張玉姣 邵晨 雷金艷 王秀紅 任媛媛 馬安林

中日友好醫(yī)院1感染疾病科，2病理科（北京 100029）；3首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院病理科（北京 100069）；4天津市第二人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合I 科（天津 300192）

特發(fā)性非硬化性門脈高壓（idiopathic non-cirrhotic portal hypertension，INCPH）是一類原因不明的門脈高壓的統(tǒng)稱，臨床較為少見［1］，起病隱匿，在沒有肝硬化或基礎(chǔ)肝病導(dǎo)致門脈高壓的危險因素下，出現(xiàn)一系列門脈高壓的臨床癥狀和體征，主要表現(xiàn)為上消化道出血、腹腔積液、脾大伴脾功能亢進(jìn)等，而肝性腦病、肝腎綜合征、肝肺綜合征等并發(fā)癥發(fā)生率較低［2-3］。INCPH 的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與基因遺傳、免疫異常、感染、代謝、凝血功能異常等多種因素有關(guān)。臨床上常被誤診為肝硬化，肝臟病理對于確診本病尤為重要。本文總結(jié)中日友好醫(yī)院近6年會診/收治的經(jīng)肝臟病理確診為INCPH 的患者，詳細(xì)分析患者臨床資料與肝臟病理特征，旨在加深臨床醫(yī)師對INCPH 的了解與認(rèn)識，減少臨床誤診、漏診。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性研究于2016年1月至2021年12月在中日友好醫(yī)院會診/收治經(jīng)病理確診為INCPH 的115例患者。其中，45例為就診患者，70 例為會診患者，所有患者均有病理資料，部分患者臨床資料有缺失，在分析時筆者標(biāo)明了參與統(tǒng)計的總?cè)藬?shù)。INCPH 的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下［4］：（1）除外引起肝硬化或非硬化性門脈高壓的慢性肝?。℉BV/HCV 慢性感染、非酒精性脂肪性肝炎/酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、血色病、Wilson 病、原發(fā)性膽汁性膽管炎）；（2）門脈高壓的臨床表現(xiàn)以下之一者：脾大/脾功能亢進(jìn)、食管靜脈曲張、腹水（非惡性）、肝靜脈壓力梯度輕微增加、門脈側(cè)支形成；（3）肝臟病理符合IPH（Idiopathic portal hypertension，IPH）的特點：①門靜脈小支的狹窄、閉塞，門靜脈大支管壁增厚或伴纖維化；②門靜脈小分支擴(kuò)張并“疝入”周圍肝實質(zhì)；③匯管區(qū)間質(zhì)纖維化，伴/不伴炎細(xì)胞浸潤；④結(jié)節(jié)性再生性增生。本研究經(jīng)中日友好醫(yī)院倫理委員會審批（編號：2022-KY-027）

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 首發(fā)癥狀與陽性體征通過電子病歷系統(tǒng)詳細(xì)查閱115 例患者病歷資料，系統(tǒng)整理、記錄患者就診時的姓名、性別、年齡、首發(fā)癥狀、從起病到確診的時間及入院查體的陽性體征。

1.2.2 觀察指標(biāo)收集完整的化驗指標(biāo)：（1）血常規(guī)指標(biāo)：包括白細(xì)胞（WBC）、中性粒細(xì)胞（NEUT）、紅細(xì)胞（RBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）等；（2）生化指標(biāo)：包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、白蛋白（Alb）、總膽紅素（TBil）、膽堿酯酶（CHE）等；（3）血脂：甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）；（4）免疫學(xué)指標(biāo)：包括IgA、IgG、IgM，補(bǔ)體C3、C4 及抗核抗體譜等指標(biāo)；（5）凝血指標(biāo)：包括凝血酶原活動度（PTA）、蛋白C 活性、D-二聚體；（6）詳細(xì)記錄患者胃鏡、腹部超聲、CT、肝臟瞬時彈性成像技術(shù)測量的肝臟硬度值（transient elastography-liver stiffness measurement，TE-LSM）等結(jié)果。

1.2.3 肝組織病理患者肝穿組織經(jīng)石蠟包埋，連續(xù)切片后，均進(jìn)行HE 染色，特殊染色（網(wǎng)織、Masson 三色、D-PAS 三項）及免疫組織化學(xué)染色（CK7、CK19、CD34），并由2 名經(jīng)驗豐富的病理醫(yī)師進(jìn)行鏡下判讀。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布的計量資料以（）表示，計數(shù)資料以例（%）表示。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)特征及Child-Pugh 分級115 例患者中男51 例，女64 例；男：女比例約為1∶1.25；年齡12 ～79 歲，平均發(fā)病年齡（47.89 ± 15.42）歲，以40 ～60 歲年齡段為主（49.57%）；從首次起病到確診平均病程（4.70±3.91）年，其中最短不足1年、最長達(dá)23年。肝功能Child-Pugh 分級以A 級為主（88.89%），B、C 級少見。見表1。

表1 INCPH 患者人口學(xué)特征及Child-Pugh 分級Tab.1 Demographic characteristics and Child-Pugh grade of INCPH±s

表1 INCPH 患者人口學(xué)特征及Child-Pugh 分級Tab.1 Demographic characteristics and Child-Pugh grade of INCPH±s

項目性別［例（%）］男性女性年齡［例（%）］≤20 歲～40 歲～60 歲≥60 歲平均發(fā)病年齡（歲）男性女性從起病到確診（年）男性女性平均病程（年）Child-Pugh（n=45）［例（%）］A 級B 級C 級51（44.35）64（55.65）12（10.43）27（23.48）57（49.57）19（16.52）47.89±15.42 44.31±18.84 49.83±13.02 4.70±3.91 4.90±6.15 4.52±3.72 4.70±3.91 40（88.89）5（11.11）0（0）

2.2 首發(fā)癥狀與陽性體征將病歷資料記載的患者首發(fā)癥狀及陽性體征進(jìn)行分類、歸納，由表2可見INCPH 患者中以脾大、血細(xì)胞減少（包括白細(xì)胞減少或血小板減少）、上消化道出血（包括嘔血或黑便）者最多見（89.47%、84.44%、60.97%）。見表2。

表2 患者首發(fā)癥狀及陽性體征分析Tab.2 Onset clinical signs and symptoms of INCPH

2.3 化驗指標(biāo)通過電子病歷系統(tǒng)收集完整化驗資料，患者WBC、NEUT、PLT、蛋白C 活性等指標(biāo)中位數(shù)均低于正常下限，且異常率超過50%，D-二聚體中位數(shù)高于正常上限，而ALT、AST、GGT、ALP、Alb、TBil、CHE、TG、TC 等中位數(shù)均處于正常范圍，異常率偏低。見表3。

表3 INCPH 患者化驗指標(biāo)結(jié)果分析Tab.3 Laboratory results of INCPH±s

表3 INCPH 患者化驗指標(biāo)結(jié)果分析Tab.3 Laboratory results of INCPH±s

注：N#，表示異常例數(shù)/總例數(shù)

觀察指標(biāo)WBC（×109/L）NEUT（×109/L）RBC（×1012/L）Hb（g/L）PLT（×109/L）ALT（IU/L）AST（IU/L）GGT（IU/L）ALP（IU/L）TBil（μmol/L）Alb（g/L）CHE（U/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）PTA（%）D-二聚體蛋白C 活性IgG（mg/dL）IgA（mg/dL）IgM（mg/dL）C3（mg/dL）C4（mg/dL）ANA 陽性結(jié)果分析images/BZ_32_1308_1607_1328_1651.png±s N#%3.37±1.27 2.36±1.20 4.08±1.16 110.22±26.39 102.02±56.70 24.08±11.06 27.77±12.64 37.95±15.41 84.65±24.29 24.09±11.05 37.56±4.39 5 068.51±1 928.05 0.93±0.45 3.84±0.94 1.22±0.35 2.23±0.73 78.07±18.16 0.89±0.34（70.27±34.16）%1 355.31±369.80 403.52±196.57 70.27±34.16 105.76±52.79 18.34±7.62-中位數(shù)3.17 1.94 3.90 109.00 86.00 21.50 23.5 30.00 81.00 18.80 37.15 4 827.00 0.72 3.81 1.19 2.01 78.00 0.88 54.83 1 300.00 292.00 91.00 71.50 18.50-27/45 24/45 28/45 32/45 35/45 4/44 6/44 8/43 3/43 15/42 13/42 13/37 3/38 2/38 9/38 3/38 20/43 19/40 8/14 5/29 7/29 6/29 11/28 10/28 20/45 60.00 53.33 62.22 71.11 77.78 9.09 13.64 18.60 6.98 35.71 30.95 35.14 7.89 5.26 23.68 7.89 46.51 47.5 57.14 17.24 24.13 20.68 39.28 35.71 44.44正常范圍3.50 ～9.50 1.80 ～6.30 4.30 ～5.80 130.00 ～175.00 125.00 ～350.00 0 ～40.00 0 ～42.00 5.00 ～52.00 40.00 ～150.00 5.00 ～21.00 35.00 ～55.00 5400 ～13200＜1.70＜5.20 1.00 ～2.20＜3.40 80.00 ～120.00 0 ～0.50 70%～140%694 ～1620 68.00 ～378.00 60.00 ～263.00 70.00 ～128.00 16.00 ～47.00陰性

2.4 胃鏡及影像學(xué)檢查胃鏡檢查記錄詳實的病歷資料共31 例，食管靜脈曲張和食管胃底靜脈曲張者占24/31（77.41%），影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)脾大、門脈高壓等表現(xiàn)均超過50%以上。見表4。

表4 INCPH 患者胃鏡及影像學(xué)結(jié)果分析Tab.4 Gastroscope and imaging results of INCPH

2.5 肝臟病理特征115 例病例均經(jīng)肝穿病理證實為INCPH，主要改變是匯管區(qū)間質(zhì)纖維化，門脈小支纖維化閉塞，匯管區(qū)邊緣帶門脈小分支擴(kuò)張“疝入”鄰近肝實質(zhì)，肝竇不同程度擴(kuò)張，較大的門脈壁增厚，其中的平滑肌增生，有的伴纖維化，甚至出現(xiàn)門脈硬化，伴血栓形成。部分患者病程持久，可出現(xiàn)不全的纖維細(xì)隔，甚至結(jié)節(jié)性再生性增生，多數(shù)患者出現(xiàn)肝竇CD34 免疫染色不同程度陽性表達(dá)。此外，所有病例均未見肝硬化。見表5、圖1。

圖1 患者肝臟病理特點（細(xì)針穿刺活檢）Fig.1 Liver pathological features of 1 patient（fine needle biopsy）

表5 INCPH 患者肝臟組織病理特點Tab.5 Histopathological features of INCPH

3 討論

INCPH 是臨床非硬化性門脈高壓的一種類型，世界范圍內(nèi)發(fā)病相對較少，很長時間沒有統(tǒng)一命名，現(xiàn)在國際上統(tǒng)一名稱為INCPH［5］。近年來，隨著對本病的認(rèn)識，我國有關(guān)INCPH 的報道也逐漸增多。該病的病因及發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，多數(shù)認(rèn)為與基因遺傳、免疫異常、感染、代謝、高凝狀態(tài)等多種因素有關(guān)［5-6］。本病在日本和印度報道相對較多［7］，日本以中年女性多見，平均發(fā)病年齡50～69 歲；印度則以男性青少年和兒童患者為主，平均發(fā)病年齡30～35 歲。我國學(xué)者王晴晴等［8］曾報告23 例INCPH 發(fā)病以中年女性多見，本研究觀察例數(shù)明顯多于國內(nèi)相關(guān)報道，更具有一定的說服力和代表性，也能反映疾病在本地區(qū)發(fā)病的流行病學(xué)趨勢。研究觀察115 例患者男女比例為1：1.25，女性略多于男性，以40 ～60 歲為高發(fā)，男性發(fā)病年齡平均早于女性5.52 歲（女49.83 歲、男44.31 歲）。在115 例患者中≤20 歲的人群共有12 人，其中男性10 人，女性2 人，這也說明本病在男性患者中發(fā)病早于女性，但這一現(xiàn)象的原因尚不清楚，需進(jìn)一步深入研究和密切隨訪。同時，發(fā)現(xiàn)本病從首次出現(xiàn)癥狀到最終確診時間跨度很大，短則不足1年，長則達(dá)20 余年，這可能與患者臨床癥狀不典型，肝功能損傷輕未予重視，部分臨床醫(yī)師缺乏對本病的認(rèn)識或經(jīng)驗不足等因素有關(guān)。

INCPH 屬于竇前性門脈高壓（pre-sinusoidal portal hypertension），起病隱匿，臨床表現(xiàn)類似于其他門脈高壓患者，無明顯特異性。研究中發(fā)現(xiàn)患者首發(fā)癥狀以脾大、血細(xì)胞減少（包括白細(xì)胞減少或血小板減少）、上消化道出血（包括嘔血、黑便）者最多見（89.47%、84.44%、60.97%）。通過客觀化驗數(shù)據(jù)分析，本病患者門脈高壓與化驗指標(biāo)無明顯相關(guān)性。首先，本研究發(fā)現(xiàn)本病超70%患者存在WBC、NEUT、PLT 低于正常下限，影像學(xué)80%提示存在脾大，這些均是由門脈高壓及脾功能亢進(jìn)所致，而ALT、AST、GGT、ALP 等肝臟炎癥指標(biāo)均明顯較輕，肝細(xì)胞合成、儲備、代謝等多種功能（包括Alb、CHE、PTA、TBil）等明顯好于肝炎后肝硬化所致門脈高壓患者，這一觀察結(jié)果與王晴晴等［8］報道相吻合。這也說明本病的發(fā)病病位在肝臟血管（門靜脈）處，而非肝臟實質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)一步提醒臨床醫(yī)師，典型癥狀與化驗指標(biāo)不相符合時應(yīng)考慮存在肝臟血管性疾病的可能。此外，有57.14%患者存在蛋白C 活性降低、47.5%患者D-二聚體升高、44.44%（20/45）患者自身抗體ANA（+），驗證了INCPH 的發(fā)病可能與凝血功能異常、門靜脈血栓形成、自身免疫紊亂等有關(guān)［9-10］。第二，本研究發(fā)現(xiàn)77.42%（24/31）INCPH 患者存在不同程度食管胃底靜脈曲張，約80%患者影像學(xué)提示脾大，說明INCPH 在我國發(fā)現(xiàn)仍較晚，確診時約70%～80%患者已出現(xiàn)門脈高壓表現(xiàn)，也提醒臨床醫(yī)師加強(qiáng)對本病的認(rèn)知，胃鏡、腹部影像學(xué)檢查在評價病情程度、門脈高壓及其并發(fā)癥以及預(yù)后方面具有重要價值。我國學(xué)者利用無創(chuàng)性彈性模量值聯(lián)合［1］Child-Pugh 分級及血清肝纖維化指標(biāo)不經(jīng)能評估肝臟硬化程度，而且能動態(tài)觀察肝臟纖維化進(jìn)展［11］，這些指標(biāo)在INCPH 中的評估價值還需進(jìn)一步探討和研究。

有學(xué)者提出臨床中肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）有助于門脈高壓病因診斷與鑒別診斷，非硬化性門脈高壓（non-cirrhotic portal hypertension，NCPH）患者HVPG 不升高或僅輕度升高［12］。ELKRIEF 等［13］提出利用瞬時彈性成像（TE-LSM）鑒別NCPH 和肝硬化患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TE-LSM ＜10 kPa 時提示門靜脈高壓患者為NCPH，而當(dāng)TE-LSM ＞20 kPa 時，NCPH 可能性較小。本研究顯示只有19.0%的患者LSM 升高，提示大部分INCPH 患者并沒有肝硬度的增加，當(dāng)門脈高壓重而肝硬度較輕時，患者可能為INCPH。

肝臟病理對于確診INCPH 尤為重要。INCPH病變的主要矛盾為肝門脈纖維化，即從門脈小支到大支一系列血管損傷以及由此繼發(fā)的肝實質(zhì)內(nèi)的改變。與劉霞等［14-15］報道的病變一致，表現(xiàn)為匯管區(qū)間質(zhì)纖維化，小葉間動脈及膽管保留，未見相應(yīng)口徑門靜脈，即門脈小支纖維化閉塞，邊緣帶終末小分支則因門脈高壓擴(kuò)張而“疝入”緊鄰肝實質(zhì)，致匯管區(qū)周圍肝竇不同程度擴(kuò)張，而較大的門靜脈壁因門脈高壓而代償性肥厚，其中的平滑肌細(xì)胞增生，有的伴纖維化，終末期，可出現(xiàn)門脈硬化，多伴血栓形成。CD34 免疫組化染色，可見不同程度竇內(nèi)皮陽性，提示動脈供血優(yōu)勢，即門脈供血不足，符合門脈高壓。隨著病程進(jìn)展，門脈供血不勻，匯管區(qū)周圍帶部分肝實質(zhì)開始出現(xiàn)缺血性肝板萎縮、變窄，伴竇周纖維化，重者可成不全纖維細(xì)隔，而供血相對好的區(qū)域肝板再生而增寬、增厚，如此出現(xiàn)一帶增寬、一帶變窄的病理表現(xiàn)，即結(jié)節(jié)性再生性增生趨勢。肝硬化為各種急慢性肝炎、膽管炎及靜脈回流障礙等能引起肝實質(zhì)嚴(yán)重破壞的肝病終末期改變，在肝實質(zhì)彌漫性破壞的基礎(chǔ)上，肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性增生，再生結(jié)節(jié)形成，周圍并伴纖維環(huán)繞，形成假小葉。INCPH 本質(zhì)是肝門脈纖維化引起的竇前性門脈高壓，隨著病程進(jìn)展，出現(xiàn)不同程度缺血性肝板萎縮、消失，甚至纖維細(xì)隔形成，由于肝被膜為供血的終末端，所以被膜下肝實質(zhì)首先出現(xiàn)萎縮，晚期也可累及深部肝實質(zhì)，肝實質(zhì)由于供血不勻出現(xiàn)結(jié)節(jié)性再生性增生，肝被膜表面“凹凸不平”，影像學(xué)易診斷為“肝硬化”，但其本質(zhì)不同于肝硬化，病理有助鑒別。值得注意的是，本研究進(jìn)行CD34 染色的所有INCPH 患者中，竇周CD34 的陽性率高達(dá)89.19%，顯著高于INCPH 的其他病變所占的比例。因此建議懷疑INCPH 的患者可以常規(guī)進(jìn)行CD34 染色，可以佐證INCPH 的診斷。

臨床上引起門靜脈閉塞的病因較多（如：局部炎癥、血栓、中毒性損傷等），診斷INCPH 需排除其他常見的肝臟疾病，但越來越多的學(xué)者已經(jīng)認(rèn)識到，某些肝臟疾?。ㄈ绮《拘愿窝?、脂肪性肝病、自身免疫性肝炎等）可能與非硬化性門脈高壓（noncirrhotic portal hypertension，NCPH）并存，然而INCPH 的診斷標(biāo)準(zhǔn)較將這些排除在外，這也可能是此病發(fā)病率較低的原因之一。2019年美國血管性肝病興趣小組提出了一個全新的、更寬泛的概念：肝門靜脈竇性血管?。╬orto-sinusoidal vascular liver disease，PSVD），它是從病理組織學(xué)角度提出的在無肝硬化情況下，伴或不伴有門脈高壓癥的典型組織學(xué)改變的描述性診斷。PSVD 與非硬化性門脈高壓有共同的病理表現(xiàn)，但PSVD 涵蓋了NCPH 的門脈高壓前階段以及與其他肝病（病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪性肝炎等）并存的NCPH［16］。這個概念的提出有利于更深入研究肝臟血管疾病。

目前臨床針對INCPH 的治療主要是控制和預(yù)防門脈高壓的并發(fā)癥，尤其是食管胃底靜脈曲張破裂出血。主要的治療方案包括內(nèi)鏡下治療、非選擇性β 受體阻滯劑、脾切除術(shù)、分流術(shù)、斷流術(shù)、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugular intrahepatic porto-systemic shunt，TIPS）等［17］。本研究收集的病歷資料中，有15例（15/41，36.59%）行內(nèi)鏡下套扎或硬化劑治療、8 例（8/35，22.86%）行脾切除術(shù)、6 例（6/35，17.14）行TIPS 手術(shù)。有研究提出應(yīng)用非選擇性β 受體阻滯劑會增加門靜脈血栓的風(fēng)險，進(jìn)而導(dǎo)致INCPH 病情進(jìn)展［11］，因而對β 受體阻滯劑的使用仍有爭議。有研究顯示門靜脈血栓是INCPH 預(yù)后不良的危險因素之一，因此，對于明確門靜脈血栓或高凝狀態(tài)時，在排除出血風(fēng)險的前提下，可考慮抗凝治療［18］。在動物模型中，他汀類藥物可以抑制肝臟RAS 同源基因家族成員A/Rho激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并激活內(nèi)皮一氧化氮合酶途徑，改善肝竇內(nèi)皮功能，降低肝內(nèi)阻力［19］。HAN 等［20-21］的研究證明，他汀類藥物可以降低門脈壓力，改善肝功能，延緩肝硬化并發(fā)癥并降低病死率。筆者曾在兩例伴有高凝狀態(tài)的PSVD 患者中使用抗凝和他汀治療，取得了非常滿意的效果。他汀在此類患者中的確切臨床療效仍需多樣本的進(jìn)一步研究。此外，INCPH 的肝移植治療臨床資料較少，有研究提示肝移植預(yù)后良好［22］。

綜上所述，INCPH 是一種病因復(fù)雜、臨床較為少見的疾病，常被誤診為肝硬化。如遇到門脈高壓重而肝功能損傷程度輕、肝臟儲備功能好、肝硬度值低的患者時，應(yīng)當(dāng)高度懷疑本病，及早完善肝臟病理。即使影像學(xué)檢查懷疑肝硬化，如病因不明，臨床仍建議患者行肝穿病理積極尋找組織學(xué)證據(jù)，以便更好的鑒別門脈高壓的病因。INCPH 的治療主要是針對門脈高壓及并發(fā)癥，β 受體阻滯劑、抗凝等治療方案的有效性仍需進(jìn)一步研究。本研究亦存在不足之處，今后需繼續(xù)擴(kuò)大樣本量、延長隨訪時間，總結(jié)更多對臨床診療行之有效的經(jīng)驗和治療方法。