楊海林，白英偉，魏少賢，席穎

濮陽(yáng)市油田總醫(yī)院1放療科，2普通外科，河南 濮陽(yáng) 457000

肺癌是常見(jiàn)惡性腫瘤之一，具有較高的發(fā)病率和病死率[1-2]。隨著治療方法的不斷改進(jìn)，肺癌患者的生存期也逐漸延長(zhǎng)，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加，特別是腦轉(zhuǎn)移，可達(dá)23%～65%[3]。多數(shù)腦轉(zhuǎn)移會(huì)引起瘤周水腫，使顱內(nèi)壓升高，并可能在短時(shí)間內(nèi)引發(fā)腦疝，導(dǎo)致患者呼吸和心搏驟停，加速患者死亡，因此，若不采取積極有效的治療措施，多數(shù)腦轉(zhuǎn)移患者的生存時(shí)間約為3個(gè)月，少數(shù)患者可達(dá)12個(gè)月[4-5]。目前，臨床常采用全腦放療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移，可有效改善單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤患者的生存期，但預(yù)后效果仍較差[6]。貝伐珠單抗是一種重組人源化單克隆抗體，能夠抑制腫瘤組織血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，干擾腫瘤組織新生血管生成，破壞機(jī)體現(xiàn)存血管，使腫瘤細(xì)胞缺血缺氧，從而發(fā)揮抗腫瘤效果[7]。目前，貝伐珠單抗聯(lián)合放療或化療的效果尚未在肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中證實(shí)，因此，本研究旨在探討貝伐珠單抗聯(lián)合放療對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的腫瘤標(biāo)志物、免疫功能等的影響，以期為此類患者提供更好的治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2018年12月濮陽(yáng)市油田總醫(yī)院收治的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)CT等影像學(xué)檢查和病理檢查證實(shí)為肺癌腦轉(zhuǎn)移；②年齡≥18歲；③生存時(shí)間≥3個(gè)月；④未合并其他惡性腫瘤；⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎等嚴(yán)重疾??；②有顱內(nèi)出血傾向；③既往接受過(guò)類似治療。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入80例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，依據(jù)治療方案的不同分為觀察組（n=44）和對(duì)照組（n=36），對(duì)照組患者給予單純放療，觀察組患者給予貝伐珠單抗聯(lián)合放療。對(duì)照組中，男20例，女16例；≤60歲25例，＞60歲11例；病理類型：腺癌28例，鱗狀細(xì)胞癌8例；腦內(nèi)病灶數(shù)目：≤3個(gè)11例，＞3個(gè)25例。觀察組中，男27例，女17例；≤60歲26例，＞60歲18例；病理類型：腺癌32例，鱗狀細(xì)胞癌12例；腦內(nèi)病灶數(shù)目：≤3個(gè)14例，＞3個(gè)30例。兩組患者性別、年齡、病理類型和腦內(nèi)病灶數(shù)目比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者給予單純放療，根據(jù)患者臨床癥狀給予甘露醇1～3次/天或地塞米松1次/天。采用elekta versa-HDTM電子直線加速器，6MV-X線進(jìn)行等中心全腦放療，照射劑量每次3 Gy，每周5次，共放療4周。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，在放療中或放療結(jié)束后給予貝伐珠單抗5 mg/kg，每2周1次，治療2次。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]評(píng)估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），所有目標(biāo)病灶消失，至少持續(xù)4周；部分緩解（partial response，PR），基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%，至少持續(xù)4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），基線病灶長(zhǎng)徑總和縮?。?0%或增大＜20%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），基線病灶長(zhǎng)徑總和增大≥20%或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率=（PR+CR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（PR+CR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前和治療后1周，抽取兩組患者靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min，分離血清，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)兩組患者免疫功能指標(biāo)，包括 CD3+、CD4+、CD8+，計(jì)算 CD4+/CD8+。③治療前和治療后1周，比較兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、甲胎蛋白（α-fetal protein，AFP）及神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）。正常參考值范圍：CEA 為 0～5.0 ng/ml，AFP 為 0～20.0 ng/ml，NSE為0～16.3 ng/ml。④比較治療期間兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道反應(yīng)、靜脈血栓栓塞、高血壓、蛋白尿、顱內(nèi)出血。⑤采用電話、門診復(fù)查等方式對(duì)兩組患者進(jìn)行為期2年的隨訪，隨訪時(shí)間截至2020年12月，比較兩組患者的總生存期（overall survival，OS）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的客觀緩解率為81.82%（36/44），高于對(duì)照組患者的58.33%（21/36），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.331，P=0.021）；觀察組患者的疾病控制率為95.45%（42/44），明顯高于對(duì)照組患者的75.00%（27/36），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.985，P=0.008）。年齡≤60歲與＞60歲觀察組患者的客觀緩解率分別為80.77%（21/26）和83.33%（15/18），與對(duì)照組患者的60.00%（15/25）和 54.55%（6/11）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.648、1.575，P＞0.05）。（表1、表2）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

表2 不同年齡兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者 CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平和 CD4+/CD8+均低于本組治療前，CD8+水平均高于本組治療前，且觀察組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較

2.3 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者CEA、AFP、NSE水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CEA、AFP、NSE水平均明顯低于本組治療前，且觀察組患者CEA、AFP、NSE水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表4）

表4 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為29.55%（13/44），與對(duì)照組患者的19.44%（7/36）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.077，P=0.299）。（表5）

表5 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.5 生存情況的比較

隨訪2年，觀察組患者的中位OS為16.0個(gè)月，2年總生存率為27.27%；對(duì)照組患者的中位OS為11.0個(gè)月，2年總生存率為16.67%；觀察組患者的2年總生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.357，P＜0.05）。（圖1）

圖1 觀察組（n=44）和對(duì)照組（n=36）肺癌患者的OS曲線

3 討論

肺癌腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是放療，能明顯改善患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間[9]。腦轉(zhuǎn)移瘤會(huì)破壞血腦屏障，而放療會(huì)增加毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜的通透性，加劇血腦屏障的損傷，此外，多數(shù)患者還會(huì)出現(xiàn)腦水腫和瘤周水腫加重的情況，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[10]。相關(guān)研究指出，貝伐珠單抗能夠降低血管通透性，減少水腫形成[11]。本研究探討貝伐珠單抗聯(lián)合放療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床療效及安全性，以期能夠?yàn)榇祟惢颊咛峁└玫闹委煛?/p>

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的客觀緩解率和疾病控制率分別為81.82%和95.45%，均高于對(duì)照組患者的58.33%和75.00%，表明貝伐珠單抗聯(lián)合放療比單一放療的治療效果更佳，疾病控制更加穩(wěn)定。這可能是因?yàn)樨惙ブ閱慰故且环N人源化血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的單克隆抗體，能夠結(jié)合游離的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，阻斷其通路，從而能夠抑制腫瘤新生血管生成，改變腫瘤微環(huán)境，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移，療效確切[12]。同時(shí)，本研究結(jié)果顯示，年齡≤60歲與＞60歲觀察組患者的客觀緩解率分別為80.77%和83.33%，與對(duì)照組患者的60.00%和54.55%比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示不同年齡段不會(huì)影響兩種治療方案的療效。

腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移均與患者的免疫功能密切相關(guān)，因此，免疫功能也是評(píng)估腫瘤治療療效的重要指標(biāo)[13]。肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的免疫功能受到明顯抑制，免疫功能低下，使機(jī)體抗腫瘤能力也明顯下降[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均低于本組治療前，CD8+水平均高于本組治療前，且觀察組患者CD3+、CD4+水平和 CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，提示兩種治療方法均可使患者的免疫功能受到一定損傷，而貝伐珠單抗在一定程度保護(hù)了患者的免疫功能，與周芳等[15]的研究結(jié)果一致。

腫瘤標(biāo)志物是腫瘤細(xì)胞或組織自身釋放的某種物質(zhì)進(jìn)入人體血液和淋巴液中，常見(jiàn)的肺癌腦轉(zhuǎn)移的腫瘤標(biāo)志物有CEA、AFP及NSE[16]。健康人體中CEA基因在上皮細(xì)胞腺腔面的刷狀緣上表達(dá)，發(fā)生癌變后，CEA基因的表達(dá)明顯上調(diào)[17]。AFP是一種與腫瘤相關(guān)的糖蛋白，癌變后血清AFP水平會(huì)急劇升高[18]。NSE是一種γγ型烯醇化酶，主要存在于神經(jīng)元、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞等，對(duì)肺癌的診斷具有較高的特異度和靈敏度[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者CEA、AFP、NSE水平均明顯低于本組治療前，且觀察組患者CEA、AFP、NSE水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。這兩種治療方案均可降低患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平，而貝伐珠單抗聯(lián)合放療對(duì)降低腫瘤標(biāo)志物水平的效果更顯著，這與貝伐珠單抗的抗腫瘤作用有關(guān)，與王霞等[20]的研究結(jié)果一致。

肺癌腦轉(zhuǎn)移放療聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗治療期間的不良反應(yīng)主要包括胃腸道反應(yīng)、靜脈血栓栓塞、高血壓、蛋白尿、顱內(nèi)出血，本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為29.55%，略高于對(duì)照組患者的19.44%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明貝伐珠單抗在一定程度上安全性較好。此外，本研究結(jié)果顯示，觀察組中位生存時(shí)間為16.0個(gè)月，2年生存率為27.27%；對(duì)照組中位生存時(shí)間為11.0個(gè)月，2年生存率為16.67%，提示貝伐珠單抗聯(lián)合放療能顯著延長(zhǎng)患者的生存期。

綜上所述，與單一放療相比，貝伐珠單抗聯(lián)合放療可有效改善肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床療效，緩解細(xì)胞免疫功能損傷，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，不良反應(yīng)輕微，延長(zhǎng)生存期。但本研究為單中心回顧性分析，樣本量也較小，且貝伐珠單抗和放療是否有協(xié)同作用尚未明確，下一步可開(kāi)展前瞻性、多中心的大樣本量研究，以得到更為確切的結(jié)論。