孟曉麗,呂萍,崔旭東,何學(xué)斌,馬勝?gòu)?qiáng),邢建東
研究綜述
生物可降解鋅合金用于骨植入物的研究進(jìn)展
孟曉麗1,2,呂萍1,2,崔旭東2,3,何學(xué)斌2,3,馬勝?gòu)?qiáng)1,2,邢建東1
(1.西安交通大學(xué) 金屬材料強(qiáng)度國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,西安 710049;2.陜西省四主體一聯(lián)合鋅基新材料校企聯(lián)合研究中心,西安 710049;3.陜西鋅業(yè)有限公司,陜西 商洛 726007)
生物可降解鋅合金是新型的具有發(fā)展前景的人體骨植入物材料。討論了生物可降解鋅合金在力學(xué)性能、腐蝕降解行為和生物相容性等方面作為骨植入物材料的開發(fā)潛力和應(yīng)用前景。重點(diǎn)綜述了近年來不同合金元素的選擇和添加量對(duì)生物可降解鋅合金的強(qiáng)韌化影響、生物可降解性及生物相容性評(píng)價(jià)。同時(shí),討論了塑性變形過程對(duì)生物可降解鋅合金力學(xué)性能的影響。另外,還介紹了生物可降解鋅合金的體內(nèi)外降解行為、生物腐蝕機(jī)理、生物相容性及其要求。明確了各種增強(qiáng)手段對(duì)生物可降解鋅合金的影響,并分析討論了各種手段的可取與不足之處。針對(duì)當(dāng)前制備技術(shù)存在的問題,結(jié)合已有研究成果,指明生物鋅合金未來的發(fā)展方向。生物鋅合金的強(qiáng)化方法,如合金化、改變添加量、變形加工操作、表面改性處理等,可以有效提高純鋅的綜合性能。鋅合金的降解速率適中,不產(chǎn)生氫氣袋,降解產(chǎn)物能起到保護(hù)層的作用,有助于提高細(xì)胞黏附性,增強(qiáng)抗菌能力。鋅合金的生物相容性與鋅離子的釋放量密切相關(guān)。制備ZnP涂層的表面改性技術(shù)能夠有效降低鋅離子釋放量,進(jìn)而改善生物相容性。目前,生物可降解鋅合金在生物體植入物中已經(jīng)取得部分進(jìn)展,但是,其力學(xué)性能和生物相容性仍是較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)努力的方向,開發(fā)新的增強(qiáng)手段及體內(nèi)動(dòng)態(tài)模擬試驗(yàn)和性能評(píng)估方法也都是未來的重要發(fā)展趨勢(shì)。
生物可降解;鋅合金;機(jī)械性能;變形加工;降解行為;生物相容性
在日常生活中,人們常常因?yàn)槟撤N不可抗力因素或外科手術(shù)等,必須向人體內(nèi)部植入一些生物材料以用于骨骼或其他關(guān)鍵部位的固定和支撐。此外,當(dāng)人體血管出現(xiàn)堵塞時(shí),需要一種徑向支撐強(qiáng)度優(yōu)異的多孔結(jié)構(gòu)微小血管支架作為血管擴(kuò)張的器材。生物醫(yī)用金屬作為器官的負(fù)重承載骨植入體,具有刺激組織再生和生物兼容性,其發(fā)展主要存在兩大類:第一類是永久性作為人體假體而保留在人體內(nèi)的植入物;第二類是輔助受損骨骼或血管實(shí)現(xiàn)固定、修復(fù)和愈合,待受損部位治愈后需要從人體消失的植入體[1-2]。第二類生物植入材料或組織工程支架的最大特點(diǎn)是受損骨骼或者堵塞血管部位康復(fù)愈合后需要植入體從體內(nèi)消失(亦即生物可降解),避免永久植入體長(zhǎng)期存在對(duì)人體器官的應(yīng)力效應(yīng)及誘發(fā)組織器官病變或退化。因此,生物可降解材料一直是生物醫(yī)學(xué)界和材料領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[3-4]。實(shí)際上,最先用于植入物的材料是傳統(tǒng)醫(yī)用金屬,主要包括316LL不銹鋼(彈性模量為190~220 GPa)、Co-Cr合金(彈性模量為210~240 GPa)、Ti合金(彈性模量為90~110 GPa)等,這些材料的機(jī)械強(qiáng)度很高,而且其耐腐蝕性極強(qiáng),因此,被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,如關(guān)節(jié)置換,心血管支架,骨折固定用骨釘、骨板等。然而,這類材料有一個(gè)很大的缺點(diǎn)是降解性極低,彈性模量也遠(yuǎn)大于骨骼(3~30 GPa),這往往會(huì)導(dǎo)致二次手術(shù)、生物適配性以及應(yīng)力屏蔽等諸多問題[5-6]。生物可降解聚合物憑借其出色的生物相容性、降解能力以及對(duì)心血管應(yīng)用的彈性適配而在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中備受贊譽(yù),如聚乙醇酸(PGA)、聚L-乳酸(PLLA)、聚乳酸-共乙醇酸(PLGA)等[7-8]。這種材料的機(jī)械強(qiáng)度相較于傳統(tǒng)金屬大大降低,只能應(yīng)用于一些軟組織物的固定,對(duì)于一些承重部位的適應(yīng)性能力不高。
生物可降解金屬(BMs)是一類可以在生理環(huán)境中自然降解并且體液腐蝕產(chǎn)物還可被人體吸收代謝的新型生物金屬,甚至在某些方面可誘導(dǎo)或刺激人體組織細(xì)胞再生與修復(fù),對(duì)人體生物學(xué)功能有極大地促進(jìn)作用[9]。目前,生物可降解金屬主要包括鐵(Fe)、鎂(Mg)、鋅(Zn)合金。雖然鐵合金生物相容性優(yōu)異,在生物可吸收支架方面應(yīng)用甚廣[10],但鐵合金的彈性模量(200~210 GPa)太高,降解速率太慢,具有和永久植入材料同樣的缺陷[11]。鎂合金的彈性模量(40~45 GPa)和密度(1.7~2.0 g/cm3)更接近骨骼。鎂及鎂合金在骨愈合治療器械方面的研究已經(jīng)較為廣泛,并成功轉(zhuǎn)移到了臨床應(yīng)用上[12-13],包括AZ、LAE及WE型鎂合金等[14]。盡管如此,生物可降解鎂合金的最大問題是腐蝕速率過快,并且植入期間會(huì)導(dǎo)致人體體液pH值升高以及產(chǎn)生大量的氫氣,極大地干擾骨骼的愈合過程,導(dǎo)致愈傷組織形成和皮質(zhì)受損[15]。生物可降解鋅合金可以有效解決鎂合金存在的一些問題,具有極大的發(fā)展前景,近年來備受醫(yī)療人員及科技工作者的廣泛關(guān)注[1-2]。鋅可以強(qiáng)烈刺激成骨細(xì)胞成骨,并抑制破骨細(xì)胞分化,調(diào)節(jié)并促進(jìn)組織細(xì)胞良性反應(yīng),與眾多酶物質(zhì)作用而促進(jìn)人體骨骼愈合及生長(zhǎng)發(fā)育。此外,鋅基生物材料的生物相容性優(yōu)異,降解吸收量一般在人體可接受范圍內(nèi),對(duì)人體沒有不良反應(yīng)。然而,鋅基合金也存在著一些限制,例如,鋅合金的彈性模量(90~100 GPa)比鎂合金高,與天然骨的差異更大,大多數(shù)的鋅合金材料的機(jī)械強(qiáng)度也沒有鎂合金高。另外,人體對(duì)于鋅離子的耐受性有限,過高的鋅離子濃度可能會(huì)導(dǎo)致部分范圍內(nèi)的細(xì)胞毒性,對(duì)人體不利[16-17]。
為了將鋅合金用于負(fù)重骨植入物,目前亟待解決的問題主要是提高其機(jī)械強(qiáng)度和韌性,控制鋅離子低濃度釋放,同時(shí)盡量使鋅合金的彈性模量、密度與人體骨骼相適配。為此,本文重點(diǎn)論述了生物可降解鋅合金的機(jī)械性能、腐蝕降解行為、生物相容性以及其未來的發(fā)展方向,為研究者提供一定的參考。
目前,鋅合金系統(tǒng)的研究主要集中在使用合金化技術(shù)控制第二相行為來提高力學(xué)性能[18],其摻雜元素為Mg、Ca、Sr、Li、Al、Cu、Fe、Mn、Ag等二元合金或少數(shù)三元合金系統(tǒng)上。表1總結(jié)了合金元素、變形加工處理對(duì)各種鋅合金機(jī)械性能的影響。Mg、Ca、Sr是人體營(yíng)養(yǎng)元素,植入人體后能夠有效提高純鋅的綜合性能[19]。Mg在Zn中的溶解度很低,在364 ℃下固溶度約為0.1%,純鋅中添加過量的Mg會(huì)形成第二相金屬間化合物,對(duì)機(jī)械性能產(chǎn)生不同程度的影響。Vojtech等[20]研究表明,通過普通石墨模具鑄造,采用電阻爐熔煉,熔煉溫度不超過500 ℃,石墨棒強(qiáng)烈機(jī)械攪拌保證熔體均勻化的條件下,在純鋅(99.95%)中加入0~3%Mg(99.90%)后發(fā)現(xiàn),Mg的添加使鋅基體晶粒尺寸明顯變小。從Zn-Mg二元相圖可知,低Mg含量的鋅合金生成的金屬間第二相為Mg2Zn11,其與初生相形成共晶網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),起到了細(xì)晶強(qiáng)化的作用[21-22]。由于Mg2Zn11屬于高脆性共晶相,其體積分?jǐn)?shù)的增加導(dǎo)致生物鋅合金的極限抗拉強(qiáng)度及延伸率都呈現(xiàn)先升后降的趨勢(shì),在Mg含量約為1%處出現(xiàn)峰值[20]。
Ca是人體必需的微量元素,每日的攝取量為800~1 200 mg/d,是很好的生物合金添加元素。不僅如此,Ca的密度很低,為1.55 g/cm3,且具有細(xì)化晶粒的作用,還可以增強(qiáng)抗蠕變性能以及加快純鋅的腐蝕速率[23-25]。Zou等[26]針對(duì)Zn-Ca(0、0.5%、1%、2%、3%)體系做了一系列的研究,Ca在Zn中的固溶度很低,第二相是CaZn13。由其研究結(jié)果可知,Ca元素的加入能夠明顯細(xì)化晶粒、提高強(qiáng)度以及加快腐蝕速率。另外,與純鋅相比,Zn-2%Ca、Zn-3%Ca的顯微硬度可以提升約3倍,其中Zn-2%Ca的綜合表征性能最佳。此外,有關(guān)Ca的細(xì)化機(jī)制及第二相是CaZn13強(qiáng)化相結(jié)構(gòu)研究的報(bào)道目前仍然比較少,Ca與Mg、Zn的元素間相互作用機(jī)制和分配系數(shù)、偏析行為仍需要關(guān)注。
Sr元素是人體必需的微量元素之一[27],一般以1%的含量添加到純Zn或者Zn-Mg合金中,Sr合金化后,Zn合金具有良好的降解速率,對(duì)強(qiáng)度的提升率高達(dá)100%。鑄態(tài)Zn-3%Sr的硬度為110HV,相較純鋅(38HV)提高了約189%[28-29]。研究發(fā)現(xiàn),在Zn-Sr(=0、0.1%、0.4%、0.8%)二元合金中,當(dāng)合金中加入0.1%Sr時(shí),就開始出現(xiàn)SrZn13相,隨著Sr元素含量的增加,SrZn13相越多,尺寸越大。合金硬度的提高歸因于Sr加入Zn后產(chǎn)生的固溶強(qiáng)化及第二相強(qiáng)化,且隨著SrZn13相的增多,第二相強(qiáng)化起主要作用。Zn-Sr合金中SrZn13相由于其剛性和精細(xì)的特點(diǎn),可以顯著提高純鋅的極限抗拉強(qiáng)度和屈服強(qiáng)度(70~130 MPa),少量Sr含量(如0.7%Sr)的Zn-Sr合金拉伸斷口呈韌窩狀態(tài),其余Sr添加量的Zn-Sr合金呈解理斷裂狀態(tài),因此添加少量Sr在一定程度上可以提高材料的延伸率[30]。SrZn13相尺寸過大可能會(huì)導(dǎo)致應(yīng)力集中進(jìn)而產(chǎn)生裂紋,因此一般添加較少量的Sr同時(shí)結(jié)合性能增強(qiáng)手段來改進(jìn)純鋅性能。
鋅合金中的其他添加元素,如Li、Al、Cu、Fe、Mn、Ag等,其對(duì)鋅合金的固溶強(qiáng)化效果也是非常明顯的[31-41]。0.4%Li的加入可以顯著改善純鋅的力學(xué)性能,而過量的Li會(huì)嚴(yán)重降低材料塑性[31]。Al元素常被用來作為合金化元素,其在鋅中的溶解度可以達(dá)到1%,溶解度較高,一般不會(huì)產(chǎn)生第二相,可以起到固溶強(qiáng)化的作用[6,33]。Cu元素是一種常見的合金化元素,根據(jù)Cu-Zn相圖可知,Cu在Zn中的溶解度約為2.75%(425 ℃)[34-35]。Tang等[36]研究了Zn-Cu(=1%、2%、3%、4%)合金,可能存在的第二相是CuZn5,隨著Cu含量的增加,第二相體積分?jǐn)?shù)增加,晶粒尺寸明顯細(xì)化,Zn-4%Cu的延伸率達(dá)到(50.6±2.8)%,較大的延伸率有助于心血管產(chǎn)品的加工制造[36]。相較于純鋅,Zn-Fe合金的極限抗拉強(qiáng)度、延伸率都得到一定的提高,但Zn、Fe的熔點(diǎn)相差較大,在制備工藝上存在一定的難度。研究人員通過電沉積方法成功制備Zn-Fe二元合金,證實(shí)其在生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域具有潛在的發(fā)展?jié)摿6,37]。Zn-Mn(Mn<1%)體系的研究表明[38-39],在合金化過程中,出現(xiàn)MnZn13第二相,使得屈服強(qiáng)度、極限拉伸強(qiáng)度以及延伸率都得到一定的提高。此外,Mostaed等[40]對(duì) Zn-4.0Ag-Mn(=0.2%~0.6%)以及Li等[41]對(duì)Zn-4.0%Ag合金做了詳細(xì)的研究,研究表明,晶粒尺寸直接影響了鋅合金的機(jī)械性能,并且Mn的加入使凝固時(shí)的形核數(shù)量增加,起到了細(xì)晶強(qiáng)化的作用。
表1 合金元素、變形加工處理對(duì)各種鋅合金機(jī)械性能的影響
在鑄態(tài)合金基礎(chǔ)上采用熱擠壓方法可以提高材料強(qiáng)度。這種增強(qiáng)手段的性能提升機(jī)理在于,熱加工變形處理后的生物鋅合金晶粒破碎,變?yōu)殚L(zhǎng)條狀,晶界變多,且顯著改善了強(qiáng)化相的形態(tài)及分布,第二相強(qiáng)化效果顯著增強(qiáng),阻礙了位錯(cuò)的運(yùn)動(dòng),使得合金的極限抗拉強(qiáng)度得到進(jìn)一步提升[42-43]。熱擠壓工藝容易誘發(fā)動(dòng)態(tài)再結(jié)晶,從而進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)態(tài)再結(jié)晶及晶粒重新形核過程,形成更為細(xì)小的晶粒[36]。Pachla等[44]對(duì)Zn-Mg二元合金采用累積流體靜力擠壓(Hydrostatic Extrusion,HE)工藝,與其他傳統(tǒng)工藝相比,累積HE工藝在室溫下產(chǎn)生較大的塑性變形,晶粒尺寸明顯減小,對(duì)合金的強(qiáng)度和硬度也有所提升,如Zn-0.5%Mg的強(qiáng)度可以達(dá)到515 MPa,Zn-1.5%Mg的顯微硬度達(dá)到120HV[44]。另外,Zn-4.0%Ag二元合金經(jīng)過冷拔處理后,微觀結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)出超細(xì)晶粒狀態(tài),而其周圍聚集了富銀沉淀均勻分布在整個(gè)基體中,這主要是由于晶界密度的增加加快了Ag的擴(kuò)散,起到了晶界強(qiáng)化以及沉淀硬化的作用。因此,變形誘導(dǎo)工藝對(duì)綜合機(jī)械性能的改善也起著重要的作用[40-41]。但是,對(duì)于鋅合金,超細(xì)結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生有可能會(huì)導(dǎo)致異常軟化現(xiàn)象。根據(jù)霍爾佩奇(Hall-Petch)公式可知,晶粒越細(xì),材料的屈服強(qiáng)度越高。Zn-Ag合金在冷拔條件下(嚴(yán)重塑性變形條件)會(huì)出現(xiàn)超細(xì)晶結(jié)構(gòu),理論上材料的強(qiáng)度會(huì)大幅升高。但是超細(xì)晶結(jié)構(gòu)的晶粒達(dá)到納米級(jí)別將超出Hall-Petch的適用范圍,此時(shí)小的晶粒尺寸不一定會(huì)導(dǎo)致屈服強(qiáng)度的升高,相反,此時(shí)析出相的動(dòng)態(tài)再結(jié)晶軟化作用及基本纖維織構(gòu)變?nèi)跗鹬饕饔?,材料出現(xiàn)明顯軟化現(xiàn)象,機(jī)械性能降低。因此,在后續(xù)的研究中應(yīng)盡量避免此種超細(xì)結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生[40-41]。
生物可降解性是指材料在人體生理環(huán)境中容易發(fā)生腐蝕的特點(diǎn),在生物體功能恢復(fù)過程中植入體逐漸降解,待人體器官或者硬組織完全恢復(fù)后,植入體快速降解并完全消失,且降解產(chǎn)物不會(huì)造成人體危害且能夠隨排泄物排出體外的特性[45]。2014年,鄭玉峰等[9]指出,可降解金屬是指能夠在體內(nèi)逐漸被體液腐蝕降解的一類醫(yī)用金屬,它們所釋放的腐蝕產(chǎn)物給機(jī)體帶來恰當(dāng)?shù)乃拗鞣磻?yīng),協(xié)助機(jī)體完成組織修復(fù)使命之后將全部溶解,不殘留任何植入物。目前,生物可降解金屬主要是指可降解鎂合金、可降解鐵合金和可降解鋅合金,其中,生物鋅合金的可降解性表現(xiàn)最為優(yōu)異。
體外降解主要通過電位極化試驗(yàn)(PPT)和靜態(tài)浸泡失重測(cè)試(SI)進(jìn)行評(píng)估。通過掃描電子顯微鏡(SEM)觀察在體外腐蝕介質(zhì)〔如模擬體液(SBF)、漢克斯平衡鹽溶液(Hanks)等〕浸泡后的表面形態(tài),評(píng)估植入體的降解屬于局部腐蝕還是均勻腐蝕。局部腐蝕一般會(huì)造成應(yīng)力集中,導(dǎo)致材料強(qiáng)度降低,使得支撐修復(fù)功能下降[32]。不同合金化元素的標(biāo)準(zhǔn)電極電位不同,不僅會(huì)對(duì)力學(xué)性能產(chǎn)生一定的影響,而且對(duì)材料的降解行為表現(xiàn)也起著關(guān)鍵的支配作用?;w晶粒與第二相之間形成微電偶,隨著第二相體積分?jǐn)?shù)的增加,低電位第二相增多,構(gòu)成更多的微電偶腐蝕,從而加快了合金降解的速率[23]。另外,部分二元合金的降解產(chǎn)物會(huì)覆蓋在合金材料上,降低了微電偶的活性,從而起到一定的保護(hù)作用[6]。圖1為不同合金元素的鋅合金腐蝕速率散點(diǎn)分布圖,可以看出,合金化元素及合金含量可以顯著改善腐蝕速率,當(dāng)合金元素含量小于1%時(shí),大部分二元合金的腐蝕速率小于0.04 mm/a且分布比較集中。
生物可降解鋅合金的腐蝕速率的計(jì)算可以通過式(1)—(3)表征[47-48]。
圖1 不同合金元素的鋅合金腐蝕速率散點(diǎn)分布圖[6,20,23,32,46]
根據(jù)浸沒測(cè)試獲得的3個(gè)pH值下SBF中的腐蝕速率(如圖2所示),發(fā)現(xiàn)純Mg、熱壓AZ91、鋅合金的腐蝕速率隨著pH的增加而降低,暴露時(shí)間越長(zhǎng),pH值越大,但鋅合金材料的增加幅度較小[20]。此外,在pH=7的生理環(huán)境中,純Mg的腐蝕速率可以達(dá)到約250 μm/a,腐蝕速率順序?yàn)榧僊g>熱壓AZ91>鋅合金>純鋅[20]。根據(jù)腐蝕速率數(shù)據(jù)可以看出,鋅合金材料具有適中的腐蝕速率。在pH=5~10的腐蝕介質(zhì)中,腐蝕速率具有相同的趨勢(shì),值得注意的是,隨著pH值的增加,純鎂與鎂合金以及純鋅與鋅合金都表現(xiàn)出整體腐蝕速率下降的現(xiàn)象。這可能是由于堿性環(huán)境的增強(qiáng)有利于惰性腐蝕產(chǎn)物的生長(zhǎng),從而隔斷在植入物表面以降低腐蝕速率[20]。研究表明,體外浸泡一段時(shí)間后,腐蝕產(chǎn)物分布在鋅合金表面,其力學(xué)性能有所下降,但是能夠滿足服役要求。不同的晶粒尺寸以及第二相對(duì)腐蝕速率有不同程度的影響[6,32]。Ke等[29]研究表面降解產(chǎn)物覆蓋在植入物表面,起到一定的保護(hù)作用。但是當(dāng)Zn-Sr添加量超過0.1%時(shí),降解產(chǎn)物會(huì)出現(xiàn)聚集現(xiàn)象,導(dǎo)致植入物的均勻腐蝕轉(zhuǎn)變?yōu)榫植扛g。He等[37]體外浸泡實(shí)驗(yàn)表明,Zn-Fe合金的降解產(chǎn)物包含ZnO,ZnO有助于改善細(xì)胞黏附作用及改善增長(zhǎng)分化功能,還具有良好的抗菌能力及細(xì)胞相容性。
選擇表征性能較好的合金體系進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(例如小鼠、兔子等),植入生物體后需要觀察動(dòng)物體內(nèi)植入物的變化及周邊股骨的固定、炎癥、愈合等情況。研究結(jié)果顯示,Zn-X二元合金(X=Mg、Ca、Sr、Li等)均表現(xiàn)出良好的生物相容性,沒有骨溶解、扭曲畸形或脫位的跡象[32]。為了同時(shí)實(shí)現(xiàn)加速和受控降解,應(yīng)優(yōu)先考慮電極電位較低的元素作為Zn的合金元素。結(jié)果顯示,腐蝕產(chǎn)物在抑制Zn基體腐蝕的同時(shí)促進(jìn)其余相的整體腐蝕[32]。進(jìn)行體內(nèi)降解速率的計(jì)算時(shí)可以用式(4)—(5)來計(jì)算,這種方法可以有效評(píng)估長(zhǎng)寬比較大的樣品[6,49]。
Yang等[50]將Zn-1%Mg-0.1%Ca合金植入大鼠大腿內(nèi)側(cè)皮下肌肉中,對(duì)其進(jìn)行病理學(xué)觀察分析。結(jié)果顯示,與純鎂、AZ31相比,Zn-Mg-Ca明顯具有較高的細(xì)胞密度。另外,在細(xì)胞形態(tài)上,骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞也更傾向于Zn-Mg-Ca的表面,說明鋅合金對(duì)細(xì)胞黏附幾乎沒有阻礙作用。鋅合金比純鋅的細(xì)胞黏附力高,而合金元素的添加量可以直接影響細(xì)胞黏附密度[50]。通過評(píng)估生物體內(nèi)鋅合金降解速率及腐蝕面積,Zn-Li合金具有均勻腐蝕特點(diǎn)及理想的腐蝕速率[51]。He等[37]重點(diǎn)聚焦了Zn-Fe的降解行為,浸泡實(shí)驗(yàn)表明鋅合金表面覆蓋了大量的腐蝕產(chǎn)物,主要包括Zn、Fe、Ca、P、O等,Zn-Fe的腐蝕速率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于鐵合金。植入初期可能會(huì)伴隨輕微炎癥,但是后期經(jīng)過巨噬細(xì)胞的吞噬,炎癥細(xì)胞明顯減少,炎癥基本消除[37]。因此,人體微量營(yíng)養(yǎng)元素的合金化可以有效改善生物鋅合金的細(xì)胞相容性,進(jìn)一步提升鋅合金在醫(yī)用領(lǐng)域的發(fā)展前景。
圖2 通過浸沒測(cè)試獲得的3個(gè)pH值下SBF中的腐蝕速率[20]
雖然人體不同部位對(duì)于植入體降解速率的要求有所不同,但是一般來說,醫(yī)用可降解金屬要求降解合金從植入人體后的6~12個(gè)月范圍內(nèi)仍舊具有良好的支撐和固定作用,而在1~2 a內(nèi)可以完全迅速降解,特別是1.5 a左右基本消失而排出體外。由式(6)—(11)可知[46],鋅合金植入人體后,Zn作為陽極失去電子成為鋅離子,陰極得到電子后與氧氣反應(yīng)生成氫氧根離子,并進(jìn)一步生成氫氧化鋅。不溶性氫氧化鋅會(huì)被人體環(huán)境中的氯離子溶解成鋅離子,鋅離子與溶液作用最終形成不溶性磷酸鋅、碳酸鹽等產(chǎn)物。相較于鎂合金[42],鋅合金降解過程中不會(huì)有氫氣產(chǎn)生,降解速率適中,符合人體降解速率要求。這可能是由于部分腐蝕產(chǎn)物形成了防腐蝕層,對(duì)電偶腐蝕起到了一定的阻礙作用。
國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織(International Organization for Standardization,ISO)指出,生物相容性是特定條件下植入材料與宿主之間的反應(yīng)性能,要求生物材料低毒或者無毒,同時(shí)在特定條件下植入體能夠適應(yīng)性的刺激生物體相應(yīng)的生物學(xué)功能,包括組織細(xì)胞相容性、血液相容性、免疫系統(tǒng)相容性和力學(xué)適配性[52-53]。
生物可降解材料植入生物體后,促進(jìn)受傷組織愈合的同時(shí),降解產(chǎn)物應(yīng)該在各項(xiàng)生理指標(biāo)范圍內(nèi),且不會(huì)引起細(xì)胞中毒等狀況。Zn-Ca合金主要的腐蝕產(chǎn)物是正磷酸鈣,不會(huì)對(duì)人體造成傷害[26]。Sr元素可以刺激成骨細(xì)胞成骨,抑制破骨細(xì)胞的分化,對(duì)鈣的代謝也起著重要的作用[27]。研究表明[31],適當(dāng)?shù)腖i可以用于治療腦損傷、肌肉萎縮癥以及帕金森氏癥等,但是 Li血清水平過高會(huì)導(dǎo)致一定的細(xì)胞毒性,對(duì)人體產(chǎn)生不同程度的損害,導(dǎo)致腎衰竭、甲狀腺等問題[31]。Cu元素可以促進(jìn)血管細(xì)胞重建以及骨骼生長(zhǎng),有望成為心血管支架的候選材料[36]。Al元素具有一定的神經(jīng)毒性,會(huì)導(dǎo)致患者引發(fā)阿茲海默等病癥[33]。因此,對(duì)于Al元素在鋅合金中的添加及加入量仍具有爭(zhēng)議,如Al元素一般以非常低的含量作為第三種元素?fù)诫s到二元合金中[6]。Zn-Fe、Zn-Mn合金具有良好的生物相容性,具有潛在的應(yīng)用價(jià)值,Mn元素也是人體生命元素,對(duì)于各種酶的催化起著重要的作用[38]。
在溶血率的測(cè)試結(jié)果中可以發(fā)現(xiàn),無論是鑄態(tài)還是擠壓態(tài),純鋅以及三元生物鋅合金的溶血率都非常低,表明鋅及鋅基三元合金不會(huì)導(dǎo)致生物體出現(xiàn)嚴(yán)重的溶血現(xiàn)象[54]。另外,相較于純鋅,添加Ca和Sr元素的鋅合金都可以提高M(jìn)G63細(xì)胞活性,其中Zn-1%Ca-1%Sr的細(xì)胞活力最高[54]。Yang等[32]通過射線照片觀察骨密度,進(jìn)而表征植入物的成骨作用,鋅合金具有良好的成骨能力。橫截面染色結(jié)果顯示,植入物周圍有明顯新骨形成,不同鋅合金的中間纖維層厚度有所差異。Zn-0.1%Sr、Zn-0.8%Ca、Zn-0.4%Li、Zn-0.8%Mg的中間纖維層更薄,骨整合能力更強(qiáng)。評(píng)估植入生物體后血清中的Zn2+濃度水平,不同二元合金的Zn2+濃度差異不大,均在安全閾值范圍內(nèi)[32]。另外,在Zn-Li植入物周圍動(dòng)脈管腔較寬,新生成的內(nèi)膜較少,具有良好的生物相容性[51]。在Zn-4Ag合金提取物中培養(yǎng)的細(xì)胞不存在明顯的細(xì)胞毒性,細(xì)胞存活率不受影響[55]。低濃度鋅離子釋放能夠誘導(dǎo)細(xì)胞成骨分化,相反高濃度鋅離子起到抑制作用[55]。關(guān)于生物鋅合金植入生物體后的生物理化影響及生命綜合體征、細(xì)胞生長(zhǎng)與代謝、周圍組織的生長(zhǎng)等相關(guān)作用規(guī)律及影響機(jī)制,還需要更多的研究工作來豐富細(xì)化生物學(xué)評(píng)價(jià)和臨床檢驗(yàn)。
鋅和鎂是人體不可或缺的元素,但是人體對(duì)二者的需求量不同。Zn每日攝入量在6.5~15 mg/d,遠(yuǎn)低于Mg(375~700 mg/d)的每日攝取量[46]。鋅合金中Zn元素是主要成分,而且在許多酶和細(xì)胞功能中起著重要的作用,但是部分合金在降解過程中如果釋放出過量的Zn2+,如Zn2+濃度達(dá)到3.9~5.2 μg/ml后對(duì)細(xì)胞有益功能受限,表現(xiàn)出一定的細(xì)胞毒性和細(xì)胞排異現(xiàn)象,反而不利于細(xì)胞生長(zhǎng)及人體健康[56]。表面改性是改善鋅離子釋放進(jìn)而控制生物相容性的有效手段之一。目前生物可降解鋅合金的表面改性已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用,雖然大部分涂層結(jié)構(gòu)可以有效降低腐蝕速率和改善生物相容性,但是其無法滿足植入物的組合生物特性,而CaP/ZnP涂層具有仿生結(jié)構(gòu),生物相容性優(yōu)異,是目前主要的研究方向[56-57]。CaP涂層雖然具有良好的體外生物活性評(píng)估結(jié)果,但是可能會(huì)造成血管鈣化,這種潛在風(fēng)險(xiǎn)在一定程度上阻礙了CaP涂層的應(yīng)用[56]。在純鋅表面制備ZnP涂層可以有效控制鋅離子釋放量,明顯提高細(xì)胞活力[56,58]。通過控制合成工藝來獲得形態(tài)及尺寸優(yōu)異的涂層結(jié)構(gòu),即獲得均勻的微米/納米級(jí)涂層結(jié)構(gòu),這種涂層結(jié)構(gòu)的抗腐蝕性能較高且降解均勻,具有良好的抗細(xì)菌黏附性,顯著改善了純鋅及鋅合金生物相容性及降解速率,具有極大的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用潛力[56]。
本文討論了生物可降解鋅合金的機(jī)械性能、降解行為及生物相容性。研究表明,添加低含量常規(guī)元素能夠有效改善純鋅性能,細(xì)晶強(qiáng)化和第二相強(qiáng)化是主要的強(qiáng)化機(jī)制[18]。二元合金一般能滿足機(jī)械性能標(biāo)準(zhǔn),但是三元合金更有利于生物植入物材料的綜合要求[46]。合金元素的選擇及添加量至關(guān)重要,Mg、Ca、Sr的每日推薦食量很高,一般不會(huì)造成細(xì)胞毒性,Cu、Fe、Mn能有效改善生物相容性,Li、Al、Ag等添加量過高會(huì)對(duì)人體造成極大的損害。經(jīng)過變形加工處理改善晶粒形態(tài)以及動(dòng)態(tài)再結(jié)晶可以進(jìn)一步提升材料性能,但是一般來說強(qiáng)度的升高會(huì)造成塑性降低,對(duì)人體不利,同時(shí)還要避免超細(xì)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的材料軟化行為[40-41]。目前累積擠壓工藝的性能增強(qiáng)效果較好,但是擠壓道次及溫度的選擇仍然是一個(gè)值得關(guān)注的問題[44]。另外,單一加工方法不能全方位提高材料性能,建議對(duì)混合加工方法做進(jìn)一步的探究。鋅合金降解速率適中且降解產(chǎn)物能夠?qū)χ踩塍w起到一定的保護(hù)作用,但是添加量過高容易造成腐蝕產(chǎn)物聚集,引起局部腐蝕現(xiàn)象,不利于植入物的力學(xué)完整性[29,37]。另外,鋅合金一般不會(huì)造成溶血現(xiàn)象,但是高濃度的鋅離子會(huì)抑制細(xì)胞成骨分化作用,在后續(xù)研究過程中應(yīng)避免產(chǎn)生鋅離子釋放量過高的問題[16-17,54]。表面改性處理方法不僅可以有效調(diào)控鋅離子釋放量,而且制備方法簡(jiǎn)單,生物相容性較高,是目前改善生物相容性的常用手段[56,58]。不同的植入部位對(duì)植入物的性能要求有所差異。因此,根據(jù)植入部位的實(shí)際性能要求,選擇適當(dāng)?shù)暮辖鸹?、添加量、變形加工工藝、包覆涂層調(diào)控鋅離子釋放量等構(gòu)建多元合金,才能充分發(fā)揮鋅合金在生物體植入物中的作用。
本文從機(jī)械性能、腐蝕行為與降解性、生物相容性等3個(gè)方面衡量了生物金屬作為人體植入物的主要研究進(jìn)展,回顧了生物鋅合金是目前最具開發(fā)潛力的生物可降解金屬,可應(yīng)用于傷口閉合裝置、骨科固定裝置、心血管支架以及骨植入物等。盡管生物可降解鋅合金具有良好的耐腐蝕性能,但更優(yōu)異的力學(xué)性能表征和良好的生物相容性仍是未來努力改善的方向之一。
此外,生物鋅合金的體內(nèi)動(dòng)態(tài)模擬測(cè)試與表征、生物植入體的3D模型構(gòu)建與增材制造、鋅基生物涂層設(shè)計(jì)與開發(fā)、生物鋅合金的半固態(tài)加工技術(shù)、大塑性變形生物鋅合金的關(guān)鍵工藝與控制、生物鋅合金非晶涂層、生物鋅合金的細(xì)胞毒性評(píng)估方法以及采用仿生結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)生物鋅合金等,都將成為未來生物鋅合金的重要發(fā)展趨勢(shì)。
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1,2,1,2,2,3,2,3,1,2,1
(1. State Key Laboratory for Mechanical Behavior of Materials, Xi'an Jiaotong University, Xi'an 710049, China; 2. Shaanxi Union Research Center of University and Enterprise for Zinc-based New Materials, Xi'an 710049, China; 3. Shaanxi Zinc Industry Co., Ltd., Shaanxi Shangluo 726007, China)
Biodegradable zinc alloy is a new and promising material for human bone implants. Its degradation rate conforms to the degradation rate standard of human implants and has good mechanical properties and biocompatibility. This paper briefly introduces the development potential and application prospects of biodegradable zinc alloys as bone implant materials in terms of mechanical properties, corrosion degradation behavior and biocompatibility. The effects of the selection and addition of different alloying elements on the toughening, biodegradability and biocompatibility evaluation of biodegradable zinc alloys in recent years are emphatically reviewed. At the same time, the effect of plastic deformation process on the mechanical properties of biodegradable zinc alloy was discussed. In addition, this overview also investigates the requirements of the in vitro and in vivo degradation behavior and biocorrosion mechanism of biodegradable zinc alloys, and briefly discusses the biocompatibility of biodegradable zinc alloys from the aspects of cell response, blood compatibility, tissue immunity. The effects of various enhancement methods on biodegradable zinc alloys are clarified, and the advantages and disadvantages of various methods are analyzed and discussed. In view of the problems existing in the current preparation technology, combined with the existing research results, the future development direction of bio-zinc alloys is pointed out. The enhancement methods of bio-zinc alloys, such as alloying, changing the addition amount, deformation processing operations, and surface modification treatments, can effectively improve the comprehensive properties of pure zinc. Alloying builds binary alloys or multi-component alloys, which play a role in fine-grain strengthening of the matrix and improve strength and hardness. The selection of the addition amount combined with comprehensive tests such as in vitro and in vivo experiments and biocompatibility tests show that the appropriate addition amount can induce osteoblast differentiation without causing cytotoxicity, but excessive additions such as Li, Al, Ag may cause a series of human disease. Deformation processing processes such as extrusion, cumulative extrusion, and cold drawing are strengthened by changing grain morphology and dynamic recrystallization, and the cumulative extrusion process can significantly enhance mechanical properties. It can be seen from the degradation behavior and corrosion mechanism in vitro and in vivo that the zinc alloy has a moderate degradation rate and does not generate hydrogen gas pockets. The degradation products can act as a protective layer, which helps to improve cell adhesion and enhance antibacterial ability. The osteogenic ability, serum level, and cell survival rate of zinc alloys implanted in organisms are closely related to the release of zinc ions. The amount of zinc ions released by zinc alloys is generally within the safe threshold range and will not cause cytotoxicity. Surface modification technology can further regulate the release of zinc ions. The preparation method of ZnP coating is simple, which is an effective means to reduce the release of zinc ions and can effectively improve the biocompatibility. At present, some progress has been made in biodegradable zinc alloys in biological implants. However, the mechanical properties and biocompatibility of biodegradable zinc alloys are still the direction of efforts for a long time. In the future, based on the advantages of the existing enhancement methods of biodegradable zinc alloys, the development of new enhancement methods and in vivo dynamic simulation tests and performance evaluation methods are all important development trends in the future.
biodegradable; zinc alloy; mechanical properties; deformation processing; degradation behavior; biocompati-bility
tg174;tb34
A
1001-3660(2022)10-0066-10
10.16490/j.cnki.issn.1001-3660.2022.10.008
2022–03–31;
2022–05–31
2022-03-31;
2022-05-31
國(guó)家自然科學(xué)基金(52071254、51771143);陜西省四主體一聯(lián)合鋅基新材料校企聯(lián)合研究中心(陜科辦發(fā)[2021]118號(hào));陜西鋅業(yè)有限公司委托課題(20211136)
National Natural Science Foundation of China (52071254, 51771143); Shaanxi Union Research Center of University and Enterprise for Zinc-based New Materials (Shaanxi Science and Technology Office issued [2021]118); Shaanxi Zinc Industry Co., Ltd. (20211136)
孟曉麗(1998?),女,碩士生,主要研究方向?yàn)樯锝饘俨牧稀?/p>
MENG Xiao-li (1998-), Female, Postgraduate, Research focus: biometallic materials.
馬勝?gòu)?qiáng)(1982?),男,博士,副教授,主要研究方向?yàn)樯锟山到饨饘?、高?qiáng)韌金屬耐磨材料、金屬腐蝕與防護(hù)技術(shù)。
MA Sheng-qiang (1982-), Male, Ph. D., Associate professor, Research focus: biodegradable metal, high-strength and tough metal wear-resistant material, metal corrosion and protection technology.
孟曉麗, 呂萍, 崔旭東, 等. 生物可降解鋅合金用于骨植入物的研究進(jìn)展[J].表面技術(shù), 2022, 51(10): 66-75.
MENG Xiao-li, LYU Ping, CUI Xu-dong, et al. Research Progress of Biodegradable Zinc Alloys for Bone Implants[J]. Surface Technology, 2022, 51(10): 66-75.
責(zé)任編輯:萬長(zhǎng)清