王正寨，許潔，楊曉晴，徐汝中，張珂，鄭海濤#

1濱州醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院，山東 煙臺 264003

青島大學(xué)附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院2臨床營養(yǎng)科，3甲狀腺外科，山東 煙臺 264000

甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是一種較為少見的惡性腫瘤，來源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（又稱C細(xì)胞），約占甲狀腺惡性腫瘤的5%。MTC作為一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，可合成和分泌降鈣素（calcitonin，CT）。CT是MTC的一種高度靈敏和特異的標(biāo)志物，其對MTC的診斷、預(yù)后預(yù)測、復(fù)發(fā)監(jiān)測具有重要意義。然而，并不是所有的MTC均分泌CT，自1989年來，CT水平在正常范圍內(nèi)的MTC病例陸續(xù)出現(xiàn)，這類病例被稱為降鈣素陰性甲狀腺髓樣癌（calcitonin-negative medullary thyroid carcinoma，CNMTC）[1-2]。CNMTC更是一種罕見的惡性腫瘤，青島大學(xué)附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院收治2例CNMTC患者，對其臨床資料進(jìn)行觀察，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討CNMTC的診斷、治療及預(yù)后，現(xiàn)報道如下。

1 病歷資料

病例1，男，68歲，因“發(fā)現(xiàn)左側(cè)甲狀腺腫物10天”于2019年11月11日入院。查體：雙側(cè)甲狀腺均觸及明顯腫物，雙側(cè)頸部未及明顯腫大淋巴結(jié)。實驗室檢查：血清CT 6.70 pg/ml（正常參考值：0～9.52 pg/ml），癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）3.22 ng/ml（正常參考值：0～3.80 ng/ml）。甲狀腺功能正常。甲狀腺超聲探及左葉內(nèi)低回聲結(jié)節(jié)，大小約0.8 cm×0.7 cm，邊緣毛刺，內(nèi)回聲欠均勻；雙側(cè)頸部未探及明顯腫大淋巴結(jié)。甲狀腺增強計算機斷層掃描示：左側(cè)葉見類圓形低密度影，邊界略模糊，大小約5 mm×5 mm，增強后可見較明顯強化，靜脈期明顯，延遲期強化程度略減低。甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺活檢（fine needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB）病理示：可疑甲狀腺乳頭狀癌。相關(guān)檢查未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除手術(shù)禁忌證，于青島大學(xué)附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院行左側(cè)甲狀腺腺葉+峽部切除+左側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)中冰凍病理示：上皮源性惡性腫瘤，具體分型待石蠟切片及免疫組化。術(shù)后石蠟切片病理示：符合MTC（圖1A），Ⅵ區(qū)3/10枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。免疫組化示：CT（-）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）（弱+）、甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，TG）（-）、突觸素（synapsin，Syn）（+）、細(xì)胞角蛋白 19（cytokeratin 19，CK19）（+）、嗜鉻蛋白顆粒 A（chromogranin A，CgA）（+）、CEA（+）、鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）（-）、Ki-67陽性率約為8%。術(shù)前增強計算機斷層掃描未見側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與家屬溝通后，拒絕切除對側(cè)甲狀腺及清掃患側(cè)側(cè)頸部淋巴結(jié)?；颊咝g(shù)后恢復(fù)尚可，順利出院，術(shù)后隨訪至今，復(fù)查血清CT、CEA等指標(biāo)在正常范圍內(nèi)，甲狀腺超聲未見復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

病例2，男，65歲，因“查體發(fā)現(xiàn)右側(cè)甲狀腺腫物7個月”于2021年10月27日入院。查體：雙側(cè)甲狀腺未觸及明顯腫物，雙側(cè)頸部未觸及明顯腫大淋巴結(jié)。實驗室檢查：血清CT 3.44 pg/ml（0～9.52 pg/ml），CEA 3.05 ng/ml（正常參考值：0～3.80 ng/ml）。甲狀腺功能正常。甲狀腺超聲探及右葉內(nèi)低回聲結(jié)節(jié)，位于右葉中部，大小約0.5 cm×0.5 cm，形態(tài)欠規(guī)則，縱橫比＜1，邊界模糊，內(nèi)回聲欠均勻；雙側(cè)頸部未探及明顯增大淋巴結(jié)。甲狀腺增強計算機斷層掃描示：右葉中部可見一個類圓形稍低密度區(qū)，邊緣欠清，大小約0.5 cm×0.4 cm，內(nèi)密度均勻，未見斑片/點狀鈣化，增強掃描強化程度低于正常甲狀腺組織。FNAB病理示：不除外甲狀腺乳頭狀癌。其余檢查未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，于青島大學(xué)附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院行右側(cè)甲狀腺腺葉+峽部切除+右側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)中快速病理示：右側(cè)甲狀腺病變不除外髓樣癌，待石蠟及免疫組化染色明確診斷。術(shù)后石蠟切片病理示：符合MTC，未侵及被膜（圖1B），Ⅵ區(qū)0/11枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。免疫組化示：CT（-）、TTF-1（+）、TG（+）、甲狀腺過氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）（-）、Syn（+）、CK19（-）、CgA（+）、Ki-67（＜1%+）。基因檢測結(jié)果顯示，RET基因未突變。術(shù)前增強計算機斷層掃描未見側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)中快速病理提示不除外MTC，與患者家屬充分溝通，拒絕切除對側(cè)甲狀腺及清掃患側(cè)側(cè)頸部淋巴結(jié)?；颊咝g(shù)后恢復(fù)尚可，順利出院，術(shù)后定期門診復(fù)查，CT及CEA均處于正常范圍，甲狀腺超聲未見復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

圖1 術(shù)后病理示MTC（蘇木精-伊紅染色，×200）

2 討論

CNMTC作為一種罕見的甲狀腺惡性腫瘤，由于缺乏特異性的腫瘤標(biāo)志物，影像學(xué)特征不明顯，無法早期診斷。CT是術(shù)前篩查MTC的理想標(biāo)志物，可術(shù)前提示MTC，并可用于MTC的隨訪、復(fù)發(fā)監(jiān)測，其增高往往提示疾病復(fù)發(fā)。然而，在極少數(shù)情況下，MTC患者血清CT可能為陰性。雖然超聲檢查是甲狀腺結(jié)節(jié)初步檢查的主要工具之一，但據(jù)報道，它對MTC的檢測能力相對較低[3]，也意味著超聲無法提供有用的證據(jù)。FNAB在甲狀腺結(jié)節(jié)疾病診斷中占據(jù)重要地位。本文兩例患者FNAB均未明確診斷MTC，可見FNAB存在局限性。在MTC中，甲狀腺穿刺洗脫液降鈣素測定（calcitonin measurement in fine needle aspirate washout fluid，F(xiàn)NA-CT）的靈敏度明顯高于FNAB[4]，這對于一部分無法通過細(xì)胞學(xué)檢查確診的MTC尤為重要。在臨床中，對細(xì)胞學(xué)可疑MTC和（或）血清CT陽性的患者都可以進(jìn)行FNA-CT檢查以快速診斷MTC。本中心前期報道了1例CNMTC患者，發(fā)現(xiàn)該例患者發(fā)病至復(fù)發(fā)時血清CT一直在正常范圍內(nèi)，而復(fù)發(fā)時FNA-CT值明顯升高[5]。這也意味著FNA-CT的檢測對提高M(jìn)TC診斷率具有重要意義。但是目前為止，尚無血清CT陰性而甲狀腺FNA-CT陽性的初治病例報告。

目前所知，C細(xì)胞還分泌其他的神經(jīng)內(nèi)分泌物質(zhì)，如降鈣素原（procalcitonin，ProCT）。在 2015年，Trimboli等[6]發(fā)現(xiàn)ProCT在診斷MTC方面靈敏度較高，尤其在CNMTC中。近年來，降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）也被評估為MTC的生物標(biāo)志物。早在2013年，研究者就發(fā)現(xiàn)血清CGRP表現(xiàn)出較血清CT更高的臨床靈敏度（分別為100%和73.33%），因此認(rèn)為血清CGRP檢測有助于診斷MTC[7]。目前來看，ProCT、CGRP在識別原發(fā)性MTC方面與血清CT相當(dāng)，尤其重要的是，在CNMTC中，ProCT可以作為血清CT的替代生物標(biāo)志物。

胃泌素釋放肽前體（progastrin releasing peptide，ProGRP）是神經(jīng)肽胃泌素釋放肽（gastrin releasing peptide，GRP）的前體。一項回顧性研究證明，MTC患者的中位血清ProGRP濃度高于非MTC患者，血清ProGRP水平在疾病進(jìn)展期高于無疾病狀態(tài)（no evidence of disease，NED），并且證明了血清ProGRP可以準(zhǔn)確區(qū)分局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者[8]。總體而言，ProGRP可以作為一種新型生物標(biāo)志物用于甲狀腺結(jié)節(jié)和MTC的鑒別診斷。

MTC預(yù)后較差，專家認(rèn)為早期診斷對其預(yù)后至關(guān)重要，規(guī)范的手術(shù)治療是唯一的根治方法。在國內(nèi)外相關(guān)指南中，甲狀腺全切除術(shù)被認(rèn)為是MTC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，而且由于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，在行甲狀腺全切除術(shù)的同時，應(yīng)進(jìn)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)[9-10]。若側(cè)頸部存在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)則需采用改良頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)治療。此外，針對一些單側(cè)且病灶較小的散發(fā)性MTC，可考慮行患側(cè)腺葉+峽部切除術(shù)[11-12]。但是目前缺乏足夠的醫(yī)學(xué)證據(jù)，尚需要臨床數(shù)據(jù)支持。

CNMTC的手術(shù)治療方法與MTC相同，由于CNMTC在術(shù)前不能及時診斷，往往在單側(cè)甲狀腺切除后才能診斷MTC，不完全切除性手術(shù)必然會造成不良預(yù)后。2015年的美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association，ATA）指南指出[10]，MTC 在單側(cè)甲狀腺切除術(shù)后，除非患者有RET胚系突變、術(shù)后血清CT水平顯著升高或影像學(xué)檢查顯示殘留MTC，否則不建議繼續(xù)補充切除對側(cè)甲狀腺。本文2例MTC患者術(shù)前以及術(shù)中快速病理均未能明確診斷，而只進(jìn)行了患側(cè)甲狀腺+峽部切除術(shù)+患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，結(jié)合影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后未再次進(jìn)行手術(shù)。

初次手術(shù)治療是預(yù)后的關(guān)鍵因素，此外，CT倍增時間也與預(yù)后密切相關(guān)。CT倍增時間與生存率和腫瘤復(fù)發(fā)率相關(guān)，當(dāng)倍增時間小于6個月時，5年和10年生存率分別為25%和8%，當(dāng)倍增時間為6～24個月時，5年和10年生存率分別為92%和37%。CT倍增時間已被證明是較好的生存預(yù)測指標(biāo)[13]。值得注意的是，與CT類似，ProGRP單獨診斷MTC的靈敏度和特異度分別為88.9%、76.9%。聯(lián)合檢測ProGRP和CT，靈敏度提高到100%[14]。在今后的臨床工作中，ProGRP也可以作為一個隨訪指標(biāo)提示MTC的預(yù)后情況。

幾乎所有的遺傳性MTC以及半數(shù)的散發(fā)性MTC中都存在著RET突變。近年來，隨著靶向藥物的發(fā)展，目前已有多種小分子酪氨酸激酶抑制劑被報道對局部晚期MTC有效，如普拉替尼[15]。普拉替尼是中國第一個獲批上市的選擇性RET抑制劑，針對最常見的RET基因融合、耐藥突變表現(xiàn)出較強的抑制作用。本中心前期報道1例RET基因M918T突變CNMTC患者[5]，在后續(xù)的隨訪中發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)增大及肺部轉(zhuǎn)移，通過給予普拉替尼治療后，頸部淋巴結(jié)明顯縮小，肺轉(zhuǎn)移灶減少，患者生活質(zhì)量提高。目前來看，靶向治療是晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC的一線系統(tǒng)治療方式。

CNMTC發(fā)病率相當(dāng)?shù)?，在臨床中罕見，但是少數(shù)的個案報道也使臨床醫(yī)師越來越重視這種疾病，即使術(shù)前血清CT陰性，也不能完全排除MTC。ProCT、CGRP、ProGRP等標(biāo)志物對MTC的診斷均有一定意義，聯(lián)合檢測可提高M(jìn)TC的檢出率。但是目前來看，CNMTC的診斷仍然是甲狀腺外科醫(yī)師面臨的一項重大挑戰(zhàn)。手術(shù)是MTC患者唯一的根治性治療方法。本中心搜集的病例較少，術(shù)前輔助檢查、病理診斷水平、手術(shù)方式較其他中心有一定的差異，隨訪時間也較短，仍然需要穩(wěn)定、長期的隨訪才能評價患者的預(yù)后。