李攀攀 彭瑩娟 祁萌 劉永芳 黃現(xiàn)平 郭琳琳 趙夢(mèng)夢(mèng) 胡亞蘭

(鄭州市第七人民醫(yī)院 1高壓氧科,河南 鄭州 450000;2神經(jīng)內(nèi)科二病區(qū))

目前臨床上對(duì)急性缺血性腦卒中的治療主要包括溶栓、抗血小板、抗凝及神經(jīng)保護(hù)等，尚沒(méi)有特效的治療方法〔1，2〕。阿替普酶是目前唯一批準(zhǔn)的溶栓藥，可以改善急性缺血性腦卒中的預(yù)后，但溶栓治療的同時(shí)會(huì)激活凝血系統(tǒng)，進(jìn)而導(dǎo)致患者局部灌注減少和延遲〔3〕。氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)在急性缺血性腦卒中疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程關(guān)系密切〔4〕。人帕金森蛋白(PARK)7是一種神經(jīng)損傷標(biāo)志物，具有抗炎及抗氧化應(yīng)激作用，可以作為腦卒中病情嚴(yán)重程度的標(biāo)志物〔5〕。Sestrin2是一種應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白，可以有效反映機(jī)體炎性反應(yīng)，研究顯示其在急性缺血性腦卒中患者血清中呈高表達(dá)〔6〕。高壓氧可以改善缺血腦組織氧供，促進(jìn)血腦屏障恢復(fù)〔7〕，但其在急性缺血性腦卒中疾病的治療效果尚未有研究，本研究旨在探討高壓氧聯(lián)合阿替普酶治療急性缺血性腦卒中的療效及對(duì)血清PARK7、Sestrin2水平的影響。

1 資料與方法

1.1基本資料 選取2018年10月至2020年10月鄭州市第七人民醫(yī)院收治的110例急性缺血性腦卒中患者。按照隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組和研究組各55例。對(duì)照組男24例，女31例；平均年齡(59.55±2.11)歲；體重指數(shù)(22.44±5.38)kg/m2；收縮壓(124.04±13.22)mmHg，舒張壓(83.78±12.04)mmHg，空腹血糖(6.27±0.76)mmol/L。研究組男26例，女29例；平均年齡(60.04±2.32)歲；體重指數(shù)(22.51±5.27)kg/m2；收縮壓(123.89±12.97)mmHg，舒張壓(83.66±12.13)mmHg，空腹血糖(6.31±0.66)mmol/L。兩組基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者符合第4屆全國(guó)腦血管疾病會(huì)議制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)〔8〕；患者均于發(fā)病后1 d內(nèi)入院；患者均經(jīng)顱腦CT或磁共振成像(MRI)診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡>80歲者；伴有嚴(yán)重心、肝、腎疾病及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；智力障礙者或患者嚴(yán)重精神疾病者。本研究獲得本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者知情且已自愿簽訂知情同意書(shū)。

1.2方法 所有患者給予常規(guī)治療，即監(jiān)測(cè)患者生命體征、抗血小板、改善微循環(huán)、血壓、血糖及并發(fā)癥控制等常規(guī)處理。對(duì)照組給予阿替普酶注射液(德國(guó)勃林格殷格翰制藥公司，S20110052)，總給藥量0.9 mg/kg，其中10%靜脈推注，90%在1 h內(nèi)靜脈滴注，溶栓治療24 h后給予患者阿司匹林。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予高壓氧治療，采用YC3600J-X型高壓氧艙(煙臺(tái)冰輪高壓氧艙有限公司)，加壓20 min使艙內(nèi)壓達(dá)0.25 MPa，面罩吸氧40 min，中間間隔10 min吸艙內(nèi)空氣，半小時(shí)減壓至常壓出艙，1次/d，10 d為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程。

1.3臨床療效〔9〕根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NHISS)評(píng)估患者臨床療效，NHISS評(píng)分降低90%～100%表示基本治愈，降低46%～89%表示顯著進(jìn)步，降低18%～45%表示進(jìn)步，降低<18%甚至增加表示無(wú)效。

1.4神經(jīng)功能評(píng)分 分別于治療前及治療后，采用改良型Rankin(mRS)和NHISS評(píng)估兩組神經(jīng)功能。

1.5腦梗死病灶體積 分別于治療前及治療后，采用MRI或頭顱CT檢查，按照Pullicino公式計(jì)算患者腦梗死體積，T(cm3)=π/6×L(最大長(zhǎng)軸)×S(短軸)×Slice(層面厚度)。

1.6血清炎性因子 分別于治療前及治療后，采取患者空腹靜脈血，離心后取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定患者血清中炎性因子腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細(xì)胞介素(IL)-6水平，采用免疫比濁法測(cè)定血清中超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平。

1.7血清PARK7及Sestrin2水平 分別于治療前及治療后，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定患者血清中PARK7水平，采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清中Sestrin2水平。

1.8不良反應(yīng) 記錄治療期間不良反應(yīng)。

1.9統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 研究組臨床治療總有效率〔53例(96.36%)；基本治愈15例、顯著進(jìn)步23例、進(jìn)步15例、無(wú)效2例〕顯著高于對(duì)照組〔43例(78.18%)；基本治愈8例、顯著進(jìn)步16例、進(jìn)步19例、無(wú)效12例；χ2=8.185,P=0.004〕。

2.2兩組治療前后mRS和NHISS評(píng)分比較 治療前，兩組mRS和NHISS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組均顯著降低，且研究組顯著低于對(duì)照組(均P<0.001)。見(jiàn)表1。

2.3兩組治療前后腦梗死病灶體積比較 治療前，兩組腦梗死病灶體積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組均顯著降低，且研究組顯著低于對(duì)照組(P<0.001)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后mRS和NHISS評(píng)分及腦梗死灶體積比較

2.4兩組治療前后血清炎性因子水平比較 治療前，兩組IL-6、TNF-α和hs-CRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組均顯著降低，且研究組顯著低于對(duì)照組(P<0.001)。見(jiàn)表2。

2.5兩組治療前后血清PARK7及Sestrin2水平比較 治療前，兩組血清PARK7及Sestrin2水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組均顯著降低，且研究組顯著低于對(duì)照組(P<0.001)。見(jiàn)表3。

表2 兩組治療前后血清炎性因子水平比較

表3 兩組治療前后血清PARK7及Sestrin2水平比較

2.6兩組治療期間不良反應(yīng)情況比較 治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)輕微皮疹1例，牙齦出血2例，研究組牙齦出血1例，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.038，P=0.308)。

3 討 論

急性缺血性腦卒中是臨床上常見(jiàn)的腦血管疾病，具有較高的致殘率和致死率〔10〕。急性缺血性腦卒中的生理病理機(jī)制比較復(fù)雜，腦組織缺血再灌注時(shí)會(huì)導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生一系列炎性反應(yīng)，包括炎性細(xì)胞因子損害、自由基釋放等，進(jìn)而損傷腦神經(jīng)細(xì)胞〔11〕。神經(jīng)功能缺損程度在評(píng)估腦卒中的治療效果中具有重要參考價(jià)值，NHISS側(cè)重客觀指標(biāo)評(píng)估，對(duì)病情的評(píng)估和預(yù)后比較準(zhǔn)確，mRS評(píng)分簡(jiǎn)單，且比較容易操作，在快速評(píng)估患者康復(fù)結(jié)果中有重要應(yīng)用價(jià)值〔12，13〕。阿替普酶溶栓的同時(shí)會(huì)激活患者凝血系統(tǒng)，引起微循環(huán)障礙，減少和延遲局部灌注〔14〕。隨著人們對(duì)高壓氧治療腦梗死機(jī)制研究的逐漸深入，高壓氧的應(yīng)用逐漸廣泛。高壓氧是機(jī)體在>1個(gè)大氣壓的環(huán)境中所吸的純氧，研究顯示高壓氧可以顯著增加血氧含量和血氧張力，使血管的通透性降低，增加血氧彌散率〔15，16〕。

本研究結(jié)果提示高壓氧聯(lián)合阿替普酶可以促進(jìn)急性缺血性腦卒中神經(jīng)功能恢復(fù)，改善臨床療效。高壓氧可以增加肺泡氧分壓，提高血氧含量，對(duì)腦局部缺血組織的供氧量具有明顯改善作用，使組織毛細(xì)血管內(nèi)的氧彌散能力增加，提高細(xì)胞的能量供應(yīng)，改善細(xì)胞生理功能，增加缺氧區(qū)血流量，進(jìn)而減少梗死病灶面積。

急性缺血性腦卒中會(huì)引起腦組織缺氧、缺血甚至壞死，可激活小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，使炎性因子分泌增加，引發(fā)炎性反應(yīng)〔17〕。TNF-α、IL-6和hs-CRP是常見(jiàn)的炎性介質(zhì)，有研究顯示，TNF-α、IL-6和hs-CRP等炎性因子與急性缺血性腦卒中的預(yù)后關(guān)系密切〔18〕。高壓氧可以改善缺氧腦組織氧供，提高機(jī)體抵抗氧化能力，增加超氧化物歧化酶表達(dá)水平，進(jìn)而清除自由基，減輕機(jī)體炎性反應(yīng)〔19〕。另有研究顯示高壓氧可以抑制中性粒細(xì)胞向腦創(chuàng)傷病灶的浸潤(rùn)和聚集，進(jìn)而降低腦組織中IL-6和TNF-α等的表達(dá)水平〔20〕。

氧化應(yīng)激作用估計(jì)炎性反應(yīng)貫穿腦卒中始終。PARK7是神經(jīng)缺損標(biāo)志物，具有抗炎及抗氧化作用，與神經(jīng)相關(guān)性疾病關(guān)系密切〔20〕。PARK7在腦梗死中表達(dá)水平顯著增加，且可以保護(hù)缺血再灌注損傷造成的神經(jīng)功能缺損〔21〕。Sestrin2是一種應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白，可以通過(guò)N-甲基D-天門冬氨酸受體進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，提高神經(jīng)元突觸活性，使機(jī)體抗氧化防御力增強(qiáng)，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)大腦的損傷〔22〕。過(guò)度的氧化應(yīng)激反應(yīng)會(huì)將核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB通路激活，進(jìn)而上調(diào)NF-κB/MAPK信號(hào)通路下游炎性因子Sestrin2〔23〕。高壓氧可以促進(jìn)受損腦組織的恢復(fù)，抑制細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)神經(jīng)內(nèi)組織修復(fù)的能力，提高患者抗氧化應(yīng)激和抗炎能力。高壓氧可以提高血氧含量和血氧分壓，增加組織氧貯備，改善腦組織缺氧狀態(tài)；可以減少紅細(xì)胞容積，使紅細(xì)胞的變形能力增加，降低血液黏滯度，降低血小板聚集，進(jìn)而促進(jìn)恢復(fù)缺氧腦組織的血液循環(huán)；改善血腦屏障的完整性，降低腦血流量，糾正缺氧狀態(tài)，降低乳酸生成，恢復(fù)腦組織的能量代謝，減輕腦神經(jīng)細(xì)胞的腫脹情況。

綜上，高壓氧聯(lián)合阿替普酶可以顯著提高急性缺血性腦卒中患者的臨床治療效果，可以顯著降低患者血清中PARK7和Sestrin2水平。