范文俊，劉逸翔，劉靜怡，張英，司月喬，史菲，孫賢

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。–AD）仍然是全球首位死亡原因［1］。急性冠脈綜合征（ACS）由不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂引起，是CAD的嚴(yán)重且最常見類型。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是治療及改善ACS預(yù)后的重要策略之一，即使及時(shí)進(jìn)行血運(yùn)重建，ACS患者仍然有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)［2-3］。因此，探索ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生不良預(yù)后的影響因素，盡早識(shí)別高?；颊?，對(duì)改善預(yù)后具有重要的臨床意義。炎癥在斑塊破裂和動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮重要的作用，炎性細(xì)胞和免疫細(xì)胞，包括中性粒細(xì)胞、血小板、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞與CAD的發(fā)病密切相關(guān)［4-6］。已有研究表明，相關(guān)指標(biāo)如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）［7］、血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）［8］、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（MLR）［9］、系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（SII）［10］對(duì)CAD的診斷具有預(yù)測價(jià)值。白蛋白（ALB）反映營養(yǎng)狀態(tài)，參與炎癥反應(yīng)，血清低ALB水平與高心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［11-12］。衍生的中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（dNLR）由白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEU）組成，在臨床上易于獲取而受到關(guān)注［13］。ALB-dNLR評(píng)分由ALB和dNLR組成，可同時(shí)體現(xiàn)機(jī)體的營養(yǎng)狀態(tài)和炎癥反應(yīng)，但該評(píng)分在ACS患者中少見報(bào)道。本文旨在探討ALB-dNLR評(píng)分對(duì)ACS患者PCI術(shù)后預(yù)后的影響，探索影響臨床預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為臨床提供更全面的預(yù)后評(píng)估。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)入選2016年1月—2018年12月于承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心臟內(nèi)科住院診斷ACS并行PCI的患者1 744例。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥40歲；根據(jù)歐洲心臟病學(xué)會(huì)等制定的全球診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為ACS；冠狀動(dòng)脈造影提示為冠狀動(dòng)脈主干或其主要分支管腔狹窄≥50%；均已行PCI治療；患者知情同意參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）感染性疾病。（2）惡性腫瘤。（3）血液系統(tǒng)疾病。（4）合并其他嚴(yán)重心臟疾病，如主動(dòng)脈夾層、肥厚型心肌病等。（5）慢性腎臟病3期及以上。（6）缺血性或出血性腦卒中急性期。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：LL2021036）。

1.2 臨床資料收集 包括基線人口學(xué)特征（年齡、性別），臨床表現(xiàn)（心肌缺血癥狀、心源性休克、心力衰竭及體征等），經(jīng)典危險(xiǎn)因素［高血壓病、2型糖尿病、血脂異常、吸煙史（每日吸煙＞1支，持續(xù)＞1年）、缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作史、冠心病家族史等］和輔助檢查（入院時(shí)超聲心動(dòng)圖、血常規(guī)、血脂、血生化等）?；颊叱鲈汉?、3、6、12個(gè)月復(fù)診時(shí)進(jìn)行隨訪，以后每年隨訪1次。主要結(jié)局指標(biāo)為主要不良心血管事件（MACE），包括全因死亡和嚴(yán)重心力衰竭再住院［紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）分級(jí)心功能Ⅳ級(jí)］。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 患者入院后次日采集空腹靜脈血2 mL，使用全自動(dòng)生化分析儀（貝克曼AU5800）進(jìn)行血脂等常規(guī)生化檢測，用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀（希森美康XE-2100）進(jìn)行血常規(guī)檢測。dNLR為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/（白細(xì)胞計(jì)數(shù)-中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)）［14］。SII為血小板計(jì)數(shù)（PLT）×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LYM，×109/L）［10］。ALB-dNLR評(píng)分計(jì)算參考文獻(xiàn) ［15］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0和GraphPad Prism 8.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定量資料的正態(tài)性檢驗(yàn)選擇Kolmogorov-Smirnova檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的定量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，2組間比較選擇Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，多組間比較選擇Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。偏態(tài)分布的定量資料相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。定性資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用受試者工作特征（ROC）曲線確定各炎性指標(biāo)的最佳診斷界值。用Kaplan-Meier曲線及Log-rank檢驗(yàn)比較患者的生存狀況。采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型預(yù)測行PCI治療的ACS患者發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素。雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同ALB-dNLR評(píng)分人群的基線特征比較1 744例患者中位隨訪1 141 d，其中失訪205例，最終完成隨訪者共1 539例，60例出現(xiàn)MACE，為MACE組，其余1 479例為Non-MACE組。各炎性指標(biāo)對(duì)ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的診斷價(jià)值見圖1、表1。根據(jù)ROC曲線結(jié)果，將ALB-dNLR 2分定義為低ALB（≤40.72 g/L）+高dNLR（≥2.30）；ALB-dNLR 1分定義為高ALB（＞40.72 g/L）+高dNLR（≥2.30）或低ALB（≤40.72 g/L）+低dNLR（＜2.30）；ALB-dNLR 0分定義為高ALB（＞40.72 g/L）+低dNLR（＜2.30）。1 539例 患 者 中ALB-dNLR 0分 者456例，ALBdNLR 1分者763例和ALB-dNLR 2分者320例。

Fig.1 ROC curves of MACE diagnosed by each factor圖1各因子診斷MACE的ROC曲線

Tab.1 ROC curve analysis of inflammatory markers for diagnosis of MACE表1炎性因子診斷MACE的ROC曲線分析

2.2 MACE組和Non-MACE組患者基線特征的比較MACE組和Non-MACE組患者在年齡≥65歲、缺血性腦卒中、心力衰竭、心源性休克、不穩(wěn)定型心絞痛（UA）、左心房內(nèi)徑＞35 mm、左心室射血分?jǐn)?shù)＜0.40比例方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。MACE組NEU、dNLR、NLR、PLR、MLR、SII、肌酸激酶同工酶（CK-MB）和肌酐水平均較Non-MACE組升高，而LYM、ALB水平較Non-MACE組下降（均P＜0.05）。見表2。

2.3 dNLR與炎性指標(biāo)的相關(guān)性分析dNLR與NLR（rs=0.932）、PLR（rs=0.554）、MLR（rs=0.399）、SII（rs=0.839）均呈正相關(guān)（均P＜0.05）。

2.4 不同ALB-dNLR水平的Kaplan-Meier生存曲線 低ALB（ALB≤40.72 g/L）組和高dNLR（dNLR≥2.30）組的累積生存率分別低于高ALB（ALB＞40.72g/L）組和低dNLR（dNLR＜2.30）組（均P＜0.05），見圖2A、B。ALB-dNLR 2分組的累積生存率較ALBdNLR 0分 組 和ALB-dNLR 1分 組 低（P＜0.01，圖2C）。

2.5 影響患者發(fā)生MACE的Cox回歸分析 以ACS患者PCI術(shù)后是否發(fā)生MACE為因變量（是=1，否=0）。自變量選擇經(jīng)單因素Cox回歸篩選P＜0.05的變量：年齡（≥65歲=1，＜65歲=0），心力衰竭、心源性休克、缺血性腦卒中（是=1，否=0），左心室射血分?jǐn)?shù)（＜0.40=1，≥0.40=0），ALB（≤40.72 g/L=1，＞40.72 g/L=0），dNLR（≥2.30=1，＜2.30=0），ALB-dNLR評(píng)分；結(jié)果顯示上述指標(biāo)均是ACS患者PCI術(shù)后是發(fā)生MACE的影響因素，見表3。采用向前法擬合模型后，模型1中，年齡≥65歲、心力衰竭、心源性休克、左心室射血分?jǐn)?shù)＜0.40、ALB-dNLR 1分、ALB-dNLR 2分均為PCI術(shù)后的ACS患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。模型2中，年齡≥65歲、心力衰竭、心源性休克、缺血性腦卒中、ALB≤40.72 g/L均為PCI術(shù)后的ACS患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。模型3中，年齡≥65歲、心力衰竭、心源性休克、左心室射血分?jǐn)?shù)＜0.40、dNLR≥2.30均為PCI術(shù)后的ACS患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），見圖3。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)ALB-dNLR評(píng)分對(duì)MACE的診斷價(jià)值較高，優(yōu)于ALB和dNLR以及各炎性指標(biāo)如NLR、PLR、MLR、SII的單一診斷。dNLR與各炎性指標(biāo)均呈正相關(guān)，且與NLR相關(guān)性最強(qiáng)（rs=0.932，P＜0.05）。ALB≤40.72 g/L、dNLR≥2.30和ALB-dNLR評(píng)分均為ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ALB-dNLR 2分組患者的生存率比ALB-dNLR 1分和ALB-dNLR 0分組更低。

CAD由多種因素引起，包括經(jīng)典危險(xiǎn)因素（血脂異常、高血壓、糖尿病、吸煙、高齡）和其他危險(xiǎn)因素（炎癥、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激等）［16］。炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用［17］。不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂是由中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫過程，NLR可作為系統(tǒng)炎癥的指標(biāo)，與ACS患者的不良預(yù)后相關(guān)［7，12］。本研究發(fā)現(xiàn)，dNLR與NLR相關(guān)性強(qiáng)，兩者對(duì)MACE的診斷價(jià)值相近，可作為NLR的替代指標(biāo)。dNLR是由Proctor等［14，18］首次提出，包含白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的指標(biāo)，與一些癌癥疾病的預(yù)后相關(guān)。dNLR不需要淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的臨床數(shù)據(jù)，因此比NLR更加便利。近期研究表明高dNLR可能與心力衰竭患者的不良預(yù)后相關(guān)［19］，并反映了肥胖人群的亞臨床炎癥狀態(tài)［20］，而肥胖是CAD的危險(xiǎn)因素之一［21］。本研究發(fā)現(xiàn)高dNLR為ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此，高dNLR可能反映系統(tǒng)炎癥和心血管疾病的不良預(yù)后。血清ALB具有抗氧化的特性，ALB的合成由營養(yǎng)攝入、機(jī)體胰島素水平及內(nèi)外滲透壓調(diào)節(jié)，因此低ALB水平與營養(yǎng)不良和炎癥相關(guān)［22］。營養(yǎng)不良導(dǎo)致淋巴細(xì)胞數(shù)目減少，加劇炎癥反應(yīng)［16，23］。本研究發(fā)現(xiàn)低ALB水平為ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究表明入院時(shí)低ALB血癥是PCI術(shù)后急性ST段抬高型心肌梗死患者遠(yuǎn)期死亡的獨(dú)立預(yù)測因子［24］，與本研究結(jié)論一致。

Tab.2 Comparison of baseline clinical characteristics between the MACE group and the non-MACE group表2 MACE組和Non-MACE組患者基線特征比較

Fig.2 Kaplan-Meier survival curves at different ALB,dNLR and ALB-DNLR levels圖2不同ALB、dNLR和ALB-dNLR水平的Kaplan-Meier生存曲線

Tab.3 Cox regression analysis of MACE in ACS patients after PCI表3影響PCI術(shù)后ACS患者發(fā)生MACE的Cox回歸分析

ALB-dNLR評(píng)分綜合ALB和dNLR，更加全面地反映機(jī)體的營養(yǎng)和炎癥狀態(tài)。該評(píng)分在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以及胰腺癌患者中用以評(píng)估機(jī)體的炎癥狀態(tài)［15，25］，但在ACS患者中的預(yù)后價(jià)值尚未見報(bào)道。課題組前期完成了炎癥脂肪細(xì)胞因子對(duì)急性非ST段抬高型心肌梗死患者的診斷預(yù)測價(jià)值，以及胰島素抵抗相關(guān)的指數(shù)TyG與CAD及冠狀動(dòng)脈鈣化的相關(guān)性研究［26-27］。在前期的研究基礎(chǔ)上，本研究發(fā)現(xiàn)ALB-dNLR評(píng)分為PCI術(shù)后的ACS患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，評(píng)分分?jǐn)?shù)越高，患者生存率越低。ALB和dNLR在臨床上易于檢測且價(jià)格低廉，ALB-dNLR評(píng)分有望成為ACS患者PCI術(shù)后預(yù)后評(píng)估的新型指標(biāo)。

Fig.3 Forest graphs based on Cox proportional hazards regression models for ALB-dNLR(A)，ALB(B)and dNLR(C)圖3 ALB-dNLR（A），ALB（B）和dNLR（C）的Cox回歸森林圖

本研究數(shù)據(jù)來自單中心，可能會(huì)有選擇偏倚。此外，本研究僅對(duì)ALB-dNLR評(píng)分進(jìn)行了入院水平評(píng)估，并且未評(píng)估其隨時(shí)間的變化，其對(duì)全因死亡和嚴(yán)重心力衰竭再入院的影響仍然需要進(jìn)一步的研究。