馬敏 隗?；?

(濟(jì)南市第三人民醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250132)

目前臨床治療晚期胃癌以化療為主，其中由5-氟尿嘧啶(5-FU)、亞葉酸鈣(CF)及奧沙利鉑(L-OHP)組成的FOLFOX化療方案為晚期胃癌的常用化療方案之一，可有效延緩患者疾病進(jìn)展，延長患者生存期〔1,2〕。但部分患者僅使用FOLFOX方案化療，易對免疫功能造成影響，尤其是老年患者，易影響化療進(jìn)程，進(jìn)而降低治療效果〔3〕。因此在FOLFOX化療方案基礎(chǔ)上輔以其他藥物改善患者免疫功能，對提高化療效果、改善患者預(yù)后具有重要臨床意義。黃芪顆粒的主要物質(zhì)基礎(chǔ)為多糖類、皂苷類化合物，可促進(jìn)紅細(xì)胞系、粒細(xì)胞學(xué)祖細(xì)胞生成，并具有增強(qiáng)機(jī)體免疫的作用〔4〕。結(jié)合黃芪顆粒的作用機(jī)制，考慮將黃芪顆粒聯(lián)合FOLFOX化療方案應(yīng)用于老年晚期胃癌患者中，可進(jìn)一步提高臨床療效。本研究擬分析黃芪顆粒聯(lián)合FOLFOX化療方案治療老年胃癌效果及其對免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年10月至2021年4月濟(jì)南市第三人民醫(yī)院收治的137例老年胃癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①胃癌經(jīng)內(nèi)鏡活組織病理檢查確診；②胃癌臨床分期〔5〕為Ⅳ期，已發(fā)生腹腔或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并食管癌、結(jié)直腸癌等其他惡性腫瘤；②合并自身免疫性疾病或嚴(yán)重感染；③白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×109/L；④合并嚴(yán)重肝腎功能不全、心肺衰竭；⑤入組前接受過手術(shù)、放化療等胃癌相關(guān)治療。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組(68例)與對照組(69例)；研究組男44例，女24例；年齡61～80歲，平均(72.33±3.86)歲；合并疾病：高血壓16例，糖尿病8例；病理類型：腺癌42例，鱗癌16例，其他10例；分化程度：高分化13例，中分化22例，低分化33例。對照組男42例，女27例；年齡60～82歲，平均(72.25±3.72)歲；合并疾病：高血壓19例，糖尿病6例；病理類型：腺癌37例，鱗癌19例，其他13例；分化程度：高分化11例，中分化27例，低分化31例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2治療方法 對照組：采用FOLFOX6化療方案治療：化療第1天靜脈滴注L-OHP(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20180508，規(guī)格：10 ml∶50 mg/支)85～100 mg/m2，維持2 h滴完；第1天靜脈滴注CF(海南斯達(dá)制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20180213，規(guī)格：200 mg/支)400 mg/m2，維持2 h滴完，1次/d；第1天靜脈推注5-FU(天津金耀藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20180824，規(guī)格：10 ml∶0.25 g/支)400 mg/m2，1次/d，同時(shí)靜脈滴注5-FU 2 400～3 000 mg/m2，維持46 h滴完?；? w為1個(gè)周期，共治療4個(gè)周期(8 w)。

研究組：在對照組基礎(chǔ)上服用黃芪顆粒(貴州漢方藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20180431，規(guī)格：15 g/袋)15 g/次，2次/d，連續(xù)治療8 w。

1.3觀察指標(biāo) (1)治療前、治療8 w，采集患者空腹靜脈血10 ml，分裝于2支試管中，取5 ml血液樣本，以3 500 r/min、10 cm離心半徑離心10 min，留取血清待檢；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA)72-4、CA125、CA19-9水平，試劑盒夠自Elabscience生物技術(shù)有限公司。(2)取剩余5 ml血液樣本，使用EasyCell 104A1型流式細(xì)胞儀(深圳唯公生物科技有限公司)測定自然殺傷(NK)細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)。(3)統(tǒng)計(jì)兩組治療期間藥物不良反應(yīng)，包括骨髓抑制(出現(xiàn)不同程度的血紅蛋白、血小板或白細(xì)胞減少，經(jīng)血細(xì)胞分析檢查可明確)、皮膚不良反應(yīng)(表現(xiàn)為脫發(fā)、皮疹、色素沉著等，停藥后頭發(fā)可再生)、惡心嘔吐(患者訴有惡心感，并經(jīng)口嘔出胃內(nèi)容物)等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前兩組腫瘤標(biāo)志物水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療8 w，兩組CEA、CA72-4、CA125、CA19-9水平低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.001)。見表1。

2.2兩組治療前后細(xì)胞免疫指標(biāo)比較 治療前兩組NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞亞群比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療8 w，研究組NK細(xì)胞、CD3+、CD4+高于治療前，CD8+低于治療前，對照組NK細(xì)胞、CD3+、CD4+低于治療前，CD8+高于治療前，且研究組NK細(xì)胞、CD3+、CD4+高于對照組，CD8+低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.001)。見表1。

表1 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平及細(xì)胞免疫指標(biāo)比較

2.3藥物不良反應(yīng) 治療期間研究組骨髓抑制〔28例(41.18%)〕、惡心嘔吐發(fā)生率〔31例(45.59%)〕低于對照組〔43例(62.32%)、47例(68.12%)〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.132、7.089，P=0.013、0.008)；兩組皮膚不良反應(yīng)〔32例(47.06%)、38例(55.07%)〕差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.880,P=0.348)。

3 討 論

FOLFOX化療方案是治療晚期胃癌的常用方案，其中L-OHP為第3代鉑類藥物，可破壞癌細(xì)胞DNA，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡；CF為具有活性的還原型葉酸，可通過減弱胸甘酸合成酶的活性，發(fā)揮抑制腫瘤擴(kuò)散的作用；5-FU可與L-OHP起到協(xié)同作用，增強(qiáng)抗腫瘤效果〔6〕。但化療藥物在抗腫瘤的同時(shí)，也會(huì)對正常細(xì)胞產(chǎn)生毒副作用，導(dǎo)致患者免疫力下降，尤其是老年患者，嚴(yán)重影響其治療預(yù)后〔7〕。因此采用聯(lián)合用藥，提高老年患者免疫功能、減少藥物不良反應(yīng)，對改善患者預(yù)后尤為重要。

黃芪顆粒為中藥制劑，具有補(bǔ)氣固表、利尿排毒的功效，黃芪中含有多種微量元素及黃酮類、黃芪皂苷等化合物，具有增強(qiáng)免疫、延緩衰老、抗腫瘤等多種功效〔8〕。結(jié)合黃芪顆粒的作用，考慮將其與FOLFOX化療方案聯(lián)合應(yīng)用于老年晚期胃癌患者中，可進(jìn)一步提高治療效果。CEA、CA72-4、CA125、CA19-9為評估胃癌病情及預(yù)后的常用指標(biāo)，在正常情況下血清含量極低，在胃癌患者中呈異常高表達(dá)〔9〕。其中CEA為大腸癌組織產(chǎn)生的糖蛋白，對大腸癌、胃癌、胰腺癌等多種消化系統(tǒng)癌癥的病情監(jiān)測具有較高價(jià)值；CA125與胃癌腹腔轉(zhuǎn)移密切相關(guān)；CA19-9為癌細(xì)胞分泌抗原，對消化系統(tǒng)腫瘤具有較高特異性；CA72-4為鞘糖脂類廣譜腫瘤標(biāo)志物，與其他糖類抗原相比，對惡性腫瘤的特異性更強(qiáng)〔10，11〕。進(jìn)一步說明黃芪顆粒聯(lián)合FOLFOX化療方案治療老年胃癌可顯著降低患者腫瘤標(biāo)志物水平。分析原因在于，黃芪顆粒中黃芪多糖可促進(jìn)干擾素-γ的產(chǎn)生，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤效果，同時(shí)黃芪多糖還能夠抑制腫瘤組織血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，減少新生血管形成，進(jìn)而降低癌細(xì)胞血供，促使癌細(xì)胞凋亡〔12〕。此外，黃芪顆粒中黃芪皂苷可抑制癌細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶活性，促使癌細(xì)胞在S期停留，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞增殖，并引起癌細(xì)胞DNA斷裂，促使癌細(xì)胞凋亡，起到抗腫瘤作用〔13〕。NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞亞群是評估患者免疫功能的指標(biāo)。NK細(xì)胞為重要的免疫細(xì)胞，無需腫瘤抗原的預(yù)刺激，即可對癌細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用；CD4+/CD8+的動(dòng)態(tài)平衡對機(jī)體免疫調(diào)節(jié)起到重要作用，同時(shí)也可反映機(jī)體免疫功能穩(wěn)定〔14，15〕。本研究結(jié)果提示黃芪顆粒聯(lián)合FOLFOX化療方案治療老年胃癌，可改善患者化療期間免疫功能?？紤]主要是由于黃芪中黃芪皂苷可通過干擾素-γ介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)活性，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用〔16〕。同時(shí)黃芪可增加癌間質(zhì)肥大細(xì)胞數(shù)量，促使淋巴細(xì)胞聚集，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，并通過上調(diào)人前髓細(xì)胞表達(dá)，增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷作用，進(jìn)而發(fā)揮增強(qiáng)機(jī)體免疫、抗腫瘤效果〔17〕。本研究結(jié)果還說明黃芪顆粒聯(lián)合FOLFOX化療方案治療老年胃癌可減輕化療藥物引起的不良反應(yīng)。黃芪顆粒為中藥制劑，含有的天然活性成分毒副作用小，與化療藥物聯(lián)合使用，能通過促增強(qiáng)骨髓造血功能，提高患者免疫功能，減輕化療的毒副作用，安全性更好〔18〕。