唐 喜，張小娟

（賀州市人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科 廣西 賀州 542800）

原發(fā)性小陰莖屬于男性生殖器畸形，可導(dǎo)致患者幼兒期排尿異常、青春期性發(fā)育遲緩以及成年后生育功能障礙。近年來，原發(fā)性小陰莖的發(fā)病率呈上升趨勢。來自母體的絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin, HCG）作用于胚胎睪酮樣物質(zhì)，早期陰莖外觀正常，后期自身分泌不足，陰莖生長則受到影響，這直接影響到患兒的身心健康，若不及時(shí)治療，可能造成難以挽回的后果。因此能否早期診斷、盡早施治是臨床治療該病的關(guān)鍵。目前，臨床在原發(fā)性小陰莖的治療上有手術(shù)治療和內(nèi)分泌治療兩大類，通過手術(shù)延長、增粗陰莖的方式，改善陰莖外觀。但目前各類手術(shù)效果有限，且部分患兒不滿足手術(shù)條件及手術(shù)耐受性差，治療效果不甚滿意，不作為臨床首選方案，故需考慮其他科學(xué)有效的治療方案。內(nèi)分泌治療通過外源性補(bǔ)給機(jī)體所缺乏激素，改善患兒陰莖外觀效果明顯，但也存在骨骼過早愈合、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂等不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用效果尚存在爭議。本文對原發(fā)性小陰莖的治療現(xiàn)狀及內(nèi)分泌功能研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1.內(nèi)分泌功能

小陰莖的病因復(fù)雜，涉及多種學(xué)科，分類較困難。陰莖的發(fā)育主要受睪酮（testosterone, T）的影響，T 由睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，經(jīng)5a-還原酶催化生成雙氫睪酮（dihydrotestosterone, DHT）作用于雄激素受體（androgen receptor, AR），發(fā)揮使陰莖生長的作用。妊娠15 周后，發(fā)育成熟的胎兒下丘腦產(chǎn)生促性腺激素釋放激素（gonadotrophin releasing hormone, GnRH），GnRH 作用于垂體，垂體釋放促性腺激素（gonadotropin, Gn），Gn和HCG 催發(fā)睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生T，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為DHT，刺激陰莖發(fā)育成熟。因此，下丘腦-垂體性腺軸、編碼5a-還原酶或雄激素受體的基因突變及雄激素合成和轉(zhuǎn)化的任意節(jié)點(diǎn)非正常運(yùn)行，陰莖的生長發(fā)育均會出現(xiàn)異常。此外，環(huán)境內(nèi)分泌破壞物如二惡英、有機(jī)氯殺蟲劑等亦可導(dǎo)致小陰莖。

2.基于內(nèi)分泌功能變化的病理分類

目前國內(nèi)外多從內(nèi)分泌角度，以下丘腦-垂體性腺軸為參照對原發(fā)性小陰莖進(jìn)行分類。

2.1 低促性腺激素型性腺功能減退

2.1.1 下丘腦結(jié)構(gòu)異常 下丘腦GnRH 缺乏是導(dǎo)致促性腺激素型性腺功能低下的原因之一，包括先天性、獲得性GnRH 缺乏，先天性GnRH 缺乏的小陰莖患者缺乏GnRH 激素，GnRH 釋放波幅和頻率均下降，但患者腦解剖結(jié)構(gòu)正常。獲得性GnRH 缺乏則是因下丘腦炎癥、腫瘤、損傷引起，顱骨發(fā)育未完全導(dǎo)致腦組織包裹異常，外露的腦組織往往伴隨下丘腦功能發(fā)育異常，不能產(chǎn)生足夠的GnRH，對患者生殖器官的刺激缺失，導(dǎo)致陰莖等生殖器發(fā)育減退，即小陰莖。另外，胼胝體發(fā)育不全亦是大腦發(fā)育缺失的一種，少數(shù)患者屬于孤立病損，僅造成少部分神經(jīng)異常，多數(shù)患者腦組織缺損面積廣泛，存在下丘腦在內(nèi)的多處神經(jīng)異常，并合并顱面畸形、發(fā)育延遲以及肢端畸形等。

2.1.2 垂體結(jié)構(gòu)異常 垂體GnRH 缺乏主要為先天性GnRH 缺乏，垂體腺部發(fā)育缺失，GnRH 分泌減少，是導(dǎo)致先天性垂體發(fā)育不全的主要原因。小陰莖患兒往往伴隨促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin releasing hormone, CRH）的缺乏，若不及早治療，后期可出現(xiàn)腎上腺危象，危及患兒生命。臨床常通過CT 及MRI 的方法，檢測血清學(xué)指標(biāo)、電解質(zhì)及垂體激素水平對垂體異?；颊哌M(jìn)行診斷。此類患兒出生時(shí)即存在陰莖短小癥狀，但臨床較為少見，且可以治愈。相關(guān)研究表明，該病變與染色體、基因異常有關(guān)，還與促黃體生成素（luteinizing hormone, LH）缺乏有關(guān)，LH 缺乏可導(dǎo)致T分泌不足，進(jìn)一步影響陰莖發(fā)育。由于促卵泡生成素（follicle stimulating hormone, FSH）未受影響，所以睪丸可正常發(fā)育，而且還可能有潛在的生精能力。

2.2 高促性腺激素型性腺功能減退

高促性腺激素型性腺功能減退癥指因睪丸本身發(fā)育不良或受到各種損傷，患兒的下丘腦、垂體未受影響，激素正常分泌，妊娠后期經(jīng)睪丸分泌的T 和精子減少，則負(fù)反饋調(diào)節(jié)刺激垂體釋放Gn 增多，并伴有垂體FSH 和LH 水平升高。

2.3 激素分泌正常

除上述原因外，部分患兒下丘腦-垂體的反饋及負(fù)反饋軸各環(huán)節(jié)正常，但出現(xiàn)小陰莖癥狀。發(fā)生此種現(xiàn)象的原因有二，一為雄激素抵抗綜合征，患兒體內(nèi)缺乏5a-還原酶或靶器官異常；二為T 合成減少。還有部分患兒青春期時(shí)陰莖增長恢復(fù)正常，病因尚不清楚，可能是胚胎后期Gn 刺激延遲、一過性T 分泌下降等原因所致。

3.原發(fā)性小陰莖的治療現(xiàn)狀

3.1 內(nèi)分泌治療

內(nèi)分泌治療是治療原發(fā)性小陰莖的方法之一。但藥物選擇、劑量、給藥方式等尚存在爭議，關(guān)于藥物的療效及相關(guān)不良反應(yīng)亦未達(dá)成共識。目前，臨床常用藥物有T、DHT、HCG、LH 及GnRH 等，可單獨(dú)或聯(lián)合使用，有口服、肌肉注射、皮內(nèi)注射、吸入（噴鼻）或局部應(yīng)用等多種方式給藥。對原發(fā)性小陰莖患者的治療，包括患者當(dāng)前發(fā)育及未來生育功能的恢復(fù)。以往多建議在12 ～13 歲達(dá)青春期后才開始治療，患兒在出生6 個月內(nèi)使用促進(jìn)Gn 分泌的藥物可促使早期Leydig 細(xì)胞的增殖和精原細(xì)胞的分化。因此，對患兒進(jìn)行早期診斷、早期治療，對改善患者未來生育能力至關(guān)重要。

3.1.1 藥物選擇 ①雄激素：既往研究認(rèn)為，越早對患兒實(shí)行藥物治療，效果越好。而Edelsztein 等研究表明，患兒早期接受雄激素類藥物，在增長陰莖的同時(shí)，還會造成AR 水平降低以及5a-還原酶活性丟失，導(dǎo)致患兒成年后陰莖異常短小，因此建議患兒在青春期前暫不給藥，青春期發(fā)育后再實(shí)施藥物治療。由于T 及DHT 為終末激素，對下丘腦-垂體-性腺軸、內(nèi)分泌系統(tǒng)、骨骺發(fā)育等存在反饋抑制作用，過早使用T 等終末激素，會導(dǎo)致骨骼提前閉合，影響患兒全身發(fā)育。因此，應(yīng)在患兒性腺基本發(fā)育完善后用藥，最大程度地發(fā)揮藥效，降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。②促性腺激素：針對低促性腺激素型性腺功能減退癥（hypogonadotropic hypogonadism, HPG），臨床常用藥物有Gn、HCG、LH 及GnRH 等，其中HCG 和GnRH 不僅可用來診斷小陰莖患兒，明確發(fā)病原因，還可用來對患兒進(jìn)行治療。應(yīng)用HCG后，若血清T 濃度升高，陰莖增長，則為HPG，可繼續(xù)應(yīng)用HCG 治療；若用GnRH 治療，可先行GnRH 興奮試驗(yàn)，若LH 不升高，則病變位于垂體，為原發(fā)性垂體功能低下，用LH 治療，如LH 升高，則病變位于下丘腦，為繼發(fā)性垂體功能低下，用GnRH 治療。LH 與GnRH 均可通過皮下注射或吸入的方式給藥，但2 種藥物價(jià)格均較高，臨床推廣應(yīng)用受限。

3.1.2 藥物應(yīng)用 除特發(fā)性小陰莖外，其他類型若不應(yīng)用外源性激素，難以建立正常的青春期。HPG 可用HCG誘導(dǎo)青春期發(fā)育，HCG 的應(yīng)用尚無統(tǒng)一方案。有研究指出，在青春期可用HCG 治療，1 500 ～5 000 IU/次，肌肉注射，每5 d 1 次，直至青春期發(fā)育完成為止。HCG與LH 作用類似，具有促進(jìn)生殖器發(fā)育成熟的作用。吳瓊等認(rèn)為，以脈沖給藥的方式給予患兒Gn-RH，或同時(shí)應(yīng)用HCG 和人絕經(jīng)期促性腺激素（human menopausal gonadotrophin, HMG），可在恢復(fù)患兒成年后生育能力的同時(shí)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。對高促性腺激素性腺機(jī)能低下癥、睪丸先天缺失、功能不足或因發(fā)育不全已摘除而未轉(zhuǎn)性別者，均須行雄激素制劑替代療法，通常12 歲左右開始給藥。伴有GH 缺乏者須待其身高充分生長后才能給予雄激素治療。

3.2 手術(shù)治療

患兒優(yōu)先考慮藥物治療，若藥物治療無效，則考慮手術(shù)治療。根據(jù)小陰莖患者具體情況，手術(shù)可選擇Shiraki、Johnston、Devine 術(shù)式，術(shù)中切斷陰莖深、淺懸韌帶，脂肪或異體真皮補(bǔ)片填充，可有效延長陰莖。蔣明珠等學(xué)者認(rèn)為，成年患者陰莖伸長狀態(tài)下＜7 cm才可選擇手術(shù)治療。目前，陰莖延長術(shù)術(shù)式主要有恥骨弓前陰葦海綿體延長法、陰莖殘端延伸法、陰莖殘端延伸法等。轉(zhuǎn)性別者行雙側(cè)睪丸切除、外陰整形術(shù)及雌激素替代治療。

綜上所述，原發(fā)性小陰莖病因復(fù)雜多樣，可根據(jù)臨床診斷結(jié)果及內(nèi)分泌功能狀況，針對不同病變類型進(jìn)行個體化分類治療，選擇合適的治療方案。早期對患兒診斷，為臨床施治提供充足的時(shí)間，便于治療方案的實(shí)施，可大大降低疾病的危害，減輕對患者生活的影響，對原發(fā)性小陰莖尤為重要。