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        黃精干預(yù)糖尿病及其并發(fā)癥的研究進(jìn)展*

        2022-11-08 09:30:50陳文明陳柱梁溫梓辰姚智健翦雨青龔力民彭彩云
        中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2022年4期
        關(guān)鍵詞:黃精皂苷腎臟

        吳 倩,陳文明,2,陳柱梁,溫梓辰,姚智健,翦雨青,龔力民,彭彩云

        (1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院中醫(yī)藥民族醫(yī)藥國(guó)際聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室/中巴中醫(yī)藥民族醫(yī)藥研究國(guó)際合作基地/創(chuàng)新藥物研究所,湖南 長(zhǎng)沙 410208;2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,湖南 長(zhǎng)沙 410007)

        糖尿病是一類以高血糖為特征的代謝性疾病,機(jī)體長(zhǎng)期處于高糖狀態(tài)下,會(huì)造成心血管、視網(wǎng)膜及神經(jīng)損害,導(dǎo)致糖尿病腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病心血管并發(fā)癥等并發(fā)癥[1]。目前,治療糖尿病的藥物雖能較好地控制空腹血糖水平,但無(wú)法控制餐后血糖水平的升高且生物利用度低。此外,長(zhǎng)期服用還會(huì)導(dǎo)致消化道不良反應(yīng)和肝、腎損害。天然來(lái)源藥物活性多樣,毒副作用小,且中藥具有降糖作用。因此,結(jié)合中醫(yī)藥理論尋找天然來(lái)源的活性降糖藥物和物質(zhì)成為了目前研究的重點(diǎn)。

        黃精作為我國(guó)傳統(tǒng)大宗藥材之一,其藥用部位為百合科黃精屬植物黃精、滇黃精和多花黃精的干燥根莖。黃精作為常用道地的藥食同源藥材,被廣泛應(yīng)用于中醫(yī)臨床及醫(yī)療保健。黃精中的多糖、皂苷、黃酮、木脂素、生物堿等化學(xué)成分具有優(yōu)良的生物活性,如降血糖、抗氧化、抗腫瘤、抗炎、延緩衰老、治療骨質(zhì)疏松、提高免疫力和改善學(xué)習(xí)記憶等作用[2]。臨床試驗(yàn)和現(xiàn)代中藥藥理研究證明,黃精藥材中的多糖、皂苷和黃酮類成分能有效降低血糖,減少炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷,可被應(yīng)用于糖尿病及其并發(fā)癥的治療[3]。

        1 黃精干預(yù)糖尿病及其并發(fā)癥的中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)

        中醫(yī)學(xué)通常把糖尿病歸為“消渴”的范疇?!跋省卑Y狀中的“三消”(上消、中消、下消)與糖尿病的“三多”(多飲、多食、多尿)癥狀基本一致,以口渴多飲、小便頻繁、量多、尿有甜味、喜食而瘦為其主要特征。病因以先天元?dú)馓澨摗⑽迮K虛弱、外有勞倦、內(nèi)傷脾胃及情志失調(diào)為主。糖尿病多由稟賦不足、飲食失節(jié)、情志失調(diào)、勞欲過(guò)度等原因誘發(fā),病位涉及肺、脾、胃、腎多個(gè)臟腑,陰津虧損、燥熱偏盛是本病發(fā)生發(fā)展的主要病機(jī)[4]。消渴日久可致腎陰不足,肝失所養(yǎng),而至肝腎陰虛,最終腎元衰竭,全身浮腫,肺痿勞嗽,痰濁瘀血,頭痛心悸,目無(wú)所視。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)解釋即糖尿病會(huì)引發(fā)糖尿病腎病、糖尿病肝臟并發(fā)癥、糖尿病心血管和糖尿病性視網(wǎng)膜病變等并發(fā)癥[5]。

        滋陰清熱法是中醫(yī)治療糖尿病的主要治法。黃精具補(bǔ)腎益精、滋陰潤(rùn)燥之功效,可平補(bǔ)肺脾腎三陰,適應(yīng)于治療腎虛精虧、肺虛燥咳的“消渴”及其并發(fā)癥。在中醫(yī)臨床上,黃精治療糖尿病及其并發(fā)癥的用法包括單味黃精和黃精復(fù)方。經(jīng)過(guò)炮制后的單味黃精不僅可以直接食用,還能進(jìn)一步增強(qiáng)其補(bǔ)養(yǎng)滋腎的功能,長(zhǎng)期食用能達(dá)到強(qiáng)身健體、緩解糖尿病的效果。黃精復(fù)方一般與具有清熱之效的藥材組方使用,如黃精與當(dāng)歸、赤芍、肉桂、大黃等中藥組方可治療消渴病的并發(fā)癥,且療效顯著、穩(wěn)定,不良反應(yīng)少。在2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》記載的治療糖尿病中成藥組方中,黃精被歸為補(bǔ)虛藥一類,多與當(dāng)歸、赤芍、黃連、生地黃、天花粉等清熱藥進(jìn)行配伍,其中以黃精發(fā)揮補(bǔ)氣、益腎、生津降血糖的功效為主;天花粉等清熱藥發(fā)揮清熱瀉下、滋腎助陽(yáng)的功效,可輔助治療糖尿病里熱證[6]。

        2 黃精的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究

        研究表明,黃精的化學(xué)成分包括多糖、甾體皂苷、黃酮、木脂素等。其中多糖是黃精的主要化學(xué)成分,甾體皂苷和高異黃酮是黃精的特征性成分。目前研究認(rèn)為黃精干預(yù)糖尿病及其并發(fā)癥的主要化學(xué)成分是黃精多糖,同時(shí),甾體皂苷和高異黃酮也是發(fā)揮降糖作用的重要活性物質(zhì)。有研究[7]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)從黃精中篩選出54個(gè)活性成分,經(jīng)過(guò)TCMSP配對(duì)分析與文獻(xiàn)調(diào)研最終得到5個(gè)降糖活性成分,分別為黃芩素(1)、戊酸雙氟可龍(2)、甲氧基大豆苷元(3)、β-谷甾醇(4)、薯蕷皂苷元(5)。(見(jiàn)圖1)黃精干預(yù)糖尿病蛋白網(wǎng)絡(luò)及其特征性基因靶點(diǎn)顯示,黃精活性成分可能作用的靶點(diǎn)共1 241個(gè),關(guān)鍵基因靶點(diǎn)256個(gè)。CytoHubba可視化分析發(fā)現(xiàn)黃精干預(yù)糖尿病及其并發(fā)癥的潛在靶點(diǎn)為IL-10、PPARG、CAV1、ICAM1、KDR、PTEN、TGF-β1、VEGFA、FLT1。崔長(zhǎng)升等[8]通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)黃精聯(lián)合黨參治療2型糖尿病的信號(hào)通路包括胰島素相關(guān)通路、炎癥信號(hào)通路及抗氧化信號(hào)通路等。

        2.1 黃精多糖 多糖作為現(xiàn)行藥典黃精質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)性成分,也是黃精干預(yù)糖尿病及其并發(fā)癥的主要成分?!暗狳S精”“雞頭黃精”“多花黃精”的黃精多糖在單糖的含量上是有差異的[9]。雞頭黃精中的多糖主要包括L-鼠李糖、D-半乳糖和D-阿拉伯糖等單糖,滇黃精多糖主要由D-葡萄糖組成,多花黃精多糖主要包含D-葡萄糖和D-半乳糖[10]。高英等[11-12]研究了分子量大小、單糖組成、單糖比例和黃精對(duì)α-葡萄糖苷酶抑制作用之間的關(guān)系。研究結(jié)果表明分子量在2 000~14 000 Da之間的由單一葡萄糖形成的黃精多糖對(duì)α-葡萄糖苷酶的抑制作用最強(qiáng)。此外,黃精多糖還能改善胰島功能,發(fā)揮降血糖作用,并對(duì)糖尿病并發(fā)癥所引起的肝腎組織損傷、心血管疾病和視網(wǎng)膜病變具有保護(hù)作用。王藝等[13]研究發(fā)現(xiàn),雞頭黃精多糖(Polygonatum sibiricum polysaccharide,PSP)能減輕糖尿病大鼠胰島細(xì)胞的損傷,在一定程度上抑制胰島細(xì)胞的凋亡,并且能通過(guò)改善鏈脲佐菌素(streptozotocn,STZ)導(dǎo)致的自由基損傷和胰腺免疫損傷來(lái)提高胰島細(xì)胞分泌胰島素的功能,改善胰島素抵抗。PSP也能在一定程度上抑制心肌纖維化,延緩糖尿病性視網(wǎng)膜病變和白內(nèi)障的進(jìn)程[14-16]。多花黃精中由果糖和葡萄糖組成的多糖(Polygonatum sibiricum polysaccharide,PCP)可以降低血糖水平,改善葡萄糖耐受,其機(jī)制與促進(jìn)腸促胰素(glucagon-like peptide-1,GLP-1)的分泌和合成有關(guān)[17]。

        2.2 皂苷及黃酮類成分 除黃精多糖外,皂苷、黃酮(黃酮、黃酮醇及高異黃酮)及其苷類也具有顯著的降血糖及抗氧化活性。滇黃精總皂苷(total saponins from Polygonatum kingianum,TSPK)可通過(guò)調(diào)節(jié)糖代謝過(guò)程,促進(jìn)糖原合成及葡萄糖的攝取與利用[18]。ZHAI L P等[19]發(fā)現(xiàn)從黃精中分離的syringaresinol di O β D glucoside(SOG)(6)對(duì)STZ-鏈脲菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠具有抵抗作用和抗氧化活性。WANG J等[20]發(fā)現(xiàn)從黃精中分離的一些黃酮及黃酮苷類化合物,如nicotiflorin(7)、narcissoside(8)、rutin(9)、kaempferol-3-O-(2″-O-β-D-glucopyranosyl)-β-D-glucopyranoside(10)、kaempferol-3-O-α-(6′″-p-coumaroylglucosyl-β-l,2-rhamnoside)(11)具有抑制糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)形成的作用。其IC50值范圍為0.091~0.130 μmol/L。從黃精的同屬植物玉竹中分離的高異黃酮類化合物5,7-dihydroxy-3-(4’-hydroxybenzyl)-6-methylchroman-4-one(12)、5,7-dihydroxy-3-(4’-hydroxybenzyl)-6-methyl-8-methoxychroman-4-one(13)、5,7-dihydroxy-3-(4’-hydroxybenzyl)-6,8-dimethylchroman-4-one(14)、methylophiopogonanone A(15)和methylophiopogonanone B(16)具有潛在的抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(glucose transporter-2,GLUT-2)的活性[21],其中化合物12、14、16也曾在黃精中分離得到[22-23]。化合物結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。

        圖1 黃精干預(yù)糖尿病及其并發(fā)癥的活性化合物

        3 黃精干預(yù)糖尿病的作用機(jī)制

        目前認(rèn)為黃精降血糖作用的主要機(jī)制包括降低肝臟內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)含量,阻礙磷酸化酶及糖原合成酶失活;抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transporter,GLUT)的合成,使糖原合成增加、分解減慢;修復(fù)胰島β細(xì)胞和促進(jìn)殘存細(xì)胞分泌胰島素等。

        3.1 改善胰島功能、促進(jìn)胰島素分泌 黃精多糖可在一定程度上減輕胰島細(xì)胞損傷,抑制胰島β細(xì)胞凋亡,改善胰島素抵抗并提高胰島素的表達(dá),增加胰島素水平。公惠玲等[24]研究發(fā)現(xiàn)黃精多糖能緩解糖尿病大鼠模型“三多一少”的癥狀,降低大鼠空腹血糖、糖化血清蛋白,提高血清胰島素水平。同時(shí)黃精多糖對(duì)胰島細(xì)胞還具有保護(hù)作用,能減輕糖尿病對(duì)胰島β細(xì)胞的損傷,提高胰島素的表達(dá),并在一定程度上通過(guò)抑制半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)蛋白表達(dá)而抑制β細(xì)胞的凋亡,以達(dá)到降血糖的效果。徐茂紅等[25]發(fā)現(xiàn)黃精多糖能提高糖尿病小鼠血清胰島素水平,發(fā)揮降血糖作用。高劑量的黃精多糖能夠降低糖尿病模型小鼠血清和肝臟的一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)含量。多花黃精總多糖能通過(guò)與腸道內(nèi)分泌L細(xì)胞-人結(jié)直腸腺癌細(xì)胞(NCIH716)細(xì)胞表面甜味受體結(jié)合促進(jìn)GLP-1的分泌,進(jìn)而發(fā)揮降血糖作用[17,26]。GLP-1能直接作用于胰島β細(xì)胞,促進(jìn)其分化與生長(zhǎng),并促進(jìn)胰島素的轉(zhuǎn)錄和翻譯。GLP-1還能作用于胰島α和δ細(xì)胞,通過(guò)減少胰高血糖素的分泌來(lái)降低血糖水平[27]。另外,黃精皂苷能改善胰島素誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞(IR-HepG2)的胰島素抵抗,增加糖耗和細(xì)胞內(nèi)糖原含量,發(fā)揮降血糖作用[28]。

        3.2 抑制糖原分解、促進(jìn)糖原合成 黃精皂苷對(duì)α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶具有抑制作用,能通過(guò)抑制α-葡萄糖苷酶的活性抑制糖原的分解,從而降低血糖水平。LU J M等[18]以STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠為模型,發(fā)現(xiàn)TSPK不僅能促進(jìn)糖原的生成,還能促進(jìn)周圍組織對(duì)葡萄糖的利用。TSPK在胰島素信號(hào)通路中下調(diào)了葡萄糖-6-磷酸酶(glucose 6 phosphate,G6P)的表達(dá),并上調(diào)了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、丙酮酸激酶和果糖-6-磷酸酶的表達(dá)。在糖酵解途徑中,TSPK上調(diào)了抗脂解和糖原生成途徑中調(diào)節(jié)因子蛋白激酶、激素敏感脂肪酶和磷酸化酶的表達(dá)。此外,TSPK也能促進(jìn)肝臟組織中腺苷單磷酸活化蛋白激酶和肌肉組織中GLUT4的表達(dá)來(lái)促進(jìn)糖酵解、糖原生成和葡萄糖攝取過(guò)程。

        3.3 減少炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷 2型糖尿病的發(fā)生與促炎性細(xì)胞因子水平升高密切相關(guān)。CAI J L等[29]發(fā)現(xiàn)黃精多糖能通過(guò)促進(jìn)核轉(zhuǎn)錄因子(transcription factor Nrf2,Nrf2)表達(dá)來(lái)降低高糖和高胰島素誘導(dǎo)的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(3T3-L1)中炎癥因子白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和C-反應(yīng)蛋白水平。黃精多糖還可通過(guò)降低血漿中丙二醛(malondialdehyde,MDA)的含量和抑制超氧化物歧化酶的活性,阻止氧化應(yīng)激反應(yīng)[30]。李友元等[31]研究發(fā)現(xiàn)黃精多糖可通過(guò)抑制高血糖狀態(tài)下的蛋白非酶糖基化過(guò)程,減少糖基化終產(chǎn)物的生成。黃精多糖還可抑制STZ所導(dǎo)致的免疫損傷和自由基損傷,改善胰島的分泌功能,降低血糖、血清糖化血紅蛋白水平,并提高胰島素和C肽水平。

        3.4 調(diào)控糖尿病腸道菌群組成 腸道菌群的組成及其平衡與糖尿病等代謝性疾病息息相關(guān)。糖尿病大鼠模型通常伴隨著擬桿菌豐度的增加和厚壁菌門(mén)豐度的降低[32]。研究發(fā)現(xiàn),黃精多糖和黃精皂苷可以增加厚壁菌門(mén)和乳酸菌等益生菌的豐度,降低擬桿菌的豐度來(lái)調(diào)節(jié)腸道菌群微生態(tài),緩解2型糖尿病的各種癥狀[28]。YAN H L等[33]發(fā)現(xiàn)滇黃精的總多糖可以通過(guò)調(diào)控大鼠腸道微生物來(lái)治療2型糖尿病,如滇黃精總多糖能有效降低擬桿菌和變形桿菌的豐度,增加厚壁菌門(mén)瘤胃菌科瘤胃球菌屬的豐度。GU W等[34]以高脂飲食小鼠為模型,發(fā)現(xiàn)滇黃精總多糖和高分子量多糖(>100 kDa)能調(diào)控高脂飲食小鼠腸道菌群的組成、豐度及多樣性。

        4 黃精干預(yù)糖尿病并發(fā)癥的作用機(jī)制

        4.1 糖尿病腎病 糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy,DN)是導(dǎo)致糖尿病患者腎功能衰竭的主要原因。黃精干預(yù)DN的機(jī)制主要是對(duì)抗氧化應(yīng)激、下調(diào)晚期糖基化終產(chǎn)物介導(dǎo)的組織損傷、抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性和調(diào)節(jié)Wnt/β-連環(huán)蛋白途徑(Wnt/β-catenin)。

        4.1.1 減少腎臟組織損傷 黃精多糖對(duì)DN具有保護(hù)作用,減少糖尿病腎臟組織中炎癥因子的釋放及氧化應(yīng)激損傷是黃精干預(yù)DN的主要機(jī)制。黃精多糖可下調(diào)腎臟組織中TNF-α、IL-1β、IL-6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)、Ⅰ型膠原(collage-Ⅰ,Col-Ⅰ)和纖連蛋白(fibronectin,F(xiàn)N)的表達(dá)來(lái)抑制腎臟組織纖維化,改善炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),緩解腎損傷[35-36]。張煒[37]研究發(fā)現(xiàn)黃精多糖可降低血糖水平,改善高糖所導(dǎo)致的腎損傷;減少活性氧(ROS)和MDA的釋放,減輕腎臟的氧化應(yīng)激損傷;還可下調(diào)腎臟組織RAGE-mRNA的表達(dá),減輕糖基化終產(chǎn)物所導(dǎo)致的腎損傷。黃精與抗性淀粉(resistant starch,RS)聯(lián)合使用對(duì)早期糖尿病腎病具有協(xié)同作用。RS是一種新的膳食纖維,可緩解餐后血糖升高,與黃精聯(lián)用可降低早期DN大鼠的血糖、血脂水平,還可降低炎癥因子IL-6、TNF-α水平,減輕腎臟細(xì)胞外基質(zhì)積聚,維護(hù)細(xì)胞形態(tài)[38]。此外,SOG可降低糖尿病大鼠腎臟中膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白、游離脂肪酸、MDA、超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶水平,增加腎臟總蛋白水平及總抗氧化能力,其機(jī)制可能與通過(guò)下調(diào)腎臟硝基酪氨酸和TGF-β1的表達(dá)來(lái)降低氧化應(yīng)激水平有關(guān)[19]。

        4.1.2 抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性 黃精多糖還可抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性,緩解腎臟組織損傷。機(jī)體長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)下,會(huì)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)移酶Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)降解酶的活性,并促進(jìn)腎臟近曲小管血管緊張素原的表達(dá),使AngⅡ合成增加。高水平的AngⅡ通過(guò)影響腎臟血流動(dòng)力學(xué),促使腎臟內(nèi)皮細(xì)胞及系膜細(xì)胞產(chǎn)生ROS,造成嚴(yán)重的腎損傷和氧化應(yīng)激損傷[39-41]。通過(guò)對(duì)血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的直接或間接作用,黃精多糖可降低腎臟局部組織AngⅡ水平,減輕AngⅡ水平過(guò)高所引起的腎臟損傷[37]。

        4.1.3 調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)通路 黃精皂苷可作用于Wnt/β-catenin信號(hào)通路改善DN。Wnt/β-catenin信號(hào)通路異?;罨瑫?huì)導(dǎo)致腎小管間質(zhì)纖維化,腎臟細(xì)胞異常凋亡和增殖,造成不可逆的腎臟損傷[42]。彭靜[43]研究發(fā)現(xiàn)黃精皂苷對(duì)糖尿病大鼠腎損傷具有保護(hù)作用,其機(jī)制與阻斷Wnt/β-catenin通路的異常激活有關(guān)。黃精皂苷能降低糖尿病模型大鼠的尿蛋白總量、尿素氮、血肌酐和腎指數(shù),表明黃精皂苷能改善腎臟細(xì)胞和腎小球肥大的病理形態(tài)。

        4.2 糖尿病肝臟并發(fā)癥 黃精多糖可通過(guò)降低血糖、血脂水平,促進(jìn)脂質(zhì)代謝,減少炎癥反應(yīng)來(lái)改善糖尿病肝臟并發(fā)癥。在2型糖尿病中,脂肪酸和脂肪調(diào)控因子SREBP-1c過(guò)度表達(dá),會(huì)使脂肪酸和脂肪合成增加而蓄積在肝臟,導(dǎo)致肝臟損傷。趙宏麗等[44]以STZ誘導(dǎo)的2型糖尿病大鼠為模型,發(fā)現(xiàn)黃精多糖可調(diào)節(jié)肝臟表面SREBP-1c和硬脂酰輔酶A1,下調(diào)SREBP-1c和SCD-1的表達(dá),減少脂質(zhì)合成,發(fā)揮肝臟保護(hù)作用。多花黃精多糖可顯著降低糖尿病小鼠肝臟中指導(dǎo)IL-6、IL-1β合成的mRNA的水平,顯著升高胰島素受體底物1(insulin receptorsubstrate-1,IRS-1)mRNA的水平來(lái)改善糖尿病小鼠肝臟炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、肝臟結(jié)構(gòu)紊亂和肝細(xì)胞變性等病理狀態(tài)[45]。

        4.3 糖尿病心血管并發(fā)癥 黃精多糖可通過(guò)降低血糖水平、減少心肌組織間質(zhì)膠原沉積、改善血流動(dòng)力學(xué)、抑制心肌纖維化和減少糖基化終產(chǎn)物引發(fā)的氧化應(yīng)激損傷來(lái)改善糖尿病患者的心血管并發(fā)癥。

        4.3.1 抑制心肌纖維化 黃精多糖可顯著改善心肌纖維化,提高糖尿病患者的心功能。張忠英等[14-15]以STZ誘導(dǎo)產(chǎn)生糖尿病的SD大鼠為模型,證明PSP對(duì)1型糖尿病大鼠模型的心肌纖維化具有抑制作用。PSP能通過(guò)下調(diào)成纖維細(xì)胞趨化因子TGF-β、Smad2/3蛋白的表達(dá),提高纖維化抑制因子BMP-7、Smad7蛋白的表達(dá)來(lái)抑制糖尿病大鼠的心肌纖維化過(guò)程。骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7(Bone morphogenetic protein 7,BMP-7)是一種重要的抗纖維化因子,增加BMP-7表達(dá)可以抑制TGF-β1介導(dǎo)的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)細(xì)胞(Endothelial-to-Mesenchymal Transition,EndMT)途徑。EndMT途徑是成纖維細(xì)胞的主要來(lái)源之一,抑制EndMT途徑可以減少心肌成纖維細(xì)胞的來(lái)源,緩解糖尿病大鼠心肌間質(zhì)膠原沉積,改善糖尿病大鼠心肌損傷。

        4.3.2 減少心臟組織損傷 黃精多糖可改善血流動(dòng)力學(xué),減少心肌炎癥及氧化應(yīng)激所引起的心臟組織損傷。陳婷婷等[46]以高糖高脂聯(lián)合STZ誘導(dǎo)的2型糖尿病大鼠為模型,發(fā)現(xiàn)黃精多糖對(duì)糖尿病大鼠心肌炎癥具有保護(hù)作用。黃精多糖能通過(guò)下調(diào)Toll樣受體4(Toll Like Receptor 4,TLR4)、核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)和巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)的表達(dá),改善糖尿病大鼠心肌細(xì)胞形態(tài)模糊、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等病變。此外,伴隨糖尿病產(chǎn)生的糖化血紅蛋白是導(dǎo)致血管病變的關(guān)鍵因素,PSP能抑制高血糖狀態(tài)下的糖化血紅蛋白的產(chǎn)生而抑制血管病變[13]。

        4.4 糖尿病性視網(wǎng)膜病變 減少氧化應(yīng)激、降低高血糖、抑制視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡是預(yù)防和延緩糖尿病眼部并發(fā)癥發(fā)生的主要機(jī)制。WANG Y等[16]發(fā)現(xiàn)PSP能改善鏈脲菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠眼部并發(fā)癥,延緩糖尿病性視網(wǎng)膜病變和白內(nèi)障的進(jìn)程,并呈劑量依賴性。視網(wǎng)膜電圖顯示黃精多糖能逆轉(zhuǎn)視網(wǎng)膜電圖b和OPs2波振幅的減小。閃光視覺(jué)誘發(fā)電位試驗(yàn)表明,黃精多糖能抑制糖尿病組P2波峰值時(shí)間延長(zhǎng)和N2-P2振幅的降低。PSP能改善糖尿病大鼠眼部血管異常,緩解血管曲折和滲漏,減少TUNEL陽(yáng)性視網(wǎng)膜細(xì)胞,還可通過(guò)上調(diào)凋亡抑制因子(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、下調(diào)凋亡促進(jìn)因子(Bax)、表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Epidermal growth factor,EGF)、絲裂原活化蛋白激酶(p38)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和TGF-β的表達(dá)抑制糖尿病大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡。缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)在一定條件下可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá),使血管通透性增加,促進(jìn)黃斑水腫,導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜病變[47]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析表明,黃精治療糖尿病的信號(hào)通路包括HIF-1信號(hào)通路,黃精可通過(guò)下調(diào)HIF-1的表達(dá),減輕糖尿病視網(wǎng)膜病變[7]。

        5 結(jié) 語(yǔ)

        黃精作為藥食同源藥材,可用于糖尿病及其并發(fā)癥的治療。黃精發(fā)揮降糖、降脂作用,抑制糖尿病并發(fā)癥的物質(zhì)基礎(chǔ)主要是其所含的黃精多糖、皂苷及黃酮類等化學(xué)成分。但是就物質(zhì)基礎(chǔ)而言,已有研究表明“雞頭黃精”“大黃精”“姜形黃精”的化學(xué)成分并不完全相同,如多糖的單糖構(gòu)成、皂苷的類型等。依據(jù)劉昌孝提出的質(zhì)量標(biāo)志物的觀點(diǎn),不同的功效是由不同的物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)揮作用,生藥與炮制品的化學(xué)成分的差異性和多樣性也會(huì)影響功效的發(fā)揮,因此有必要深入研究不同品種黃精的降糖物質(zhì)基礎(chǔ),并進(jìn)一步明確其質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)性成分,提高黃精產(chǎn)品質(zhì)量,保證黃精的臨床療效。目前的研究主要以黃精主要組分復(fù)雜體系的可能作用機(jī)制為主,對(duì)于黃精單體化合物的活性與機(jī)制還沒(méi)有系統(tǒng)研究。隨著糖尿病的發(fā)病率越來(lái)越高,需要借助現(xiàn)代科學(xué)研究手段深入系統(tǒng)研究不同黃精品種的化學(xué)成分,細(xì)化其分離純化和富集手段,結(jié)合功效活性篩選,明確其活性化合物,深入研究其作用機(jī)制。

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