張華吉，孫曉燦

1《中國藥學(xué)雜志》社有限公司，北京 100022；

2北京華燦康國際醫(yī)藥研究有限公司，北京 100027

藥物創(chuàng)新是指通過研發(fā)新藥、新療法或其他方式有效提高臨床療效、使疾病可控的過程，其核心是為了滿足臨床需求。獲批的新藥往往具有以下1個(gè)或多個(gè)屬性：①首次發(fā)現(xiàn)可用于治療某種疾病的藥物。②與現(xiàn)有藥物或療法相比，具有更高療效的藥物。③與現(xiàn)有藥物或療法相比，具有更小不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的藥物。④可改善患者用藥依從性的藥物［1］。更多的新藥上市意味著增加了患者獲得治療藥物的機(jī)會(huì)，有利于改善患者生活質(zhì)量，緩解疾病癥狀或降低病情嚴(yán)重程度，降低治療成本、減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

2021年新型冠狀病毒肺炎嚴(yán)重影響著人們的工作和生活，但全球新藥研發(fā)仍收獲了豐碩的成果。2021年1月～2021年12月，美國批準(zhǔn)了50個(gè)新藥上市（其中38個(gè)為全球首批）［2］。大量的創(chuàng)新藥獲批上市，為廣大患者帶來了戰(zhàn)勝疾病的希望和福音。獲批新藥中還有一些具有里程碑意義的藥物，比如Kristen鼠肉瘤病毒致癌基因（Kristen rat sarcoma viral oncogene，KRAS）抑制劑Lumakras（sotorasib）。KRAS作為腫瘤最頻繁的突變基因之一，一直以來患病者被認(rèn)為無藥可治。Lumakras是一種高選擇性、不可逆轉(zhuǎn)的KRAS G12C突變抑制劑，也是針對KRAS基因的首個(gè)靶向藥物，其成功獲批顛覆了一直以來認(rèn)為該靶點(diǎn)難以成藥的想法［3］。

通過整理美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）官網(wǎng)（https://www.fda.gov）公布的2021年新藥批準(zhǔn)資料與數(shù)據(jù)［4］，結(jié)合FDA往年新藥批準(zhǔn)情況［5］，對2021年FDA批準(zhǔn)新藥情況進(jìn)行簡要分析，以期了解美國新藥審批情況和研發(fā)的動(dòng)向，供相關(guān)藥學(xué)同仁參考。

1 2021年批準(zhǔn)新藥數(shù)量穩(wěn)定增長

2021年FDA藥品審評與研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER） 共批準(zhǔn)了50個(gè)新分子實(shí)體藥物（new molecular entities，NMEs），包括36個(gè)（72.00%）新藥上市申請（new drug applications，NDAs）和14個(gè)（28.00%）生物制劑上市許可申請（biologics license applications, BLAs）。2021年新藥總批準(zhǔn)數(shù)量位居近20年的年度批準(zhǔn)新藥數(shù)量排名第3位，僅低于2018年（59個(gè)）和2020年（53個(gè)），且遠(yuǎn)高于近20年批準(zhǔn)數(shù)量平均值（33個(gè)）和近10年批準(zhǔn)數(shù)量平均值（43個(gè)）。2002～2021年度批準(zhǔn)新藥數(shù)量趨勢見圖1。這些藥物的治療領(lǐng)域涵蓋了腫瘤、心血管、傳染病、內(nèi)分泌、免疫、呼吸、神經(jīng)和精神疾病等。

圖1 2002～2021年FDA批準(zhǔn)新藥情況

2021年FDA批準(zhǔn)新藥月平均數(shù)量超過4個(gè)。其中，2月批準(zhǔn)7個(gè)新藥，位居首位；排名第2、第3的分別是5月（6個(gè)）、7月（5個(gè)）；3月、4月、8月、9月、11月、12月批準(zhǔn)數(shù)量均為4個(gè)。NDAs獲批數(shù)量最多的月份為2月（6個(gè)），其次是5月（5個(gè)），3月、7月各批準(zhǔn)4個(gè)。BLAs獲批數(shù)量最多的月份為12月（3個(gè)），4月、6月、8月各批準(zhǔn)2個(gè)。見圖2。

圖2 2021年FDA批準(zhǔn)新藥情況

2 藥物創(chuàng)新勁頭持續(xù)

2021年FDA批準(zhǔn)的50個(gè)新藥中，27個(gè)（54.00%）為first-in-class新藥，這些藥物通常具有與現(xiàn)有藥物或療法不同的作用機(jī)制，整體上新藥創(chuàng)新性較強(qiáng)，疾病治療領(lǐng)域、藥物治療靶點(diǎn)不斷取得突破性進(jìn)展。例如，Lumakras（sotorasib）作為特異性靶向KRAS G12C突變體抑制劑的上市，擊破了針對KRAS靶點(diǎn)不可成藥的理念［6］；Cabenuva ［cabotegravir and rilpivirine （copackaged）］是首個(gè)長效HIV注射療法，每月只需進(jìn)行一次治療，極大緩解了患者每日服藥的壓力［7］；Tezspire（tezepelumab-ekko）是靶向抗胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素的單克隆抗體療法，為無法控制癥狀的嚴(yán)重哮喘患者提供了新的治療選擇［8］；Rybrevant（amivantamab-vmjw）為首個(gè)獲批靶向不同腫瘤抗原的雙特異性抗體，具有多重抗癌的作用機(jī)制［8］；Zynlonta（loncastuximabtesirinelpyl）是首款靶向CD19的獲批抗體偶聯(lián)藥物［9］；Pepaxto（melphalan flufenamide）是首個(gè)獲批的肽偶聯(lián)抗癌藥物［10］；Leqvio（inclisiran）是首個(gè)降低“壞膽固醇”的siRNA療法［11］；Adbry（tralokinumab-ldrm）被批準(zhǔn)用于不能通過皮膚給藥達(dá)到治療目的的成年人中度至重度特應(yīng)性皮炎（濕疹）的治療［8］；Verquvo（vericiguat）是首個(gè)治療慢性心力衰竭惡化患者的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激 動(dòng) 劑［12］；Aduhelm（aducanumab-avwa） 是第1個(gè)針對阿爾茨海默病基本疾病病理生理學(xué)的療法［13］；Brexafemme（ibrexafungerp）是 20 多年來第1個(gè)獲批治療由酵母菌感染的外陰陰道念珠菌病的新抗真菌藥［14］。

2012～2021年FDA共批準(zhǔn)新藥430個(gè)，其中first-in-class新藥共170個(gè)（39.53%）。2021年無論是first-in-class新藥數(shù)量的絕對數(shù)值（27個(gè)），還是占當(dāng)年新藥批準(zhǔn)總量的比例（54.00%），均明顯高于近10年的均值（17個(gè)，39.53%）。2012～2021年各年度first-in-class新藥批準(zhǔn)情況見圖3。

圖3 2012～2021年FDA批準(zhǔn)first-in-class情況

此外，突破性療法認(rèn)定的新藥數(shù)量同樣是衡量創(chuàng)新性的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。2021年獲批的50個(gè)新藥中，有14個(gè)（28.00%）獲得突破性療法認(rèn)定，與近5年年均獲得突破性療法認(rèn)定的數(shù)量15.8個(gè)（30.86%）接近。

3 罕見病用藥研發(fā)熱度不減

近年來，罕見病用藥市場已成為新藥研發(fā)的主戰(zhàn)場。隨著全世界對罕見病的日益重視，各國紛紛出臺罕見病用藥相關(guān)的法律法規(guī)，激發(fā)了藥物研發(fā)企業(yè)對罕見病用藥的研發(fā)熱情，加速推動(dòng)罕見病用藥上市進(jìn)程［15］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年全球罕見病用藥市場規(guī)模為1351億美元，預(yù)計(jì)2025年將達(dá)到 2430億 美 元［16］。2012～2021年 FDA 共 批 準(zhǔn)203個(gè)（47.21%）罕見病用藥，年平均批準(zhǔn)數(shù)量達(dá)20.3個(gè)。2021年FDA批準(zhǔn)了26個(gè)（52.00%）罕見病用藥，數(shù)量高于近10年的平均批準(zhǔn)數(shù)量，該結(jié)果提示罕見病用藥的研發(fā)持續(xù)保持較高的熱度。2012～2021年各年度罕見病用藥批準(zhǔn)情況見圖4。

圖4 2012～2021年FDA批準(zhǔn)罕見病用藥情況

4 抗腫瘤藥繼續(xù)穩(wěn)居治療領(lǐng)域榜首

2021年是美國《國家癌癥法案》（National Cancer Act）發(fā)布50周年［17］，該項(xiàng)立法對抗腫瘤治療具有里程碑意義。FDA于2021年批準(zhǔn)了15個(gè)（30.00%）針對不同腫瘤的治療藥物，該數(shù)量遠(yuǎn)高于其他疾病治療領(lǐng)域的獲批新藥，穩(wěn)居榜首，提示腫瘤仍舊為最熱門的治療領(lǐng)域。神經(jīng)系統(tǒng)用藥的獲批新藥數(shù)量位居第2（5個(gè)，10.00%）；抗感染藥和心血管系統(tǒng)用藥的獲批新藥數(shù)量并列第3（4個(gè)，8.00%）。藥批新藥在治療領(lǐng)域的分布見圖5。

圖5 2021年FDA批準(zhǔn)新藥的治療領(lǐng)域分布

27個(gè)獲批的first-in-class新藥中，抗腫瘤新藥有6個(gè)（22.22%）；26個(gè)獲批的罕見病用藥中，抗腫瘤新藥有10個(gè)（38.46%）；14個(gè)獲得突破性療法認(rèn)定藥物中，抗腫瘤新藥有7個(gè)（50.00%）；24個(gè)獲得快速通道認(rèn)定藥物中，抗腫瘤新藥有6個(gè)（25.00%）；34個(gè)獲得優(yōu)先審評認(rèn)定藥物中，抗腫瘤新藥有13個(gè)（38.24%）；14個(gè)獲得加速審批認(rèn)定藥物中，抗腫瘤新藥有11個(gè)（78.57%）。此外，15個(gè)獲批抗腫瘤新藥中，有4個(gè)（26.67%）可用于治療非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），分別為：①Tepmetko（tepotinib）是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI），能高選擇性地結(jié)合間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因（mesenchymal-epithelial transition factor, MET）表達(dá)產(chǎn)物C-MET蛋白、抑制相關(guān)信號通路的激活，發(fā)揮抗癌作用［18］，可用于治療MET外顯子14跳躍突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC成年患者。②Rybrevant（amivantamab-vmjw）是一種雙特異性表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）導(dǎo)向和MET受體導(dǎo)向的抗體，可用于治療EGFR外顯子20插入突變、鉑類化學(xué)療法或之后其疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，是EGFR外顯子20插入突變肺癌患者的首款靶向療法［19］。③Exkivity（mobocertinib）是一種強(qiáng)效TKI，可高靶向性作用于EGFR和人表皮生長因子受體2（human epidermalgrowth factor receptor-2，HER2）基因20號外顯子插入突變，用于治療先前接受含鉑化療期間或之后病情進(jìn)展、攜帶EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者，Exkivity是第1個(gè)也是唯一被專門批準(zhǔn)用于選擇性靶向EGFR外顯子20插入突變的口服療法［20］。④ Lumakras（sotorasib）是一種KRAS G12C抑制劑，用于治療既往至少接受過1次系統(tǒng)治療、攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性患者，Lumakras作為全球首款KRAS靶向藥物獲批上市［21］，為KRAS突變的NSCLC患者提供了新的治療選擇。

5 利用加快審批機(jī)制、充分溝通，推進(jìn)藥品上市進(jìn)度

新藥獲批上市前，要經(jīng)過早期測試、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)申請、臨床試驗(yàn)、新藥申請等多個(gè)階段，整個(gè)流程時(shí)間較長，通常需要8～10年的時(shí)間［22］。FDA采用增加與藥物研發(fā)人員的互動(dòng)、靈活設(shè)計(jì)工作計(jì)劃、縮短申請審評時(shí)間線等多項(xiàng)監(jiān)管通道，并使用快速通道、突破性療法、優(yōu)先審評、加速審批等審批方式，在一定程度上提高了新藥的審評效率［23］。同時(shí)促進(jìn)了新療法更快地進(jìn)入市場，推動(dòng)了新藥開發(fā)與市場上產(chǎn)品的競爭。

2021年FDA批準(zhǔn)上市的50種新藥中，共有37個(gè)（74.00%）新藥使用了1種或多種加快審批機(jī)制。使用4種加快審批機(jī)制的新藥有3個(gè)（6.00%）,使用3種的有7個(gè)（14.00%），使用2種的有20個(gè)（40.00%）， 使 用 1種 的 有 7個(gè)（14.00%）。有18個(gè)（36.00%）新藥獲得快速通道認(rèn)定，14個(gè)（28.00%）新藥獲得突破性療法認(rèn)定，34個(gè)（68.00%）新藥被認(rèn)定為優(yōu)先評審，14個(gè)（28.00%）新藥被認(rèn)定為加速審批。

此外，有43個(gè)（86.00%）新藥在審評首輪獲批，意味著這些新藥的上市申請人與FDA溝通順暢，確保上市申請材料包含F(xiàn)DA要求的全部材料且未收到FDA的“完全回應(yīng)”函，“完全回應(yīng)”函會(huì)要求上市申請人重新提交更多資料，無疑會(huì)增加更多的審評時(shí)間。

6 多數(shù)獲批新藥在美國率先上市

FDA加快審批制度鼓勵(lì)申請者首先在美國尋求產(chǎn)品上市，50個(gè)新藥中有38個(gè)（76.00%）率先在美國上市，而此前5年共批準(zhǔn)的228個(gè)新藥中，在美國率先上市的數(shù)量為170個(gè)（74.56%）。2016～2021年在美國率先上市的獲批新藥情況見圖6。

圖6 2016～2021年FDA批準(zhǔn)新藥率先在美國上市情況

7 小結(jié)

2021年FDA批準(zhǔn)新藥數(shù)量穩(wěn)定增長、藥物創(chuàng)新勁頭持續(xù)，是新藥上市大獲豐收的一年。這些獲批的新藥將使患有各種罕見病、惡性腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、傳染病和許多其他疾病的患者受益，增加患者獲得治療的機(jī)會(huì)并降低其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。FDA正在努力探索更有效的評價(jià)方法以評估藥物療法的安全性和有效性，并運(yùn)用多種方法完善審批機(jī)制、加速藥物審批進(jìn)度，推動(dòng)更多的創(chuàng)新藥物開發(fā)與上市。