魏治鵬

原發(fā)性肝癌是常見惡性腫瘤,在疾病的早期可能僅有腹脹、納差等癥狀，隨著癥狀的加重患者才會(huì)去進(jìn)一步檢查，部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)是中晚期,治療困難,預(yù)后差[1]。據(jù)“2012中國腫瘤登記年報(bào)”報(bào)道肝癌排在中國惡性腫瘤發(fā)病第3位，在一項(xiàng)2012年的腫瘤病死率調(diào)查中，肝癌位居惡性腫瘤死亡的第2位[2]。微創(chuàng)介入治療是不可切除的中、晚期肝癌的主要治療方法之一[3]。但患者機(jī)體免疫功能和肝功能的下降、腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物不敏感、耐藥以及介入化療栓塞后肝臟腫瘤的側(cè)支循環(huán)再次生成等，這些因素導(dǎo)致單純采用介入治療中、晚.期肝癌的總體療效不太理想[4]。中醫(yī)藥治療是肝癌綜合治療的重要組成部分，也是提高綜合療效的重要途徑之一[5]。許多肝癌患者臨床癥狀不典型，前期或沒有癥狀。無錫市中醫(yī)醫(yī)院中醫(yī)腫瘤專家趙景芳教授倡導(dǎo)的“微調(diào)平衡治癌法”取得了很好的臨床療效，趙教授臨床治療腫瘤近60年，創(chuàng)立了“微調(diào)平衡治癌法”，依據(jù)患者陰陽的失衡，找準(zhǔn)導(dǎo)致失衡的關(guān)鍵點(diǎn)，用小劑量、微調(diào)的方法，平衡陰陽以祛邪抗癌。其中的微調(diào)二號(hào)方(主要組成為柴胡、黃芩、炒白術(shù)、郁金、枳殼、茯苓、茯神、赤芍、白芍、陳皮、炒當(dāng)歸等)是趙老師治療肝癌的基本方之一，從方藥來看屬于柴胡類方化裁而來。

在《傷寒雜病論》里對(duì)于陰陽的判斷，是指人體能量的多少，也可以說是氣血的多少，正確地判斷人體的氣血能量水平關(guān)系到組方用藥的大方向。筆者通過跟師抄方及臨床研究，認(rèn)為治療肝癌的組方用藥與經(jīng)方有許多相通之處，見其證，用其方，與經(jīng)方方證原則不謀而合，不但應(yīng)用好了經(jīng)方，也是進(jìn)一步的升華。

本文通過肝癌方證探究，并依據(jù)柴胡類方證制定的微調(diào)二號(hào)方聯(lián)合介入來治療中晚期肝癌。

1 肝癌的病名

中醫(yī)古籍雖沒有對(duì)于“肝癌”病名的記載，但類似肝癌癥狀、體征的描述卻不少，常歸屬于“黃疸”“積聚”“肝積”“臌脹”“肥氣”等范疇。張仲景《傷寒雜病論》曰：“黃家所得，從濕得之”。巢元方《諸病源候論·黃疸候》曰：“診得肝積，脈弦而細(xì)，兩脅下痛，邪走心下，足腔寒。脅痛引小腹……喜轉(zhuǎn)筋，爪甲枯黑，春瘥秋劇，色青也”“積聚者，由陰陽不和，臟腑虛弱、受于風(fēng)邪、摶于臟腑之氣所為也”。

2 肝癌的證候研究

國家藥品監(jiān)督管理局在2002年編寫了《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]，將肝癌分成5個(gè)證候：脾虛證、氣滯證、血瘀證、濕熱證、陰虛證。筆者依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]肝癌分型，對(duì)1996—2016年10年間肝癌臨床治療在中國知網(wǎng)(CNKI)進(jìn)行相關(guān)檢索，脾虛證共檢索到44篇；氣滯證共檢索到8篇；血瘀證共檢索到28篇；濕熱證共檢索到14篇；陰虛證共檢索到15篇。說明肝癌以脾虛為主，血瘀、陰虛次之。當(dāng)然這些研究?jī)H僅是以臨床為導(dǎo)向的研究，并不是針對(duì)中醫(yī)經(jīng)典方證的研究。

3 肝癌的方證

臨床中許多肝癌的癥狀不典型，古代也沒有對(duì)與肝癌的確切診斷，許多肝癌有癥狀時(shí)都是晚期?，F(xiàn)在不能手術(shù)的肝癌，幾乎大多數(shù)都進(jìn)行了介入治療、靶向治療、放化療、生物免疫治療等，筆者針對(duì)的患者群體暫時(shí)沒有理想化的方證群。怎樣在現(xiàn)有患者群體，已經(jīng)接受現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療的情況下發(fā)揮我們經(jīng)方的優(yōu)勢(shì)，是一個(gè)值得研究的現(xiàn)實(shí)問題。

以中晚期肝癌為例，患者入院后可能無任何癥狀，或者僅有納差乏力，或者僅有噯氣，腹脹，患者大多能手術(shù)的要手術(shù)，不能手術(shù)的首選動(dòng)脈介入栓塞術(shù)。這些對(duì)我們中醫(yī)來說，即是挑戰(zhàn)，也是機(jī)遇?；颊咝薪槿胨ㄈg(shù)后，大多會(huì)出現(xiàn)脅肋不適，胸部不適，納差，乏力，不欲進(jìn)食，患者介入栓塞術(shù)后常有疼痛發(fā)熱，大便干結(jié)難解。

這些常與介入栓塞術(shù)后，局部腫瘤組織壞死，吸收熱，以及化療藥物反應(yīng)有關(guān)?！秱s病論》云：“往來寒熱，胸脅苦滿，默默不欲飲食，心煩喜嘔，或胸中煩而不嘔，或渴，或腹中痛，或脅下痞硬，或心下悸，小便不利，或不渴，身有微熱，或咳者，小柴胡湯主之”。又云：“往來寒熱，胸脅苦滿，默默不欲飲食，心煩喜嘔，或胸中煩而不嘔，或渴，或腹中痛，或脅下痞硬，或心下悸，小便不利，或不渴，身有微熱，或咳者，小柴胡湯主之……按之心下滿痛者，此為實(shí)也，當(dāng)下之，宜大柴胡湯”。

可見在治療過程中人為制造了柴胡類證，中醫(yī)的介入點(diǎn)就在這里，這些癥狀體征就是小柴胡湯證、大柴胡湯證、四逆散證，介入栓塞術(shù)后必然有胸脅苦滿，不欲飲食，發(fā)熱，必然按之心下滿，微調(diào)二號(hào)方就是依據(jù)以上原理，對(duì)小柴胡湯、大柴胡湯合方加減而來。

4 臨床療效分析

4.1 資料與方法

4.1.1 一般資料采用隨機(jī)對(duì)照方法，將60例符合入組標(biāo)準(zhǔn)的病例隨機(jī)分為2組：治療組(微調(diào)二號(hào)方聯(lián)合微創(chuàng)介入)和對(duì)照組(單純行微創(chuàng)介入)，每組30例。治療組在術(shù)后24 h開始服用微調(diào)二號(hào)方，4周為一個(gè)療程，治療2個(gè)療程。2個(gè)療程后觀察2組原發(fā)性肝癌患者實(shí)體瘤療效、臨床癥狀、體力狀況、生活質(zhì)量評(píng)分、腫瘤指標(biāo)、淋巴細(xì)胞亞群等。

4.1.2 病例來源本研究病例均來自無錫市中醫(yī)醫(yī)院經(jīng)典科以及腫瘤科病房。

4.1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照原衛(wèi)生部《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》[1]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。分期標(biāo)準(zhǔn)：參照AJCC(2010)TNM分期，所選病例為III、IV期患者。分期：Ⅰ 期:T1N0M0；Ⅱ 期:T2N0M0；ⅢA 期:T3aN0M0；ⅢB 期:T3bN0M0；ⅢC 期:T4N0M0；ⅣA 期:任何T, N1M0；ⅣB 期:任何T, 任何N, M1。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]。選擇肝郁證兼脾虛證患者：右脅悶脹竄痛，胸悶，喜太息，情志抑郁，易怒，舌苔厚膩，脈弦或弦細(xì)。

4.1.4 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合病理診斷和(或)臨床診斷的肝癌患者；(2)符合AJCC(2010)TNM分期III、IV期肝癌患者；(3)中醫(yī)證候符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]肝郁證兼脾虛證肝癌患者；(4)無手術(shù)指征或者患者不愿手術(shù)，治療前1個(gè)月內(nèi)未接受抗腫瘤治療的患者；(5)肝功能 (Child-Pugh)分級(jí)A或B級(jí)；(6)生活質(zhì)量評(píng)分(KPS)評(píng)分≥60分者；(7)預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷為繼發(fā)性肝癌；(2)具有介入禁忌證；(3)過敏體質(zhì)及對(duì)藥物過敏者；(4)合并嚴(yán)重的心、肺、腎臟等疾病；(5)孕婦、妊娠期婦女、精神患者。

4.1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)(1)患者或家屬要求退出者；(2)不能按規(guī)定用藥，無法堅(jiān)持隨訪，或者無法判斷療效及安全性者；(3)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者；(4)因其他原因無法完成試驗(yàn)或者死亡者。

4.1.6 治療方法對(duì)照組(介入組)：微創(chuàng)介入方案為：在DSA下行肝內(nèi)動(dòng)脈造影，選取腫瘤靶血管，必要時(shí)用微導(dǎo)管超選血管，行肝動(dòng)脈灌注化療栓塞，藥物選擇奧沙利鉑200 mg、氟脲嘧啶1.0灌注化療，后予表阿霉素50 mg、碘油5～15 ml充分混合注入栓塞。以盡量多的碘油沉積或血流速度減慢為治療終點(diǎn)。術(shù)后常規(guī)補(bǔ)液及對(duì)癥支持治療。依據(jù)患者耐受程度及碘油沉積情況決定下次介入。4周為一個(gè)療程，治療3個(gè)療程，3個(gè)療程結(jié)束后評(píng)價(jià)療效。治療組(微調(diào)二號(hào)方聯(lián)合介入組):TACE方案同對(duì)照組。在TACE術(shù)后24 h后開始服用微調(diào)2號(hào)方(主要組成為柴胡、炒白術(shù)、郁金、枳殼、茯苓、茯神、白芍、陳皮、炒當(dāng)歸等)，每日1劑，水煎400 ml，早晚飯后各服200 ml。另根據(jù)導(dǎo)師經(jīng)驗(yàn)隨癥加減，若腹脹明顯者加蘇梗、厚樸；惡心嘔吐明顯者加生姜、竹茹；腹痛明顯加烏藥、延胡索。4周為一個(gè)療程，治療3個(gè)療程，3個(gè)療程結(jié)束后評(píng)價(jià)療效。

4.1.7 療效觀察觀察指標(biāo)：(1)近期客觀療效(實(shí)體瘤大小)；(2)臨床常見癥狀改善情況；(3)腫瘤指標(biāo)(甲胎蛋白AFP、癌胚抗原CEA、糖類抗原CA199等)變化；(4)淋巴細(xì)胞亞群(主要包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等)變化；(5)Karnofsky健康狀況量表；(6)生命質(zhì)量評(píng)價(jià)；(7)毒副反應(yīng)。觀察方法：(1)客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：采用2000年頒布的RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①完全緩解(CR)：可見腫瘤病變完全消失，維持4周以上；②部分緩解(PR)：腫瘤病灶的最大直徑縮小≥30%以上，無新病灶出現(xiàn)，維持4周以上；③穩(wěn)定(SD)：腫瘤病灶的最大直徑縮小不足30%，或增大不超過20%，無新病灶出現(xiàn)，維持4周以上； ④ 進(jìn)展(PD)：腫瘤病灶的最大直徑增大≥20%或出現(xiàn)新病灶?？陀^有效率為：CR+PR；疾病控制率為：CR+PR+SD。(2)臨床常見癥狀改善評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]，療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。①顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，70%≤療效指數(shù)<100%；②有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，30%≤療效指數(shù)<70%；③無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，療效指數(shù)<30%。(3)腫瘤標(biāo)志物：治療前后檢測(cè)AFP、CEA、CA199等，并對(duì)比。(4)免疫功能評(píng)價(jià)：治療前后檢測(cè)淋巴細(xì)胞亞群。①提高：治療后較治療前提高≥10%或恢復(fù)到正常。②下降：治療后較治療前由異常下降≥10%或由正常到異常。③穩(wěn)定：治療后較治療前上升或下降<10%或維持在正常范圍。(5)健康狀況量表：采用Karnofsky健康狀況量表：在治療前后均予評(píng)分，治療后較治療前評(píng)分增加>10分者為提高，減少≥10分者為降低，增加或減少<10分者為穩(wěn)定。

4.2 結(jié)果

4.2.1 臨床療效2組臨床療效無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效對(duì)比 (例，%)

4.2.2 KPS評(píng)分2組患者KPS評(píng)分比較，治療組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者KPS評(píng)分對(duì)比 (例，%)

4.2.3 淋巴細(xì)胞亞群變化治療組淋巴細(xì)胞亞群變化明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者淋巴細(xì)胞亞群變化情況對(duì)比 (例，%)

5 討論

以上研究說明，微調(diào)2號(hào)方聯(lián)合介入法，取得了和傳統(tǒng)治療相似的臨床療效，但患者的耐受度更高，臨床癥狀更輕，患者滿意度更高，免疫功能得到了改善。

介入治療是不可切除中、晚期肝癌的重要治療手段之一,但介入術(shù)后不適癥狀較明顯，例如疼痛、發(fā)熱、納差、腹脹等，并且中晚期患者即使行介入治療，也容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

以經(jīng)方思維制定的柴胡類方，依據(jù)小柴胡湯、大柴胡湯化裁而來，微調(diào)二號(hào)方緊扣肝癌致病的重要病因病機(jī)，以“疏肝理氣健脾”為治療的關(guān)鍵點(diǎn)，方中柴胡疏肝調(diào)暢氣機(jī)，為君藥。當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血柔肝，以助條達(dá)肝氣；白術(shù)、茯苓、茯神健脾除濕、調(diào)心安神，余諸藥配合。使得不平衡的機(jī)體狀態(tài)回歸平衡。

肝癌灌注化療栓塞術(shù)人為制造了柴胡類方證，利用方證治療找到了抓手，經(jīng)方思維也要與時(shí)俱進(jìn)，了解現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與方證結(jié)合的契合點(diǎn)，這樣，不但會(huì)取得更佳的臨床效果，也便于臨床推廣，不僅僅是中醫(yī)醫(yī)院，臨床效果的顯現(xiàn)也會(huì)使得西醫(yī)院主動(dòng)接受經(jīng)方，經(jīng)方的發(fā)展也能拿出更多的臨床數(shù)據(jù)。