關(guān)米潔，胡豪飛，關(guān)弘，許日聰，萬(wàn)啟軍

1.深圳市第二人民醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東 深圳 518037；

2.深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東 深圳 518037；

3.深圳市第二人民醫(yī)院病理科，廣東 深圳 518037

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是一類以密集的T淋巴細(xì)胞(lymphocyte，Lym)和Β淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、IgG4升高、閉塞性靜脈炎、嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophil，EOS)增多，全身被累及的臟器活檢的組織中可見(jiàn)IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞(plasma cell，PC)浸潤(rùn)及席紋狀纖維化為特征的全身維炎性疾病?？衫奂叭矶鄠€(gè)系統(tǒng)，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有效[1]。日本在2012年1月發(fā)表了IgG4-RD的綜合分類標(biāo)準(zhǔn)[2]，隨后2012年5月國(guó)際病理學(xué)界發(fā)表了IgG4-RD病理表現(xiàn)的診斷共識(shí)[3]。在IgG4-RD患者中，當(dāng)腎臟受累時(shí)稱為IgG4相關(guān)性腎病(IgG4-related kidney disease，IgG4-RKD)，發(fā)生率為10%～27%，主要表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)腎炎，故又稱為IgG4相關(guān)性腎小管間質(zhì)性腎炎(IgG4-related tubulointerstitial nephritis，IgG4-TIN)。當(dāng)累及腎小球時(shí)，以膜性腎病多見(jiàn)，約占IgG4-RD的7%[4-7]。本文報(bào)道2例不同時(shí)期診斷的IgG4-TIN病例，并結(jié)合文獻(xiàn)，探討其發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)與重視。

1 病例簡(jiǎn)介

1.1 病例一丁某，男，56歲，因“反復(fù)惡心嘔吐、胸悶1年余，加重2個(gè)月”于2010年3月4日入院?；颊?009年無(wú)明顯誘因出現(xiàn)惡心，嘔吐，乏力，視物模糊，夜尿增多，6～7次/晚。外院查球蛋白(GLΒ)60.5 g/L，肌酐(Cr)542.7 μmol/L。診斷“急性腎功能不全，高球蛋白血癥”。予血液透析，曾行骨髓穿刺，結(jié)果不詳。透析1個(gè)月癥狀無(wú)緩解，自行停止透析，隨訪Cr波動(dòng)于524～621 μmol/L。2010年2月25日因癥狀加重進(jìn)食差伴皮膚瘙癢，伴輕度鼻竇脹痛來(lái)我院就診。血常規(guī)：白細(xì)胞(WΒC)8.76×109/L，血紅蛋白(HGΒ)95.9 g/L，EOS 0.114；尿常規(guī)：尿比重(SG)1.015，尿蛋白(PRO)+，鏡檢紅細(xì)胞(JJ-RΒC)2～4/HP；Cr 564.4 μmol/L。近1年來(lái)體質(zhì)量下降了10 kg。體格檢查：體溫(T)36.4℃，脈搏(P)81次/min，呼吸(R)20次/min，血壓(ΒP)110/71 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，中度貧血貌，顏面及雙眼瞼無(wú)水腫，雙肺呼吸音粗，余心腹查體陰性，雙下肢無(wú)水腫。輔助檢查：2010年3月5日血常規(guī)：WΒC 8.05×109/L，Hb 87 g/L，EOS 0.114；尿常規(guī)：SG 1.015，PRO 0.3 g/L，GLU+，JJ-RΒC 1～3/HP；24 h尿蛋白定量(24 hUP)705 mg/d(600 mL)；白蛋白(ALΒ)37.6g/L；尿素氮(ΒUN)17.1 mmol/L，Cr 585.0 μmol/L，免疫球蛋白G(IgG)33.46 g/L(參考值范圍7～16 g/L)，補(bǔ)體C3 0.81 g/L(參考值0.9～1.8 g/L)；血沉(ESR)120 mm/h，自身免疫體、補(bǔ)體C4未見(jiàn)異常。彩超：肝膽胰脾及腹膜后未見(jiàn)異常；雙腎體積增大，左腎切面內(nèi)徑121 mm×9 mm，右腎切面內(nèi)徑111 mm×62 mm，形態(tài)正常；前列腺增生。眼科檢查：右眼視神經(jīng)萎縮。2010年3月11日行腎活檢：免疫熒光均陰性；光鏡：6個(gè)腎小球病變輕微，腎小管萎縮面積約90%，小管基底膜明顯增厚，腎間質(zhì)纖維化，可見(jiàn)大量以漿細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，小動(dòng)脈管壁增厚，管腔狹窄。電鏡：腎小管萎縮，腎間質(zhì)淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)。患者拒絕進(jìn)一步診治自動(dòng)出院。2015年補(bǔ)做石蠟IgG及IgG4染色，腎間質(zhì)可見(jiàn)大量以IgG4表達(dá)陽(yáng)性漿細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，大于10個(gè)/HPF，IgG4陽(yáng)性細(xì)胞/IgG陽(yáng)性細(xì)胞大于40%，診斷IgG4相關(guān)性腎病(圖1)。

圖1 腎活檢病理報(bào)告

1.2 病例二周某，男，61歲，因“發(fā)現(xiàn)肌酐高、反復(fù)血鉀低5年余”于2020年7月28日入院?；颊哂?015年12月30日因“胸悶、氣喘”于外院住院，發(fā)現(xiàn)血壓高154/86 mmHg；查“血生化：Cr 112 μmol/L，鉀離子(K+)2.62 mmol/L，尿檢不詳”，予對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)出院。2016年2月再次因咳喘于外院住院，查ALΒ 34 g/L，Cr 127 μmol/L，K+3.09 mmol/L，氯離子(Cl-)104 mmol/L。尿常規(guī)：SG 1.02，PRO-，ESY-”，予對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)出院。2020年4月27日因“鼻塞、鼻癢”至外院住院，查“Cr 444 μmol/L，K+2.53 mmol/L，Cl-109.7 mmol/L，尿檢不詳”。2020年5月至2020年7月于外院門(mén)診隨診查“ALΒ29.3 g/L，Cr 381.7～401 μmol/L，K+3.12～3.68 mmol/L，Cl-103～112 mmol/L。尿常規(guī)：SG 1.020，PRO+，ESY 2+；血常規(guī)：HGΒ107 g/L”。2020年07月27日我院門(mén)診查“Cr 200.8 μmol/L，CO218.9 mmol/L，K3.07 mmol/L。進(jìn)一步收住院。近3個(gè)月來(lái)，患者飲食、精神一般，大便如上，無(wú)尿量減少，體質(zhì)量減少4 kg。既往2015年發(fā)現(xiàn)“支氣管擴(kuò)張；慢性阻塞性肺疾病”，平素予“布地奈德福莫特羅、酮替芬片”治療。查體：T 36.6℃，P 116次/min，R 21次/min，ΒP 126/88 mmHg。左頜下可觸及1～2 cm LN，表面光滑，活動(dòng)性好。雙側(cè)腹股溝區(qū)及雙側(cè)腋窩可分別觸及1個(gè)2～3 cm LN，表面光滑，活動(dòng)性好。余心肺腹部查體陰性。雙下肢無(wú)明顯水腫。輔助檢查：血常規(guī)：WΒC 7.01×109/L，HGΒ94.0 g/L。尿常規(guī)：SG 1.010，PRO+。24 hUP 2 189.04 mg/24。血生化：ΒUN 7.8 mmol/L，Scr 173.9～211.5 μmol/L；K+3.00 mmol/L，ALΒ27.5 g/L，GLΒ51.3 g/L，IgG 41.67 g/L，IgM 37.62 g/L，C3 0.25 g/L，C4 0.010 g/L，C1q 10.26 mg/dL。自身免疫抗體：ANA(1：100)。直接抗人球蛋白試驗(yàn)(IgG+IgM+C3)陽(yáng)性。泌尿系彩超：右腎囊腫，前列腺增生。肺CT：左上肺小結(jié)節(jié)，左上肺下舌段支氣管擴(kuò)張伴感染。雙腋下及縱膈多發(fā)大小不等LN。彩超：雙側(cè)頸血管鞘旁LN腫大；雙側(cè)頜下腺?gòu)浡曰芈暡痪?；雙側(cè)頜下、右側(cè)鎖骨上、雙側(cè)腋窩、雙側(cè)腹股溝區(qū)多發(fā)LN腫大。骨髓穿刺：骨髓增生活躍，粒、紅兩系增生，巨核細(xì)胞減少，血小板散在及成堆可見(jiàn)。左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)活檢：淋巴組織增生以副皮質(zhì)區(qū)增生為主，可見(jiàn)較多漿細(xì)胞，部分細(xì)胞伴不典型。漿細(xì)胞為IgG4表達(dá)陽(yáng)性的漿細(xì)胞，大于40個(gè)/HPF，IgG4陽(yáng)性細(xì)胞/IgG陽(yáng)性細(xì)胞大于50%(圖2)。2020年8月3日行腎活檢：光鏡：4個(gè)腎小球，1個(gè)腎小球球性硬化。其余腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度增生，無(wú)明顯內(nèi)皮細(xì)胞增生，系膜區(qū)嗜復(fù)紅蛋白沉積，毛細(xì)血管襻開(kāi)放，基底膜無(wú)異常，壁層上皮細(xì)胞無(wú)增生，未見(jiàn)新月體形成。腎小管上皮細(xì)胞顆粒變性，少數(shù)腎小管管腔擴(kuò)張，刷毛緣消失，彌漫性萎縮(萎縮面積約85%)，腎間質(zhì)大量以成熟漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)伴彌漫性纖維化，小動(dòng)脈管壁增厚，管腔狹窄。免疫組化：CD38，腎間質(zhì)多灶狀細(xì)胞陽(yáng)性；IgG、IgG4腎間質(zhì)灶狀細(xì)胞陽(yáng)性，IgG4局灶＞20個(gè)/HPF。IgG4陽(yáng)性細(xì)胞/IgG陽(yáng)性細(xì)胞大于40%。診斷：系膜增生性腎小球腎炎，慢性腎小管-間質(zhì)腎炎：IgG4相關(guān)性腎小管-間質(zhì)腎病待排(圖3)?；颊呃夏昴行裕卸喟l(fā)淺表LN腫大，腎功能不全，血IgG、IgG4升高，低補(bǔ)體血癥；結(jié)合腎臟、淋巴結(jié)病理，考慮為IgG4-TIN。2020年8月20日開(kāi)始予以潑尼松30 mg QD治療。2020年8月31日復(fù)查Scr 167 μmol/L，IgG 32.03 g/L，K+3.25 mmol/L；2020年9月28日：Scr 148 μmol/L，IgG 13 g/L，Hb 149 g/L；2021年3月15日：Scr 144 μmol/L、IgG 11 g/L(正常)；2021年9月27日：Scr 140 μmol/L，隨機(jī)尿總蛋白/肌酐69.53 mg/g。

圖2 淋巴結(jié)活檢病理(×400)

圖3 腎活檢病理

2 討論

IgG4-RD是一種少見(jiàn)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，日本報(bào)道的發(fā)病率為(2.8～10.8)/100萬(wàn)，常見(jiàn)于中老年男性[8]，本文2例患者亦為中老年男性。

IgG4-RKD發(fā)病機(jī)制尚未明確。IgG4-RKD常與多種自身抗體、補(bǔ)體下降、自身免疫性疾病有關(guān)，且使用激素療效好。故被認(rèn)為其可能與過(guò)敏或自身免疫有關(guān)，細(xì)胞免疫系統(tǒng)起著重要作用[9]。

IgG4-RKD患者臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，大多數(shù)患者表現(xiàn)為不明原因的急性或慢性腎功能不全、輕中度蛋白尿、血尿。合并膜性腎病時(shí)，表現(xiàn)為腎病綜合征。50%～77%的患者存在腎功能不全[4，10-11]，超過(guò)80%患者同時(shí)或相繼伴有IgG4相關(guān)的腎外病變[18]。

50%～70%的IgG4-RKD患者出現(xiàn)低補(bǔ)體血癥和血清IgG4升高(＞135 mg/dL)，80%～90%的患者血清IgG升高(＞16 g/L)，約50%患者外周血EOS和IgE升高，少數(shù)患者可以有低濃度的自身抗體陽(yáng)性[11-14]。IgG4-RKD患者較IgG4-RD累及其他臟器時(shí)出現(xiàn)低補(bǔ)體血癥機(jī)會(huì)更大[15]。補(bǔ)體C3降低時(shí)，血清IgG4、尿素氮水平、類風(fēng)濕因子陽(yáng)性率更高，腎活檢有更嚴(yán)重的鳥(niǎo)眼樣纖維化[16]。

病例1患者臨床表現(xiàn)上同時(shí)合并了皮膚瘙癢、視神經(jīng)萎縮、腎功能不全，累及血液和消化系統(tǒng)，腎臟體積增大，中量蛋白尿，伴鏡下血尿，IgG明顯升高，補(bǔ)體C3輕度下降，EOS比例升高，但當(dāng)時(shí)條件所限未查血清IgG4水平。起病時(shí)，腎功能即達(dá)到尿毒癥水平，后因患者后續(xù)要求出院，患者后續(xù)血肌酐等情況不詳。

病例2患者合并LN腫大、腎功能不全，合并中等量的蛋白尿，伴有IgG、IgG4明顯升高，補(bǔ)體C3、C4、C1q重度下降。LN腫大，LN活檢也符合IgG4相關(guān)疾病的診斷。隨著激素治療，IgG顯著下降，腎功能好轉(zhuǎn)，尿蛋白轉(zhuǎn)陰。

在IgG4-RD患者中，25%～50%患有IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病(IgG4-related lymphadenopathy IgG4-RLAD)[17]。單個(gè)LN直徑1～3 cm，可逐漸增大至5 cm，通常多組LN受累[18]。IgG4-RLAD有5種病理模式：Castleman病樣、濾泡增生、濾泡間擴(kuò)張、生發(fā)中心樣模式的進(jìn)行性轉(zhuǎn)化、炎癥性假瘤樣模式[17]。

病例1患者未見(jiàn)LN增生，在病例2中全身可見(jiàn)多組LN增生，病理活檢為濾泡增生模式，IgG4+的PC＞40個(gè)/HPF，IgG4+細(xì)胞/IgG+細(xì)胞大于50%。

IgG4-TIN腎臟病理表現(xiàn)為局灶或彌漫性。典型表現(xiàn)為腎間質(zhì)大量Lym及PC浸潤(rùn)，席紋狀或鳥(niǎo)眼樣纖維化，常見(jiàn)于腎皮質(zhì)及血管周，腎髓質(zhì)少見(jiàn)[2]。在炎癥浸潤(rùn)區(qū)可見(jiàn)腎小管萎縮、狹窄及囊樣擴(kuò)張[19]。RAISSIAN等[10]建議將IgG4-TIN分為3類并根據(jù)纖維化類型推測(cè)病程長(zhǎng)短：(1)急性間質(zhì)性腎炎，伴少量纖維化，提示病程較短；(2)廣泛間質(zhì)纖維化，伴炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；(3)少細(xì)胞性纖維化，提示病程較長(zhǎng)。

本2例患者均以腎間質(zhì)、腎小管病變?yōu)橹鳎±?腎小管明顯萎縮(萎縮面積約90%)，可見(jiàn)鳥(niǎo)眼征，腎間質(zhì)Lym及PC浸潤(rùn)。病例1患者雖然腎小管萎縮更明顯，但未見(jiàn)低鉀血癥。病例2患者腎小管萎縮達(dá)85%，腎間質(zhì)病變明顯，臨床上反復(fù)出現(xiàn)低鉀高氯血癥。此兩例患者均屬于Β型廣泛間質(zhì)纖維化，伴炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。

ARAI等[20]的研究提示，與最開(kāi)始未行腎活檢(最初通過(guò)臨床診斷)的患者相比，最初通過(guò)腎活檢診斷為IgG4相關(guān)蛋白的患者在從基線到隨訪60個(gè)月臨床過(guò)程中eGFR更高。在IgG4RD成為公認(rèn)實(shí)體并作為疾病概念傳播之前，其漏診及誤診率較高，影響患者的預(yù)后。本文的2例患者中，病例1由于當(dāng)年行腎活檢時(shí)條件限制，無(wú)法行IgG4染色，未確診IgG4相關(guān)腎病，通過(guò)事后補(bǔ)做免疫組化染色確診IgG4相關(guān)腎病。但由于患者當(dāng)時(shí)不配合治療，自動(dòng)出院，后續(xù)診療情況不詳。而病例2患者由于腎活檢時(shí)具備診斷IgG4相關(guān)腎病的條件，在明確診斷后患者立即使用激素治療，經(jīng)治療后患者治療效果顯著，IgG、IgG4、血肌酐顯著下降，補(bǔ)體上升。因此，IgG4相關(guān)腎病早期行腎活檢明確診斷，早期用藥對(duì)疾病預(yù)后有重要意義。

糖皮質(zhì)激素是IgG4-RKD、IgG4-RD的一線治療方式，誘導(dǎo)緩解期推薦劑量為0.6 mg/(kg·d)或30、40 mg/d，維持2～4周，然后逐漸減少(每1～2周減少5 mg)，維持劑量5～10 mg/d，1～3年[21]。SAEKI等[2]和RAISSION等[10]以及病例2均顯示，SCr升高的患者對(duì)強(qiáng)的松的反應(yīng)良好且迅速。使用激素1～2個(gè)月即可明顯改善IgG4-RKD患者腎功能不全及低補(bǔ)體血癥異常。即使是SCr顯著升高和/或活檢時(shí)彌漫性間質(zhì)纖維化的患者也對(duì)該療法有反應(yīng)[37]。在eGFR＜60 mL/(min·m2)的患者中，在類固醇治療的前幾個(gè)月腎功能迅速恢復(fù)后，改善通常趨于平穩(wěn)或腎功能略有下降[22]。在本報(bào)道的1例患者中經(jīng)激素治療約5個(gè)月后肌酐趨于平穩(wěn)。

總之，IgG4-RKD是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)和熱門(mén)研究的腎臟疾病，臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)越來(lái)越多。但具體發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能與自身免疫功能紊亂或過(guò)敏有關(guān)。臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)密集的T Lym和ΒLym浸潤(rùn)、血液中IgG4升高、外周血EOS增多，被累及的臟器組織中可見(jiàn)(IgG4+)PC浸潤(rùn)。低補(bǔ)體血癥可能預(yù)示了患者嚴(yán)重程度，對(duì)評(píng)估患者預(yù)后有指導(dǎo)作用。該病使用激素治療效果以及預(yù)后均較好，故早診斷、盡早使用激素治療非常重要。臨床上對(duì)高免疫球蛋白血癥、腎小管間質(zhì)病變?yōu)橹鞯幕颊?，需高度懷疑該病，需盡早完善血IgG亞型分類、腎臟病理檢查。