于淼，陳衛(wèi)，孫楊，李彬，牛昱光

短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischaemic attack，TIA）是臨床常見的缺血性腦血管病，主要臨床癥狀為語言障礙、單側(cè)肢體麻木、眩暈及惡心嘔吐等，大部分患者癥狀持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)，可在1 h內(nèi)恢復(fù)［1］。TIA的臨床癥狀與缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）較為相似，兩者的發(fā)病機(jī)制相同，動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）導(dǎo)致的血管堵塞是主要發(fā)病原因，TIA導(dǎo)致的AIS也主要以大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中為主。目前已有大量研究證實(shí)，TIA是AIS的重要危險(xiǎn)因素之一［2］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，TIA發(fā)作后7 d內(nèi)患者出現(xiàn)AIS的風(fēng)險(xiǎn)為4%～10%，而在90 d內(nèi)發(fā)生AIS的風(fēng)險(xiǎn)則上升至10%～20%［3-4］。目前，將TIA作為AIS的早期預(yù)警信號(hào)已成為臨床共識(shí)，但尚缺乏有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估手段。ABCD評(píng)分系統(tǒng)是臨床評(píng)估TIA患者發(fā)生AIS風(fēng)險(xiǎn)的常用工具，從最初的ABCD評(píng)分發(fā)展出了ABCD-2、ABCD-2I、ABCD-3、ABCD-3I等多個(gè)評(píng)分方案，其中ABCD-3I評(píng)分預(yù)測(cè)TIA患者早期發(fā)生AIS的應(yīng)用價(jià)值較高［5］?？扇苄运柘导?xì)胞觸發(fā)受體1（soluble triggering receptors expressed on myeloid cells 1，sTREM1）對(duì)機(jī)體炎癥反應(yīng)較為敏感，其表達(dá)水平可反映炎癥的嚴(yán)重程度［6］。研究顯示，sTREM1與AS的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［7］。另有研究發(fā)現(xiàn)，sTREM1在AIS患者血清中呈高表達(dá)，其表達(dá)水平與病情嚴(yán)重程度有關(guān)，可作為AIS的生物標(biāo)志物［8］。目前，鮮見有關(guān)血清sTREM1預(yù)測(cè)TIA患者發(fā)生AIS的應(yīng)用價(jià)值研究。本研究旨在分析血清sTREM1聯(lián)合ABCD-3I評(píng)分對(duì)疾病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為相關(guān)研究提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020年1月—2021年10月青島大學(xué)附屬青島市海慈醫(yī)院收治的TIA患者288例。所有患者均在入院24 h內(nèi)采用ABCD-3I評(píng)分［9］進(jìn)行評(píng)估，共0～13分：0～3分為AIS低危人群（低危組），共102例；4～7分為中危人群（中危組），共131例；8～13分為高危人群（高危組），共55例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）被臨床診斷患有TIA，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《短暫性腦缺血發(fā)作的中國(guó)專家共識(shí)更新版（2011年）》。（2）首次確診，臨床資料齊全且有完整的隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有惡性腫瘤者；合并有心肌梗死、心力衰竭等疾??；入院前低危組3個(gè)月內(nèi)有過大型外科手術(shù)者；既往有缺血性腦血管病史者；合并有嚴(yán)重感染者；合并有其他腦部疾病、顱內(nèi)出血者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2020-0012），患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 隨訪方法 以患者入院時(shí)間為起點(diǎn)，對(duì)所有患者進(jìn)行90 d的隨訪，方式為門診復(fù)查加電話隨訪，根據(jù)《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行AIS診斷，發(fā)生AIS的患者為AIS組（41例），未發(fā)生AIS的患者為非AIS組（247例）。

1.3 研究方法 在入院時(shí)，收集所有患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、高脂血癥和吸煙史（連續(xù)或累積吸煙時(shí)長(zhǎng)≥6個(gè)月）等一般資料，采用全自動(dòng)生化分析儀（貝克曼AU680）檢測(cè)總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、血肌酐（Scr）。此外在入院時(shí)，收集所有患者的空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min后提取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清sTREM1的水平，試劑盒購自上海信裕生物工程有限公司（貨號(hào)：XY-E11240），檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較用LSD-t法，2組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。危險(xiǎn)因素采用多因素Logistic回歸模型分析，相關(guān)指標(biāo)對(duì)TIA患者發(fā)生AIS的預(yù)測(cè)價(jià)值采用受試者工作特征（ROC）曲線進(jìn)行分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)雙側(cè)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 低、中及高危組一般指標(biāo)比較 各組性別、BMI、高脂血癥和吸煙史構(gòu)成以及TC、TG、ALT、Scr水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；高危組年齡、糖尿病和高血壓比例、LDL-C、sTREM1水平和AIS比例均高于中危組和低危組（P＜0.05），中危組的sTREM1水平高于低危組（P＜0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of related indexes of TIA patients in low,medium and high risk groups表1低、中、高危組TIA患者相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 AIS組和非AIS組一般指標(biāo)比較2組性別、BMI，糖尿病、高脂血癥、吸煙史比例，TC、TG、ALT、Scr水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；AIS組年齡、高血 壓 比 例、LDL-C水平、ABCD-3I評(píng)分、sTREM1水平均高于非AIS組（P＜0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of relevant indexes between the AIS group and the non-AIS group表2 AIS組和非AIS組相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 TIA患者近期發(fā)生AIS的危險(xiǎn)因素分析 選取2.2中組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的LDL-C、ABCD-3I評(píng)分、sTREM1為自變量，由于ABCD-3I評(píng)分中包含了年齡和高血壓因素，因此不再納入分析。以是否發(fā)生AIS（是=1，否=0）作為因變量，經(jīng)多因素Logistic回歸模型分析顯示，ABCD-3I評(píng)分及sTREM1水平較高均是TIA患者近期發(fā)生AIS的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

Tab.3 Analysis of risk factors of recent AIS in patients with TIA表3 TIA患者近期發(fā)生AIS的危險(xiǎn)因素分析

2.4 ABCD-3I評(píng)分、sTREM1對(duì)TIA患者發(fā)生AIS的預(yù)測(cè)價(jià)值A(chǔ)BCD-3I評(píng)分的敏感度較高，sTREM1的特異度較高，兩者聯(lián)合后預(yù)測(cè)方程logit（P）=-10.928+0.907×ABCD-3I評(píng)分+0.141×sTREM1，聯(lián)合檢測(cè)敏感度最優(yōu)，約登指數(shù)提升至0.656，見表4、圖1。

3 討論

TIA引起的臨床癥狀短暫且可逆，且大多程度較輕，難以引起患者重視，但該病是AIS的重要危險(xiǎn)因素，一旦疾病進(jìn)展為AIS則會(huì)對(duì)患者的健康構(gòu)成巨大威脅，因此在TIA早期進(jìn)行AIS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，制定及時(shí)有效的干預(yù)措施具有重要的臨床意義［10］。ABCD-2評(píng)分系統(tǒng)在臨床應(yīng)用較為廣泛，其總分為7分，既往研究認(rèn)為ABCD-2評(píng)分≥4分的TIA患者7 d內(nèi)發(fā)生AIS的風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)立即進(jìn)行規(guī)范化的治療和干預(yù)［11］。ABCD-3I評(píng)分是在ABCD-2評(píng)分的基礎(chǔ)上衍生的評(píng)分系統(tǒng)，其增加了雙重TIA、影像學(xué)表現(xiàn)等方面的內(nèi)容，評(píng)估TIA患者早期發(fā)生AIS風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)用價(jià)值得到了進(jìn)一步提升［12］。

Tab.4 Analysis of predictive value of ABCD-3I score and sTREM1 for AIS in patients with TIA表4 ABCD-3I評(píng)分、sTREM1對(duì)TIA患者發(fā)生AIS的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

Fig.1 ROC curve of ABCD-3I score and sTREM1 predicting AIS in patients with TIA圖1 ABCD-3I評(píng)分、sTREM1預(yù)測(cè)TIA患者發(fā)生AIS的ROC曲線圖

髓系細(xì)胞觸發(fā)受體1（TREM1）是免疫球蛋白超家族活化跨膜受體的成員，是一種敏感的炎性因子，當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)分泌增加；sTREM1是TREM1的可溶性形式，檢測(cè)方便，且與TREM1的表達(dá)會(huì)發(fā)生同步變化［13］。sTREM1是AIS的新型生物標(biāo)志物。Backes等［14］研究顯示，血清sTREM1水平異常升高是AIS患者出院時(shí)預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Liang等［15］發(fā)現(xiàn)，抑制TREM1表達(dá)可降低AIS模型大鼠的氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，改善大鼠的腦損傷情況并減少缺血面積，降低腦含水量。本研究結(jié)果顯示，高危組、中危組和低危組sTREM1水平逐漸降低，AIS組sTREM1水平均高于非AIS組，且sTREM1水平較高是TIA患者近期發(fā)生AIS的危險(xiǎn)因素，提示血清sTREM1的表達(dá)水平與TIA患者近期發(fā)生AIS的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。分析其中原因可能為：（1）AS是TIA和AIS的共同發(fā)病基礎(chǔ)，TREM1會(huì)通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)而影響AS的進(jìn)展。在機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，核因子（NF）-κB信號(hào)通路被激活，腫瘤壞死因子-α等炎性因子分泌增多，以上變化均可促進(jìn)TREM1上調(diào)，而高表達(dá)的TREM1又能促進(jìn)白細(xì)胞介素-8、腫瘤壞死因子-α等進(jìn)一步釋放，級(jí)聯(lián)放大炎癥反應(yīng)，進(jìn)而加速AS的發(fā)展［16］。（2）TREM1可促進(jìn)機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致活性氧以及丙二醛等過氧化產(chǎn)物增多，對(duì)血管內(nèi)皮造成氧化應(yīng)激損傷，進(jìn)而促進(jìn)AS的發(fā)生和斑塊的形成［17］。（3）斑塊破裂后形成的急性血栓是AIS的病理基礎(chǔ)。TREM1與斑塊的穩(wěn)定性關(guān)系密切，高表達(dá)的TREM1會(huì)促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶1和基質(zhì)金屬蛋白酶9的分泌，進(jìn)而加速斑塊纖維帽的降解，增加斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)［18］。本研究通過ROC分析發(fā)現(xiàn)，ABCD-3I評(píng)分和sTREM1對(duì)TIA患者發(fā)生AIS均有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，與傳統(tǒng)的ABCD-3I評(píng)分相比，sTREM1診斷AIS敏感度較差，但特異度較高，而ABCD-3I評(píng)分聯(lián)合sTREM1后對(duì)TIA患者發(fā)生AIS的預(yù)測(cè)價(jià)值得到了明顯的提升，提示檢測(cè)血清sTREM1水平可作為ABCD-3I評(píng)分的有效補(bǔ)充，進(jìn)一步增加評(píng)估AIS風(fēng)險(xiǎn)的臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，ABCD-3I評(píng)分和及sTREM1水平較高均是TIA患者近期發(fā)生AIS的危險(xiǎn)因素，且兩者對(duì)TIA患者發(fā)生AIS均有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。