翟宋玉，溫樹信，王斌全，皇甫輝，郭茹燕，王文靜，李夢露，張晨

(1. 山西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院，山西 太原 030001； 2.山西白求恩醫(yī)院 山西醫(yī)科大學第三醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，山西 太原 030001； 3.山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科 耳鼻咽喉頭頸腫瘤山西省重點實驗室，山西 太原 030001)

復發(fā)性多軟骨炎(relapsing polychondritis，RP)是一種以軟骨及富含蛋白多糖的組織受累為主的免疫性多系統(tǒng)疾病，臨床可累及耳廓、內(nèi)耳、鼻、喉、氣管、支氣管、眼部、關節(jié)和心血管等處的軟骨及結(jié)締組織，以受累部位軟骨炎癥反復發(fā)作和退化為特征。

RP病年發(fā)病率為0.71～3.5/100萬[1]，好發(fā)于40～55歲的中年人，無明顯性別差異[2]，其病因及發(fā)病機制尚未明確，臨床缺乏特異性實驗室診斷，目前診斷主要依據(jù)其臨床表現(xiàn)，以氣道受累為主的患者易被誤診、漏診，晚期常出現(xiàn)氣道狹窄、軟化，嚴重時會造成氣道塌陷阻塞，甚至引起呼吸衰竭。文獻報告，18%～26%的RP患者以呼吸道受累為首發(fā)癥狀[3]；RP病程進展中約50%的患者可出現(xiàn)不同程度的呼吸道病變[4]。因此早期診斷并采取積極措施，對于氣道管理具有重要意義。

1 以氣道受累為主的RP的臨床表現(xiàn)

RP全身癥狀可表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、體重下降、食欲減退。局部癥狀因受累軟骨不同而表現(xiàn)不同[5]，以氣道受累為主的RP往往有喉、氣管、支氣管軟管受侵。喉部受侵時可表現(xiàn)為喉痛、發(fā)音困難、聲嘶，喉軟化狹窄的患者可出現(xiàn)吸氣性呼吸困難、憋氣、打鼾；氣管支氣管受侵可出現(xiàn)管壁炎癥水腫，軟骨破壞可導致氣管和支氣管軟化、塌陷、狹窄，從而表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、進行性吸氣性呼吸困難、喘鳴，氣管支氣管受侵患者下呼吸道感染的頻率也較高[6]，晚期氣道塌陷導致呼吸衰竭，治療極為棘手且預后不佳。一組國內(nèi)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)氣管軟骨塌陷所致的呼吸衰竭是死亡的主要原因[7]，隨著介入手術及內(nèi)窺鏡技術的發(fā)展[8]，這種情況已經(jīng)非常少見，但臨床醫(yī)生仍應提高警惕，以防萬一。早期及時發(fā)現(xiàn)和確診氣道受累的RP患者并進行積極干預仍然非常重要。

2 以氣道受累為主的RP的影像學改變

2.1 CT

RP主要侵犯大氣道[3]，上下氣道軟骨均可累及[9]，在CT圖像上，氣道受累表現(xiàn)為[9-11]：①喉腔軟組織增厚，喉氣管軟骨吸收，喉氣管管腔塌陷狹窄；②氣道管壁增厚、氣道軟骨變形、狹窄或塌陷，氣管軟骨鈣化，氣管后壁常不受累[4]；③空氣潴留，肺氣腫，肺大泡；④肺部滲出病變，胸腔積液，肺不張，結(jié)節(jié)病變和炎性病變等。需要與支氣管結(jié)核、急性支氣管炎、氣管支氣管淀粉樣變相鑒別[12]。

2.2 MRI

MRI對軟組織顯影較好，可用于對氣管纖維化和炎癥區(qū)分，TI和T2加權圖像中，氣管支氣管組織纖維化表現(xiàn)為低信號影，而炎癥表現(xiàn)為T2加權圖像的高信號影和造影劑顯示增強影。但是與CT相比，MRI的空間分辨率有限,對肺部檢查不如CT。

2.3 PET-CT

RP在18F-FDG-PET/CT的影像中表現(xiàn)為受累部位軟骨高代謝活性[13-14]，基于其較低的空間限制率，PET/CT可以顯示RP的任何階段，可用于評價患者疾病活動性，對監(jiān)測療效有指導意義，部分臨床癥狀不典型患者，通過PET/CT檢查確診[14]。國內(nèi)陳燁穎等[15]回顧分析28例有氣道受累的RP患者，所有患者均行PET/CT檢查，24例PET/CT顯示氣管及支氣管出現(xiàn)不同程度的密度增高，可見管壁水腫、增厚、鈣化、局限性狹窄，4例患者有喉軟骨密度增高、管壁增厚水腫。此外，因其受累部位呈現(xiàn)高代謝的特點，PET/CT對于指導活檢有重要意義，國外學者研究發(fā)現(xiàn)在PET/CT上呈現(xiàn)高代謝的部位進行活檢，其陽性率可達93.3%，有利于RP的確診[16]。

3 累及氣道時RP的內(nèi)鏡表現(xiàn)

氣道受累患者主要異常見于會厭、聲門區(qū)、聲門下區(qū)、主氣管、左右支氣管、氣管隆突以及支氣管開口處[17]，纖維內(nèi)鏡可以直觀地看到黏膜炎癥水腫程度、是否有氣道軟化塌陷及狹窄程度、是否有聲帶麻痹，從而評估患者病情，指導活檢。同時，內(nèi)鏡檢查在氣管支氣管狹窄方面與動態(tài)CT具有良好的相關性，一項對22例氣管支氣管受累患者CT及內(nèi)鏡相關性研究中[8]，17例患者纖維支氣管鏡與動態(tài)CT檢查病變部位相同。但由于內(nèi)鏡屬于侵入性檢查，可引發(fā)氣道痙攣等并發(fā)癥，因此應充分評估患者病情后進行此檢查。

4 以氣道受累為主的RP的病理改變

不同時期RP的病理表現(xiàn)不同，早期主要表現(xiàn)為受累部位炎癥水腫，軟骨活檢可見軟骨基質(zhì)嗜堿性喪失，受侵軟骨周圍不同比例和不同分化程度的淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞，漿細胞；中期軟骨不同程度的溶解破壞，軟骨陷窩崩解；末期受累氣道軟骨被纖維組織代替，導致狹窄畸形[2,18-19]。

5 以氣道受累為主的RP的肺功能改變

RP累及氣道時常有肺功能的改變，氣道軟骨受累軟化、塌陷狹窄可導致吸氣性呼吸困難，出現(xiàn)第一秒內(nèi)用力呼氣量和第一秒內(nèi)用力呼氣量占肺活量的比值降低；用力呼氣呼出50%肺活量時最大呼氣流量、用力吸氣吸入肺活量50%時流速的降低提示呼氣性和吸氣性梗阻同時存在[20-21], 用力呼氣中期流速的下降可以反映小氣道的功能異常；呼吸流速容量環(huán)表現(xiàn)為呼氣峰值流速下降、有呼氣相平臺的形成，肺總量降低但殘氣量正常[8]。肺功能常可以敏感地檢測出早期氣道受累情況，評估氣道受累患者病情進展。

此外,體外高頻超聲[22]及床旁X線檢查可以為病情不穩(wěn)定患者的疾病狀態(tài)評估和監(jiān)測提供幫助。

6 RP的診斷及鑒別診斷

RP目前診斷主要依據(jù)其臨床表現(xiàn)，具體見表1[24-27]。由于RP的臨床表現(xiàn)多樣，部分患者可隱匿起病，給早期診斷帶來了困難，且臨床易誤診、漏診，Rose等[27]分析McAdam標準、Damiani標準和Michet標準得出3種診斷標準的敏感度分別為50%、88.9%和66.7%，修正后的Michet標準(Rose標準)敏感度為88.9%,RP診斷標準有待更新，如將影像學(CT、MRI、18F-FDG-PET/CT及內(nèi)鏡)表現(xiàn)和不典型臨床表現(xiàn)納入診斷標準以期提高早期診斷率[23]。

RP的鑒別診斷[5]：RP累及氣道時，應盡可能早期與其他具有相似臨床表現(xiàn)的疾病進行鑒別，以免誤診誤治，RP累及喉部時，應與結(jié)核、先天性梅毒、麻風、淋巴瘤等相鑒別；累及氣管支氣管時，應與炎癥、哮喘、結(jié)節(jié)病、塵肺、淀粉樣變性、腫瘤等相鑒別。病原學檢查、血清學檢查及病理活檢可用于上述疾病的鑒別診斷。

7 以氣道受累為主的RP的治療及預后

因氣道受累為主的RP早期診斷困難、病情進展快、自然病程不可預測，且喉氣管塌陷堵塞引起肺部反復感染、呼吸衰竭是導致患者死亡的重要原因，因此，臨床醫(yī)師需依據(jù)患者病情進展結(jié)合經(jīng)驗進行個體化治療，警惕早期氣道受累患者，做到早發(fā)現(xiàn)，早干預。

7.1 一般治療及全身治療

氣道受累患者的一般治療同其他部位受累患者一般治療相同，急性起病患者需要臥床休息，根據(jù)病情予以流質(zhì)或半流質(zhì)飲食。糖皮質(zhì)激素是控制病情的常用藥物，癥狀輕微者可使用小劑量糖皮質(zhì)激素，病情嚴重者使用大劑量激素，甚至靜脈滴注甲潑尼龍1g/d沖擊治療以控制急性氣道塌陷，降低其嚴重程度、持續(xù)時間和發(fā)作頻率[28]。單用糖皮質(zhì)激素，癥狀控制不佳時常加用免疫抑制劑(甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺)。此外，生物制劑的臨床使用為難治性喉氣管受累患者開辟了新的方向，目前臨床較常用的是腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)拮抗劑及白介素6)受體拮抗劑[29]。2019年一篇綜述[30]分析了28例RP患者，氣道受累者23例，所有患者均使用了TNF-α拮抗劑，19例患者全身癥狀得到改善，14例患者呼吸道癥狀得到改善。TNF-α拮抗劑中英夫利西單抗和阿達木單抗效果較好[31]。有學者認為英夫利西單抗可以改善氣道受侵的RP的預后和治療效果[32]。但目前尚無大樣本隨機研究證明其真實有效性。

7.2 氣道管理治療

病情處于穩(wěn)定期，且無全身并發(fā)癥的RP患者，積極及時的外科干預對于改善患者生活質(zhì)量及預后具有重要的意義[33]。氣管切開和氣道內(nèi)支架置入術可用于短期迅速緩解患者呼吸困難癥狀，支架置入以金屬覆膜和硅酮支架為主，但支架置入并發(fā)癥多，容易造成肉芽組織增生堵塞氣道，還可能因支架移位、斷裂破損導致氣胸、縱隔氣腫等并發(fā)癥，不宜長期使用，支架置入術后患者應定期復查支氣管鏡，因并發(fā)癥主要在術后4～6周發(fā)生，故初期復查時間建議為2～4周1次，之后3個月1次[34]，患者急性癥狀得到控制后應及時取出支架[35]。對于長期治療，可以選擇以下術式[33,36-37]：①氣管支氣管外固定術：適用于廣泛氣道軟化塌陷患者，將塌陷的氣管縫合懸吊在自體組織或移植物上，使氣道開放；②喉氣管重建：適用于氣管或聲門下局限狹窄，可應用胸骨舌骨肌皮瓣或肋軟骨加寬行喉氣管重建術；③氣管袖狀切除術:適于局限氣道狹窄,術后仍需長期藥物治療和置入 T型管；④球囊擴張術：適用于RP導致的喉氣管狹窄。一項回顧性研究針對11例因RP導致不同程度氣道狹窄施行不同術式后療效的分析中，9例應用胸骨舌骨肌皮瓣或肋軟骨加寬行喉氣管重建術，1例行T型管長期置入，1例行球囊擴張術，術后隨訪2～7年，患者呼吸及吞咽功能均恢復較好[33]。侵犯喉氣管支氣管的RP，彌漫性氣道狹窄尤其是胸內(nèi)段氣道彌漫性病變時，可以選擇經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣改善癥狀[35]。需急行手術的患者應在治療前安撫患者情緒，做好麻醉，充分吸痰、排痰，可于手術前后輔以激素治療。

表1 RP現(xiàn)有診斷標準

7.3 維持期治療

RP呼吸道受累患者維持期通?？诜┝刻瞧べ|(zhì)激素幾個月甚至幾年[4]，在可耐受范圍內(nèi)，可逐漸減少用量，若激素減量困難，可輔以小劑量免疫抑制劑。對于氣管術后的患者，應依具體術式嚴格掌握復查時間，查看有無痰痂及增生的肉芽組織，謹防氣道堵塞，對于痰液黏稠不易咳出的患者，可輔以霧化。肺炎球菌和流感疫苗接種、細菌定植性質(zhì)的監(jiān)測，以及對有癥狀的患者使用低劑量阿奇霉素等給予預防[6]。此外，加強營養(yǎng)，適當?shù)捏w育鍛煉在患者的疾病控制中也起著極為重要的作用。

8 小結(jié)

以氣道受累為主的RP，臨床表現(xiàn)往往不典型，早期診斷較為困難，影像、肺功能及病理檢查可作為輔助診斷手段納入診斷標準以期提高早期診斷的敏感性；在治療方面，對于氣道受累的RP患者，糖皮質(zhì)激素是在其發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸過程中都起著極為重要的作用，此外，還應依據(jù)患者病情，嚴格掌握手術適應證及手術方式，進行個體化治療，提高患者生存和生活質(zhì)量。