耿洪嬌，高陽，姜俊杰，謝雁鳴

（中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所，北京 100700）

腦卒中因其發(fā)病率、復發(fā)率、致殘率及病死率均較高，已成為嚴重威脅我國國民身體健康的疾病，其中缺血性腦卒中患者占比60%～80%[1]。根據(jù)流行病學調查結果，我國缺血性腦卒中患者1年內的復發(fā)率約為16%，高?；颊呖蛇_20%[2]，復發(fā)是缺血性腦卒中致殘、致死的重要原因[3]。目前，針對腦卒中的特異性治療方式仍然不足，因此，做好早期預防是減少缺血性腦卒中疾病負擔的重要途徑。而復發(fā)風險預測是識別復發(fā)高風險人群的重要手段，對于臨床及早采取有效干預措施，實現(xiàn)二級預防具有重要意義[4-6]。目前，國內外已有多種關于缺血性腦卒中復發(fā)風險預測的相關研究，現(xiàn)綜述如下。

1 缺血性腦卒中復發(fā)風險評分量表

缺血性腦卒中復發(fā)風險評估一般運用Cox比例風險模型或Logistic回歸模型進行分析，以復發(fā)相關的獨立危險因素為切入點，構建風險評估量表。該類評估工具的研究開始于20世紀，根據(jù)隨訪時間不同分為短期或長期復發(fā)風險評估工具。

1.1 缺血性腦卒中短期風險評分量表：90 d復發(fā)風險評估（recurrence risk estimator at 90 days，RRE-90）[7]RRE-90是由美國神經(jīng)病學學院的研究者于2009年提出，該評分綜合了急性期可獲得的卒中亞型、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）/腦卒中史、腦梗部位分布等臨床和影像學信息以量化復發(fā)性腦卒中的早期風險（表1）。該研究顯示，RRE-90對缺血性腦卒中90 d內的復發(fā)風險具有良好的預測性能（AUC=0.70～0.80），且能較好地預測早期（14 d）風險（AUC=0.80）。郭雙喜[8]應用RRE-90評分對80例短暫性癥狀伴梗死（transient symptoms with infarction，TSI）患者短期卒中風險的預測價值研究顯示，該量表預測2 d和7 d的敏感度為86.3%和88.5%，特異度為72.1%和76.3%，顯示出較好的預測性。

表1 短期風險評估工具：RRE-90

1.2 缺血性腦卒中長期風險評分量表

1.2.1 卒中預測工具（stroke prognostic instrument，SPI）評分[9]美國KERNAN等[10]于1991年在對142例TIA或小卒中患者的隊列研究中提出SPI-Ⅰ量表，用于評估TIA或小卒中2年內發(fā)生卒中復發(fā)或死亡的長期風險。該評分量表包含年齡＞65歲、重度高血壓等5個風險因素，總分11分（表2）。根據(jù)評分結果將風險等級分為0～2分，3～6分，7～11分，3組復發(fā)風險逐漸提高。由于SPI-Ⅰ量表的創(chuàng)建存在樣本量小，隨訪時間短等不足，2000年KERNAN等又對SPI-Ⅰ量表進行了驗證及改良，創(chuàng)建了SPI-Ⅱ量表（表2），其風險分層為：低危（0～3分）、中危（4～7分）、高危（8～15分）。該研究結果顯示，預測TIA和缺血性腦卒中患者2年內復發(fā)腦卒中或死亡風險，SPI-Ⅱ的AUC值0.63（95%CI：0.62～0.65）高 于SPI-Ⅰ的0.59（95%CI：0.57～0.60），提示預測效能優(yōu)于SPI-Ⅰ量表。

1.2.2 艾森卒中風險評分量表（Essen stroke risk score，ESRS）ESRS[11]是2005年加拿大研究者DIENER等根據(jù)阿司匹林與氯吡格雷用于缺血事件高危患者的對比試驗研究（clopidogrel versus aspirin in patientsat risk of ischaemic events，CAPRIE）的數(shù)據(jù)制定（表2）。評分結果分為：0～2分（低危），3～7分（中危），7～9分（高危）。WEIMAR等[12-13]通過多中心前瞻性隨訪研究證明，ESRS評分≥3分腦卒中復發(fā)的風險高于＜3分的患者，并認為該量表可準確地對缺血性腦卒中復發(fā)或重大血管事件的風險進行分層。國內相關研究也認為ESRS評分的臨界值為3分[14]。

表2 缺血性腦卒中復發(fā)長期風險評分量表

為進一步提高ESRS的預測價值，大量研究者對ESRS也進行了多種改良研究，并驗證改良后的預測價值更高。如：ALVAREZ-SABIN等[15]認為，將ESRS中添加酒精中毒變量，可提高其對腦卒中復發(fā)的敏感性和預測能力；SUMI等[16]將腰圍、病因和性別分類等影響因素納入ESRS中；張艷明等[17]認為頸動脈斑塊新生血管分級可提高ESRS預測中風再發(fā)的診斷效能；李坤[18]將高尿酸血癥、高低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）血癥、入院時高血壓、頸動脈易損斑塊4個與復發(fā)相關的獨立危險因素加入ESRS中，證明改良后的預測價值也有一定幅度的提高。ESRS的改良研究雖在缺血性腦卒中獨立危險因素方面有了進一步的深入發(fā)展，但由于改良后的評估方法缺乏更多的研究論證，所以臨床應用價值仍有待進一步證實。

1.2.3 國內研究的評分量表國內學者也進行了缺血性腦卒中復發(fā)風險評估工具的研究。如楊中原[19]通過對458例缺血性腦血管病急性期患者進行危險分層，提出缺血性腦卒中2年內復發(fā)的預測模型中風風險評分（stroke risk score，SRS）（表3）。預測效果評價顯示，SRS評分的整體預測準確性及卒中復發(fā)高風險患者的區(qū)別能力均高于ESRS、ABCD2評分。孟霞等[20]通過對10360例急性非房顫性缺血性腦卒中患者進行前瞻性隨訪研究，建立了用于預測1年卒中復發(fā)的中國國家卒中登記數(shù)據(jù)庫（Chinese National stroke registry，CNSR）評分系統(tǒng)（表3），研究顯示，CNSR評分的AUC值為0.63（95%CI：0.61～0.64），高于ESRS評分的0.60（95%CI：0.58～0.62）和SPI-Ⅱ的0.60（95%CI：0.58～0.62），證明CNSR評分優(yōu)于ESRS和SPI-Ⅱ。

表3 國內研究的缺血性腦卒中復發(fā)長期風險評分量表

以上兩個評分量表的制定均是我國學者根據(jù)國民健康狀況及疾病發(fā)生發(fā)展規(guī)律開發(fā)，更適合國人特點，但其預測的準確性仍需進一步驗證。

2 缺血性腦卒中復發(fā)相關預測模型

2.1 基于Cox比例風險模型與Logistic回歸的預測模型國內研究缺血性腦卒中的預后一般采用Cox比例風險模型或Logistic回歸模型進行分析。根據(jù)多因素Cox回歸分析，擬合出缺血性腦卒中患者復發(fā)風險函數(shù)模型，函數(shù)指數(shù)越大，h（t）越大，患者預后越差；根據(jù)Logistic回歸，以Logit P為應變量建立回歸方程，以公式P=1/[1+exp（-logitP）]計算缺血性腦卒中復發(fā)率P。現(xiàn)將部分國內研究的中西醫(yī)復發(fā)風險預測模型整理報道如下。

國內研究的預測模型多基于現(xiàn)代醫(yī)學相關的危險因素分析，與中醫(yī)相關的預測模型研究較少。

開展融合中醫(yī)證候、體質等中醫(yī)維度危險因素的評估模型研究，可在現(xiàn)代醫(yī)學相關危險因素基礎上對復發(fā)風險開展綜合評價，不僅能突出中醫(yī)評估因素在風險預測方面的價值，更有利于提高預測的時效性和準確性。

截至目前，除常用的Cox比例風險模型、Logistic回歸模型外，國內研究者還運用以下多種風險評估模型進行缺血性腦卒中復發(fā)風險預測研究。

2.2 極限梯度提升（extreme gradient boosting，XGBoost）模型XGboost算法是一種集成算法，是基于梯度提升決策改良而來，該算法具有對數(shù)據(jù)要求較疏松、訓練結果精確、速度快等特點，目前廣泛應用于人工智能、數(shù)據(jù)分析等領域[28]。

許源等[29]通過利用XGboost模型對6070例缺血性腦卒中患者進行回顧性研究，對出院后90 d內復發(fā)再入院風險進行預測研究并篩選高血壓、住院時間、直接膽紅素、紅細胞分布寬度（變異系數(shù)）、肺部感染、堿性磷酸酶6個獨立危險因素作為評價標準。經(jīng)比較，XGboost模型較多因素Logistic回歸模型在預測缺血性中風復發(fā)的AUC值提高了約5%，且靈敏度較多因素Logistic回歸模型也有明顯提高。

2.3 支持向量機（support vector machine，SVM）[30]算法SVM是建立在統(tǒng)計理論基礎上的一種機器學習算法，基于有限的樣本信息結合學習能力，調整模型復雜性，以達到最佳推廣能力。

劉澤文[31]對1800例缺血性腦卒中患者進行5年隨訪，將數(shù)據(jù)集錄入預處理后，運用保守均值法篩選復發(fā)風險因素，通過SVM算法預測腦卒中復發(fā)。研究比較了各模型的AUC值：SVM（0.836）＞Logistic（0.829）＞Cox（0.827），提示對于缺血性腦卒中復發(fā)風險的預測能力，SVM模型比Cox比例風險模型及Logistic回歸模型更具優(yōu)勢。

表4 缺血性腦卒中中西醫(yī)復發(fā)風險預測模型

2.4 神經(jīng)網(wǎng)絡預測模型BP神經(jīng)網(wǎng)絡預測模型是一種信息論的方法，該模型對樣本資料的分布形式無限制，可充分利用樣本信息，通過模擬人的思維模式，學習已有樣本建立網(wǎng)絡，能較好解決變量間的交互作用和共線性效應。賀佳等[32]認為，在數(shù)據(jù)擬合方面，BP神經(jīng)網(wǎng)絡優(yōu)于傳統(tǒng)的Cox回歸和Logistic回歸。譚英等[33]運用該模型對474例缺血性腦卒中患者進行回顧性隨訪，115例進行前瞻性隨訪，BP神經(jīng)網(wǎng)絡預測的正確率為84.6%，優(yōu)于logistic回歸模型（81.7%），兩者ROC曲線下面積分別為0.787和0.729，提示BP神經(jīng)網(wǎng)絡預測效果較好。

但神經(jīng)網(wǎng)絡預測模型也存在諸多問題，如：缺乏變量輸入的準入和剔除原則；各因素對因變量的醫(yī)學作用尚不明確等問題[34]。

2.5 匯集隊列風險方程（pooled cohort risk equation，PCRE）PCRE是基于美國多項大型隊列研究數(shù)據(jù)的模型，該模型包括年齡、性別、種族、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇等項目[34]。有學者將PCRE擴展應用于缺血性腦卒中的二級預防人群。我國學者周怡茉[34]應用匯集隊列方程對我國7853例缺血性腦卒中和TIA患者進行前瞻性研究，驗證其對于我國缺血性腦卒中患者的復發(fā)預測能力。隨訪12個月結果提示，PCRE對非房顫性缺血性腦卒中和TIA患者3個月和12個月卒中復發(fā)風險預測能力較低。

3 討論

3.1 現(xiàn)代醫(yī)學相關風險評估工具有待進一步驗證由上述可見，缺血性腦卒中現(xiàn)代醫(yī)學相關的復發(fā)風險評估的研究已取得一定的進展，美國、加拿大、歐盟、中國等均有相關研究，各評估工具因納入危險因素不同預測價值也各有差異。評估長期復發(fā)風險，目前我國專家共識推薦應用ESRS或SPI-Ⅱ，但兩者的預測作用仍有限。RRE-90主要評估90 d的卒中風險，其評價效度在國內尚需進一步驗證。此外，由于ESRS、SPI-Ⅱ量表等均由國外研究人員制定，而各國人民生活習慣、環(huán)境、種族等方面存在諸多差異，其復發(fā)相關因素也可能不同，因此，國外風險評估工具應用于國內仍需進一步驗證其特異度及靈敏度。

后期的改良評估工具和預測模型將影像學或實驗室指標等與傳統(tǒng)血管危險因素相結合，雖一定程度提高了預測效能，但與ESRS、SPI-Ⅱ等經(jīng)典評估工具的簡便、易操作特點相比，對?？茩z查要求更高，臨床可操作性降低，更適于神經(jīng)?？漆t(yī)師的危險分層應用，且其預測效度亦需進一步驗證。

3.2 中醫(yī)相關風險評估工具仍需發(fā)展完善

3.2.1 開展以中醫(yī)四診信息為評估指標的中醫(yī)風險評估工具目前，我國基于中醫(yī)信息的評估模型研究較少，根據(jù)目前研究，中醫(yī)證候以痰濕蒙神證[24]、中醫(yī)體質以痰濕質，血瘀質[27]為主要中醫(yī)危險因素對缺血性腦卒中復發(fā)影響較大，基本符合既往文獻關于缺血性腦卒中復發(fā)相關中醫(yī)證候體質特征的研究[35]。但由于目前國內針對中醫(yī)各維度的相關風險評估工具及預測模型的研究較少，且僅限于證候、體質方面，而中醫(yī)體質評判需體質量表評定，證候判斷也需臨床醫(yī)師綜合辨證。因此，基于證候、體質危險因素的中醫(yī)評估量表存在臨床操作性低等不足，開展以患者四診信息為評估指標的中醫(yī)風險評估工具和預測模型更能滿足中醫(yī)臨床需求，實際操作性更強。

3.2.2 根據(jù)缺血性腦卒中中醫(yī)證候變化的時空多態(tài)性，發(fā)展縱向數(shù)據(jù)模型缺血性腦卒中中醫(yī)多從風、火、痰、瘀、虛立論，證候多為本虛標實，急性期側重標實，常以痰熱、瘀血、腑實癥狀表現(xiàn)突出；恢復期側重本虛，以氣虛多見，氣虛血瘀證較多。因此，缺血性腦卒中的中醫(yī)證候隨著疾病的發(fā)生發(fā)展表現(xiàn)出時空多態(tài)性。

目前，針對缺血性腦卒中的復發(fā)評估工具及預測模型多以橫向數(shù)據(jù)為基礎構建。近年來，中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所謝雁鳴首席研究員帶領團隊開展了一系列基于中醫(yī)證候、體質的缺血性腦卒中復發(fā)風險預測模型，通過對1741例缺血性腦卒中患者進行1～3年的隨訪，利用多次隨訪的數(shù)據(jù)，設計了基于中醫(yī)證候、體質的縱向預測模型，并通過多模型比較研究發(fā)現(xiàn)基于證候、體質的縱向數(shù)據(jù)模型的預測價值更高[35]。未來可通過對缺血性中風患者不同時期的證候特點隨訪，建立多時點縱向數(shù)據(jù)模型，更能體現(xiàn)缺血性腦卒中的證候變化特點，在預測短期或長期復發(fā)風險方面更符合中醫(yī)病證特點，提高中醫(yī)預測模型的準確性。

3.2.3 結合人工智能，提高預測模型的準確性，實用性隨著人工智能在醫(yī)學領域的應用，新型預測模型不斷涌現(xiàn)?；谝陨涎芯靠梢?，XGboost模型、支持向量機等基于機器學習算法的新型模型，較Cox模型及l(fā)ogistic回歸具有數(shù)據(jù)要求更寬泛、運算速度更高、預測準確性更強等優(yōu)點。因此，結合人工智能尋找適合中醫(yī)復發(fā)相關危險因素，建立多維度中醫(yī)綜合信息的中醫(yī)特色預測模型或評估工具，提高缺血性腦卒中復發(fā)風險預測的時效性和準確性。此外，風險評估工具的應用形式也可轉化為智能手機客戶端等形式，便于患者及臨床醫(yī)師實際操作，以智能化、可操作性強的預測軟件推廣應用。