何秀麗 鄧大同

(淮南陽光新康醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 淮南 232007)

據(jù)流行病學(xué)顯示，年齡60歲以上的人群2型糖尿病患病率>20%，居世界首位，而長期高血糖狀態(tài)易使老年患者產(chǎn)生多器官功能損害〔1,2〕。且由于糖尿病患者血糖波動大、病程長，胰島素細胞衰竭嚴重，從而導(dǎo)致難治性糖尿病概率高〔3〕。鹽酸二甲雙胍片與甘精胰島素注射液是目前臨床上比較常用的降糖藥，兩者聯(lián)用可加強血糖控制不滿意患者的治療效果〔4〕。達格列凈片作為一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑，主要通過抑制腎小管對葡萄糖的重吸收，從而增加尿糖排泄，降低血糖〔5〕。本研究擬分析達格列凈片聯(lián)合鹽酸二甲雙胍片及甘精胰島素注射液對老年2型糖尿病的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年1月至2021年12月于淮南陽光新康醫(yī)院(原淮南新康醫(yī)院)內(nèi)分泌科收治的80例老年2型糖尿病患者，采用隨機數(shù)字表法分為兩組，對照組(40例)采用鹽酸二甲雙胍片及甘精胰島素注射液治療，研究組(40例)采用達格列凈片聯(lián)合鹽酸二甲雙胍片及甘精胰島素注射液治療。其中對照組男22例，女18例，平均年齡(65.93±3.51)歲，平均病程(10.29±5.23)年，平均體重指數(shù)(BMI)(25.30±2.31)kg/m2；研究組男18例，女22例，平均年齡(66.52±3.61)歲，平均病程(10.29±5.23)年，BMI(25.35±2.09)kg/m2。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。入選標準：符合2型糖尿病診斷標準〔6〕；依從性良好；認知功能正常；患者臨床資料完整；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準；患者均簽署知情同意書。排除標準〔7〕：心、腦、腎、肝功能嚴重不全者；1型糖尿病者；合并免疫、血液系統(tǒng)疾病者；合并甲狀腺疾病者；嚴重感染者；惡性腫瘤者；精神障礙者。

1.2治療方法 入院后，患者均予以控制血糖、控制飲食、合理運動、健康教育等常規(guī)治療。對照組在此基礎(chǔ)上予以鹽酸二甲雙胍片(美迪康，深圳市中聯(lián)制藥有限公司，國藥準字 H44024853，規(guī)格每片250 mg)口服，500 mg/次，3次/d；甘精胰島素注射液〔來得時，賽諾菲(北京)制藥有限公司，國藥準字S20201001，規(guī)格 3 ml∶300 U/支〕預(yù)填充皮下注射，初始劑量為12 U/次，睡前，1次/d；治療后2 d，根據(jù)患者空腹血糖(FBG)水平變化適當調(diào)整藥物劑量，若FBG為10 mmol/L，每日需增加2 U；若FBG>10 mmol/L，每日需增加4 U。研究組在對照組基礎(chǔ)上予以達格列凈片(安達唐，阿斯利康制藥有限公司無錫市新區(qū)黃山路2號，國藥準字J20170040，規(guī)格 每片10 mg)空腹口服，10 mg/d，1次/d。治療24 w。

1.3療效判定 參照《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》〔2〕，顯效：臨床癥狀消失，F(xiàn)BG降低>2.8 mmol/L，或餐后2 h血糖(2 h PG)降低>4.5 mmol/L，或糖化血紅蛋白(HbA1c)降至正?；蚪抵林委熐暗?0%，或各指標降至正常水平且相對穩(wěn)定；有效：臨床癥狀明顯改善，F(xiàn)BG降低1.1～2.8 mmol/L，或2 h PG降低2.2～4.5 mmol/L，或HbA1c有所下降但未降至正常水平；無效：臨床癥狀沒有改善，F(xiàn)BG、2 h PG、HbA1c與治療前相比差異不大或加重?？傆行?顯效率+有效率。

1.4血糖指標 比較兩組治療前后FBG、2 h PG、HbA1c水平。分別于患者清晨空腹及餐后2 h采集靜脈血3 ml，3 000 r/min離心15 min，分離血清和血漿，置于-70℃冰箱保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測FBG、2 h PG、HbA1c水平，試劑盒購自上海機純實業(yè)有限公司及上海臻科生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書流程操作。

1.5胰島素指標 比較兩組治療前后胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、胰島 β 細胞功能指數(shù)(HOMA-IS)。取出上述患者清晨空腹靜脈血保存血清標本，采用化學(xué)發(fā)光法檢測空腹胰島素(FINS)，試劑盒購自深圳海思安生物技術(shù)有限公司，嚴格按照說明書流程操作。HOMA-IR=(FINS×FPG)/22.5，HOMA-IS=20×FINS/(FPG-3.5)。

1.6氧化應(yīng)激指標 比較兩組治療前后超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、丙二醛(MDA)、活性氧(ROS)水平。取出上述患者清晨空腹靜脈血保存血清標本，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測MDA、SOD、ROS及CAT水平，試劑盒分別購自上海廣銳生物科技有限公司、深圳海思安生物技術(shù)有限公司、上海瓦蘭生物科技有限公司及南京賽泓瑞生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書流程操作。

1.7不良反應(yīng) 記錄治療期間患者發(fā)生的不良反應(yīng)，如低血糖等。

1.8統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS26.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 研究組總有效率(95.00%；顯效26例、有效12例、無效2例)明顯高于對照組(77.50%；顯效17例、有效14例、無效9例；χ2=5.17，P=0.02)。

2.2兩組治療前后血糖水平比較 治療后，兩組FPG、2 h PG、HbA1c水平較治療前明顯降低，且研究組明顯低于對照組(P<0.05)，見表1。

2.3兩組治療前后胰島素指標比較 治療后，兩組HOMA-IR、HOMA-IS水平較治療前明顯改善，且研究組HOMA-IR水平明顯低于對照組，HOMA-IS水平明顯高于對照組(P<0.05)，見表2。

表1 兩組治療前后血糖水平對比

表2 兩組治療前后胰島素指標對比

2.4兩組治療前后氧化應(yīng)激指標比較 治療后，兩組MDA、SOD、CAT、ROS水平較治療前明顯改善，且研究組MDA、ROS水平明顯低于對照組，SOD、CAT水平明顯高于對照組(P<0.05)，見表3。

2.5兩組不良反應(yīng)比較 研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率(10.00%；低血糖1例、惡心嘔吐1例，其他2例)明顯低于對照組(30.00%；低血糖3例、惡心嘔吐4例、腹瀉2例、其他3例；χ2=5.00，P=0.03)。

表3 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標對比

3 討 論

2型糖尿病是一種代謝性疾病，其發(fā)病率約占糖尿病疾病的90%〔8〕，且長期高血糖刺激可使患者產(chǎn)生眼底、腎臟、心腦血管等系統(tǒng)并發(fā)癥，嚴重威脅機體健康〔9〕。目前，臨床上對于2型糖尿病的治療以藥物為主，目的是通過合理有效調(diào)節(jié)血糖，改善機體對胰島素的抵抗作用，預(yù)防或減緩并發(fā)癥的發(fā)生，以提升患者生活質(zhì)量。

甘精胰島素注射液是一種長效胰島素，可持續(xù)穩(wěn)定分泌胰島素，改善2型糖尿病患者對降糖藥物的敏感性，但該藥物單獨使用可能會造成低血糖、胰島素水腫等不良反應(yīng)，且易出現(xiàn)餐后高血糖，長期服藥還會增加低血糖風(fēng)險〔10〕。因此，需在該藥物基礎(chǔ)上配合其他藥物來提高藥物利用率。有資料顯示，中國2型糖尿病防治指南及美國糖尿病學(xué)會指南均推薦二甲雙胍為治療及防治2型糖尿病的一線藥物〔11,12〕。二甲雙胍屬于雙胍類的口服降糖藥物，可控制肝臟細胞內(nèi)肝糖原異生，減少肝糖輸出，調(diào)整機體胰島素受體敏感性，改善胰島素抵抗，使血糖降低；還可抑制患者食欲，減少腸壁細胞攝取葡萄糖，改變腸道、皮膚、血細胞等對葡萄糖的利用途徑，降低胰島素使用量〔13〕。但隨著病程延長，患者胰島 β 細胞功能出現(xiàn)進行性減退，嚴重影響療效；且二甲雙胍易引起消化道不良反應(yīng)，患者易失去依從性，臨床療效不夠理想，故需探索有效的聯(lián)合治療方案以提高患者生活質(zhì)量〔14,15〕。達格列凈片作為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑，是一種不依賴胰島素的新型糖尿病治療藥物，可抑制腎臟對葡萄糖的再吸收，排出體內(nèi)過多的葡萄糖，發(fā)揮降血糖作用，還可降低低血糖的風(fēng)險，并保持相對穩(wěn)定，改善胰島β細胞功能〔16～19〕。藥物動力學(xué)顯示，達格列凈片的半衰期可長達13 h，生物利用率可達75%以上，因此，僅需每日在早間服用 1 次便可達到治療效果。

隨著2型糖尿病患者病程的延長，其胰島β細胞的功能不斷降低，且高胰島素血癥及胰島素抵抗常同時存在。相關(guān)動物試驗表明〔20〕，長期高血糖狀態(tài)可使2型糖尿病小鼠的胰島功能受損，而達格列凈可有效控制小鼠血糖，保護胰島細胞功能。劉姍姍等〔21〕研究也顯示，達格列凈片可通過保護胰島β細胞功能而改善胰島素分泌，進而控制患者血糖。本研究表明達格列凈片聯(lián)合鹽酸二甲雙胍片及甘精胰島素注射液可有效改善老年2型糖尿病患者血糖水平及胰島功能。有資料顯示，2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展與氧化應(yīng)激反應(yīng)過度激活、氧化-抗氧化平衡破壞有關(guān)，而高血糖可使機體產(chǎn)生過多氧化自由基，增加組織氧化應(yīng)激水平，影響組織器官功能〔22,23〕。本研究結(jié)果表明達格列凈片聯(lián)合鹽酸二甲雙胍片及甘精胰島素注射液可有效減輕老年2型糖尿病患者氧化應(yīng)激反應(yīng)。相關(guān)研究表明，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑可使糖尿病患者腎臟終點事件降低47%，具有積極的腎臟保護作用，且低血糖風(fēng)險較低〔24〕。本研究結(jié)果表明在鹽酸二甲雙胍片及甘精胰島素注射液等治療基礎(chǔ)上聯(lián)合達格列凈片，能一定程度緩解鹽酸二甲雙胍片及甘精胰島素注射液的不良反應(yīng)，因此，臨床治療應(yīng)優(yōu)先選擇聯(lián)合用藥，以進一步改善機體的糖代謝功能，控制血糖功效。

綜上，達格列凈片聯(lián)合鹽酸二甲雙胍片及甘精胰島素注射液可有效改善老年2型糖尿病患者的血糖水平及胰島功能，并減輕患者氧化應(yīng)激反應(yīng)，療效顯著，且不良反應(yīng)較少。