智 猛，李大勇

（1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，遼寧 沈陽 110000；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110000）

下肢深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）是一種因血液高凝狀態(tài)、血流動(dòng)力學(xué)改變及管壁因素等原因?qū)е碌纳铎o脈血液異常集聚性疾病，其發(fā)生率介于40%～85%之間，是骨科常見的術(shù)后并發(fā)癥之一，患者多以局部疼痛和步態(tài)障礙為臨床特征[1]，并有可能誘發(fā)血栓后綜合征、截肢等不良預(yù)后，甚至造成患者死亡或嚴(yán)重殘疾。一項(xiàng)涵蓋7個(gè)亞洲國家共計(jì)19個(gè)骨科中心的臨床隊(duì)列研究[2]指出，在407例接受骨科大手術(shù)的患者中，有43.2%術(shù)后出現(xiàn)了DVT。目前DVT的預(yù)防手段主要以間歇充氣加壓裝置等物理輔助及Xa因子抑制劑類、抗血小板制劑等藥物治療為主[3]，但由于各種治療禁忌癥及老年人群常伴發(fā)各種基礎(chǔ)疾病，導(dǎo)致上述治療方案的臨床應(yīng)用存在一定的限制。中藥治療憑借其安全性佳、多靶點(diǎn)、臨床療效可觀等優(yōu)勢，可作為預(yù)防DVT的補(bǔ)充治療。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中并無“深靜脈血栓”一說，但綜合其臨床表現(xiàn)可歸類為“脈痹”“股腫”“瘀血流注”等中醫(yī)病證。《黃帝內(nèi)經(jīng)》首提“脈痹”之名，認(rèn)為其為痹在血脈而致?！吨T病源候論》則有“春冬受惡風(fēng)，入絡(luò)脈中，其血瘀結(jié)所生”之說，認(rèn)為外邪侵襲所致瘀血內(nèi)結(jié)于脈道，則發(fā)為本病[4]。由此可見，瘀血阻塞于脈絡(luò)，血液運(yùn)行不暢是此病的基本病機(jī)。在此基礎(chǔ)上，歷代醫(yī)家應(yīng)用諸多方法對(duì)該病進(jìn)行辨證論治，遣方用藥各有特色，均取得較好的療效。本文旨在探索中醫(yī)藥治療骨科術(shù)后DVT的用藥規(guī)律，探求其辨證論治和遣方用藥的要點(diǎn)，挖掘核心藥物組合，以期為中醫(yī)藥治療骨科術(shù)后DVT組方用藥提供參考，指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源對(duì)中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（Wanfang）、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（CBM）等數(shù)據(jù)庫中有關(guān)中醫(yī)藥治療骨科術(shù)后DVT的臨床數(shù)據(jù)及醫(yī)案進(jìn)行檢索，時(shí)限為建庫至2021年7月。以“骨科術(shù)后”“下肢深靜脈血栓”“國醫(yī)大師”“全國名中醫(yī)”“省名中醫(yī)”“經(jīng)驗(yàn)”“醫(yī)案”“臨床觀察”等詞作為主題詞或關(guān)鍵詞進(jìn)行擴(kuò)展檢索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①所選文獻(xiàn)均為中醫(yī)藥治療骨科術(shù)后DVT的臨床病案；②以中藥湯劑為干預(yù)措施，需有明確的藥物組成和用藥劑量；③文獻(xiàn)中認(rèn)定此方劑服之療效確切。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①數(shù)據(jù)缺失，如臨床癥狀、方藥記錄不全；②以針灸、貼敷等其他治法治療。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范及錄入將數(shù)據(jù)錄入Excel表格，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選、規(guī)范化處理、核查等，并建立數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)錄入后，須仔細(xì)核對(duì)并進(jìn)行邏輯檢查，以保證錄入記錄相對(duì)精準(zhǔn)的病案數(shù)據(jù)。規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)參照2020年版《中華人民共和國藥典》[5]和《中藥學(xué)》[6]，如：黑山梔、炒梔子統(tǒng)一為梔子，新會(huì)皮、廣陳皮統(tǒng)一為陳皮。

1.4 數(shù)據(jù)與網(wǎng)絡(luò)分析（1）中藥頻數(shù)、頻率分析：利用Microsoft Excel 2010對(duì)錄入的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，具體包括中藥使用情況、歸經(jīng)、四氣五味等數(shù)據(jù)，隨后進(jìn)行頻數(shù)及頻率分析；（2）關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：二項(xiàng)關(guān)聯(lián)、三項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析借助SPSS Modeler 18.0軟件的Apriori算法完成；（3）復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析：采用SPSS Modeler 18.0軟件計(jì)算藥物核心組方及整體用藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，借助Cytoscape 3.8軟件對(duì)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行優(yōu)化，并計(jì)算各中藥在網(wǎng)絡(luò)中的拓?fù)鋵W(xué)屬性值，提取核心藥物；（4）系統(tǒng)聚類分析：中藥聚類分析通過SPSS Statistics 25.0軟件完成，同時(shí)歸納總結(jié)醫(yī)家常用藥物組合；（5）主成分因子分析：采用SPSS Statistics 25.0軟件進(jìn)行主成分因子分析，以對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行降維處理，因子的適應(yīng)性檢驗(yàn)借助KMO檢驗(yàn)和Bartlett球形檢驗(yàn)完成。

2 結(jié) 果

2.1 中藥頻數(shù)、頻率分析共檢索到228篇文獻(xiàn)，通過文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入復(fù)方104首，共涉及124種中藥，所納入方劑藥味數(shù)最多為23味，平均10.83味，高頻藥物包括當(dāng)歸（84次，80.77%）、紅花（81次，77.88%）、川芎（60次，57.69%）等，前20位高頻藥物見表1。統(tǒng)計(jì)所納入中藥四氣五味信息，用于治療骨科術(shù)后DVT的中藥多性溫，歸肝、脾二經(jīng)，味以辛、苦居多。（見圖1）

圖1 中藥四氣、五味及歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)圖

表1 前20位高頻藥物

2.2 中藥的關(guān)聯(lián)分析本研究將最小支持度設(shè)置為10%，最小置信度設(shè)置為75%，得到藥對(duì)關(guān)聯(lián)組合、三項(xiàng)關(guān)聯(lián)組合，按支持度由高到低排序，得出當(dāng)歸-紅花、桃仁-川芎、桃仁-紅花、紅花-當(dāng)歸-桃仁、桃仁-紅花-川芎、桃仁-紅花-當(dāng)歸是最常用的組合。（見表2～3）

表2 治療骨科術(shù)后DVT藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（前20位）

表3 治療骨科術(shù)后DVT方藥三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（前20位）

2.3 方藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析本研究將可顯示的最大鏈接數(shù)設(shè)置為80，弱鏈接上限15，強(qiáng)鏈接下限35，鏈接大小顯示為強(qiáng)/正常/弱類別，閾值為絕對(duì)、強(qiáng)鏈接較粗。隨后將得到的結(jié)果導(dǎo)入Cytoscape 3.8軟件以構(gòu)建中藥共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)，并計(jì)算中藥在網(wǎng)絡(luò)中的拓?fù)鋵W(xué)特征，具體包括連接度（Degree）、接近中心性（Closeness Centrality，CC）、中介中心性（Between Centrality，BC）。中藥連接度越高，代表其在整體網(wǎng)絡(luò)中作用越強(qiáng)。為更直觀的展示網(wǎng)絡(luò)，計(jì)算各中藥在網(wǎng)絡(luò)1中的Degree值的中位數(shù)，記為k1，選取Degree值大于k1的節(jié)點(diǎn)重新構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)2。分別計(jì)算各個(gè)中藥在網(wǎng)絡(luò)2中的Degree值、BC值、CC值的中位數(shù)，分別記為a1、b1、c1。選取Degree值、BC值、CC值分別大于a1、b1、c1的中藥，構(gòu)建最終核心網(wǎng)絡(luò)。網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)越大，代表中藥Degree值越高，中藥之間連線越粗代表中藥的共現(xiàn)次數(shù)越高。核心中藥網(wǎng)絡(luò)篩選過程見圖2，最終核心網(wǎng)絡(luò)關(guān)系見圖3。核心中藥拓?fù)鋵傩灾狄姳?。

表4 中藥治療骨科術(shù)后DVT的核心中藥網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩灾?/p>

圖2 中藥治療骨科術(shù)后DVT的核心中藥網(wǎng)絡(luò)篩選示意圖

圖3 中藥治療骨科術(shù)后DVT的核心中藥網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 方藥系統(tǒng)聚類分析對(duì)31味核心中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析的結(jié)果及藥物組合見圖4，結(jié)合中醫(yī)內(nèi)科學(xué)知識(shí)，當(dāng)歐式距離平方為20時(shí)，得出藥物聚類組合8組，其中2味中藥以上的聚類項(xiàng)有6組。（見表5）

圖4 中藥聚類分析結(jié)果

表5 核心中藥聚類分析結(jié)果

2.5 方藥主成分因子分析對(duì)31味核心中藥進(jìn)行的因子分析結(jié)果顯示：Bartett球形檢驗(yàn)P=0（P〈0.001），KMO=0.517，χ2=1 027.395，df=465，數(shù)據(jù)具有較好的線性關(guān)系，適合進(jìn)行因子分析。采用主成分分析法，提取載荷系數(shù)大于0.300的中藥變量組成公因子。結(jié)果顯示，本研究數(shù)據(jù)共提取出11個(gè)公因子，累計(jì)貢獻(xiàn)率為68.283%。（見表6）另外，碎石圖點(diǎn)間聯(lián)線坡度的陡緩程度可提示各因子的重要程度。（見圖5）根據(jù)“旋轉(zhuǎn)元件矩陣”生成旋轉(zhuǎn)空間元件（見圖6），研究各變量之間的親密聚集關(guān)系。

表6 治療骨科術(shù)后DVT用藥因子分析

圖5 治療骨科術(shù)后DVT用藥因子分析碎石圖

圖6 治療骨科術(shù)后DVT用藥旋轉(zhuǎn)空間元件圖

3 討 論

現(xiàn)階段而言，學(xué)術(shù)界大多認(rèn)為靜脈血栓的誘發(fā)因素可歸因?yàn)殪o脈壁損傷、血流滯緩和高凝狀態(tài)，即“Virchow三角理論”[7]。骨科大手術(shù)患者圍手術(shù)期一般都會(huì)存在血管壁、血管內(nèi)膜或機(jī)體組織一定程度的損傷，從而使血液處于高凝狀態(tài)，血栓易于形成[8]。另外，骨科大手術(shù)患者圍手術(shù)期還可因麻醉因素、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中機(jī)體制動(dòng)、術(shù)后臥床等因素引起血流運(yùn)行緩滯，血小板增多。上述病理變化可能間接影響凝血系統(tǒng)，進(jìn)而破壞凝血與抗凝系統(tǒng)之間的穩(wěn)態(tài)，并最終導(dǎo)致血栓發(fā)生，誘發(fā)DVT[9-11]。

本研究的頻數(shù)及頻率分析表明，治療骨科術(shù)后DVT的高頻中藥包括當(dāng)歸、紅花、川芎、桃仁、黃芪、赤芍等，藥物多性溫，歸肝、脾二經(jīng)，藥味以辛、苦居多。溫性藥長于溫里散寒、補(bǔ)火助陽、溫經(jīng)通絡(luò)，患者術(shù)中及圍手術(shù)期間需輸注各類藥物于脈道中，從中醫(yī)理論而言，輸注的藥物屬寒涼之品，直中脈道，可使脈中氣血收引凝聚，血行受阻，溫性藥物能溫化血中寒邪，鼓舞脈中氣血，從而糾正血脈瘀痹之證。另有現(xiàn)代研究表明，溫性藥物能通過NF-κB、MAPK等信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用，從而改善下肢DVT患者癥狀[12]?！案沃魃碇钅?，脾主身之肌肉”（《素問·痿論篇》），肝氣條達(dá)，則血行有力、筋脈舒展；脾氣充和，則氣血生成有榮、肌肉強(qiáng)勁；肝氣還可助脾所運(yùn)化的氣血暢行于脈中。若肝脾功能失和，則氣機(jī)失常，血液生成、運(yùn)行受阻，筋肌松弛無力，可見血行瘀滯，脈絡(luò)阻痹，而見脈痹之證。故本病的遣方用藥多以補(bǔ)益此二經(jīng)為主，意在改善患者血液運(yùn)行狀態(tài)，糾正血行滯澀、凝聚成瘀之勢。辛味藥能散能行，功于發(fā)散解表、行氣行血；而苦味藥“能泄、能燥、能堅(jiān)”，因脈痹常因虛而寒濕邪留滯血脈所致，辛苦相合，溫入肝脾，行氣燥濕，活血祛邪，從而恢復(fù)正常血運(yùn)，另外，苦味也已被證實(shí)具有抗炎、鎮(zhèn)痛的作用。

藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果提示，當(dāng)歸-紅花、桃仁-川芎、桃仁-紅花、紅花-當(dāng)歸-桃仁、桃仁-紅花-川芎、桃仁-紅花-當(dāng)歸是最常用的組合，此即為桃紅四物湯的主要藥物組成，提示骨科術(shù)后DVT的中藥方劑治療多以桃紅四物湯打底。桃紅四物湯為清代醫(yī)家吳謙所創(chuàng)，是《醫(yī)宗金鑒》中的活血化瘀經(jīng)典方劑，常被用于治療多種骨科、婦科病證[13]。方中以桃仁、紅花為君藥，二者相合，活血逐瘀、祛瘀生新之勢倍增；當(dāng)歸、熟地黃滋陰養(yǎng)血，預(yù)防血瘀所致血虛之證，亦可充養(yǎng)血液以助其暢行脈中；川芎可謂“血中之氣藥”，善走行脈道而行氣活血；白芍養(yǎng)血和營，諸藥合用，活而不破，養(yǎng)而不滯，補(bǔ)中有行，破中有收，恢復(fù)血液正常運(yùn)行，緩解患者脈痹之證。研究[14-15]表明，桃仁中的乙酸乙酯提取物、脂肪酸、甲醇提取物、苦杏仁苷等物質(zhì)，能發(fā)揮抗血栓、抗凝、控制新的凝血酶產(chǎn)生、抗炎鎮(zhèn)痛及營養(yǎng)神經(jīng)之用，提示桃仁在改善DVT患者血液及神經(jīng)狀態(tài)方面可有一定作用；紅花的主要成分紅花黃色素可改善大鼠凝血相關(guān)指標(biāo)（APTT、PT、TT等），糾正血液高凝狀態(tài)，且其中分離得到的黃酮類化合物、山奈酚、紅花多糖等能明顯改善血液流變學(xué)指標(biāo)水平、抗炎鎮(zhèn)痛，并具有抑制成骨細(xì)胞凋亡的作用[16-17]；當(dāng)歸中的主要成分阿魏酸鈉、多糖組分，能減少炎癥反應(yīng)、利于軟骨修復(fù)[18]，同時(shí)當(dāng)歸亦具有改善血液流變學(xué)指標(biāo)水平的作用；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[19]表明，川芎能一定程度延長凝血時(shí)間，降低紅細(xì)胞聚集指數(shù)，具有鎮(zhèn)痛抗炎、抗凝和改善血液流變學(xué)的作用。由此我們可推測，由桃仁、紅花、川芎、當(dāng)歸等藥物組成的桃紅四物湯，可能在改善患者凝血、鎮(zhèn)痛、降低炎癥反應(yīng)等方面具有一定作用。亦有研究[20]已經(jīng)證實(shí)，抑制血小板活化，降低血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）水平含量，阻斷其僑聯(lián)作用，進(jìn)而阻礙血小板釋放，是本方預(yù)防血栓形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。另外，桃紅四物湯還具有清除靜脈血栓的作用[21]。

本研究通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得到了31味治療骨科術(shù)后DVT的核心中藥，包括丹參、乳香、白術(shù)、茯苓、雞血藤、當(dāng)歸、紅花、桃仁、川芎、赤芍等，并對(duì)其進(jìn)行聚類分析，得出2味中藥以上的聚類項(xiàng)共6個(gè)。分別為C1：乳香、沒藥；C2：桂枝、木瓜；C3：黃芪、水蛭、地龍、黨參、三七；C4：白術(shù)、薏苡仁、茯苓、澤瀉；C5：丹參、黃柏、續(xù)斷、骨碎補(bǔ)、雞血藤、三棱、牡丹皮；C6：赤芍、生地黃、川芎、桃仁、紅花、當(dāng)歸、甘草、柴胡、延胡索。聚類C1中，乳香、沒藥能消腫生肌止痛，二者配伍善“流通經(jīng)絡(luò)之氣血”，臨床上兩藥也常相須為用，為外科常用藥對(duì)，多用于一切因氣滯血郁、脈絡(luò)不通所引起的疼痛。聚類C2中，桂枝辛甘能入血，散結(jié)行氣則結(jié)者散而閉者通，溫經(jīng)達(dá)絡(luò)散風(fēng)寒，本為枝者可達(dá)四肢、利關(guān)節(jié)；木瓜者，氣脫能收，氣滯能和，祛濕利筋骨。故此二者配伍可達(dá)到舒筋活絡(luò)、溫經(jīng)散寒的功效。聚類C3中，黃芪乃補(bǔ)氣之圣藥、黨參補(bǔ)益中氣，二者相合能夠促進(jìn)代謝、增強(qiáng)造血功能、發(fā)揮抗氧化作用。而水蛭、地龍、三七功善活血化瘀，通絡(luò)止痛?！皻鉃檠畮?，血為氣之母”，諸藥配伍，氣血生化有源，血脈得通。聚類C4為參苓白術(shù)散的組成藥物，白術(shù)、薏苡仁、茯苓、澤瀉均可益氣健脾滲濕，補(bǔ)氣而行氣，淡滲利濕祛濁，則諸癥自除。聚類C5中，續(xù)斷、骨碎補(bǔ)為骨傷科要藥，雞血藤、三棱、牡丹皮又可行血活血，諸藥配伍可治療骨傷及外科病癥。聚類C6中，宗“血府逐瘀湯”之法，功善益氣活血、散瘀止痛，可治療一切因瘀血而致的疾病。

本研究采用主成分因子分析與聚類分析，從不同角度進(jìn)行了數(shù)據(jù)挖掘，但二者卻得出了相同的結(jié)果，該結(jié)果同時(shí)具有聚類及降維的特點(diǎn)，值得我們深入探析[22]。研究對(duì)核心中藥進(jìn)行因子分析，共提取出11個(gè)公因子。如F2與C2、F3與C5、F5與C1、F6與C3、F8與C3、F9與C5、F10與C2的組成基本類似，其相同臨床配伍意義不再敘述。公因子F1桃仁、紅花、川芎、當(dāng)歸、赤芍、地龍，為經(jīng)典方劑“補(bǔ)陽還五湯”的主要成分。補(bǔ)陽還五湯出自王清任之《醫(yī)林改錯(cuò)》，是補(bǔ)氣活血的經(jīng)典方，功能補(bǔ)氣、活血、通絡(luò)，可用于氣虛血瘀型各種病癥[23]。其中當(dāng)歸活血養(yǎng)血，化瘀而不傷血；赤芍、川芎活血和營，桃仁、紅花活血行氣，協(xié)同歸尾以活血祛瘀，藥理學(xué)研究顯示上述藥物可影響血小板凝聚能力、促進(jìn)局部血液循環(huán)[24]；地龍性善走竄，通經(jīng)活絡(luò)，載藥送達(dá)周身。全方重用補(bǔ)氣藥、伍以少量活血藥，糾正氣血虧虛之本的同時(shí)約束血液運(yùn)行脈中不逸出脈外，可在活血以祛除瘀血阻絡(luò)之標(biāo)的同時(shí)不加重術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)[25]。全方活血而益正氣，補(bǔ)氣又能防壅滯，亦兼顧了利水消腫之用以助緩解患肢腫脹之證。公因子F4赤芍、生地黃、續(xù)斷、牛膝、柴胡，為“血府逐瘀湯”的主要成分。方中桃仁、紅花、赤芍逐瘀活血，意在“治其本”，牛膝活血通脈，引敗血下行。生地黃可清熱活血，養(yǎng)血益陰，與當(dāng)歸養(yǎng)血潤燥，祛瘀而不傷正。柴胡疏肝解郁，疏利一身氣血。全方諸藥扶正、行氣、通脈并舉，使正氣速復(fù)，瘀血速行，諸癥乃愈。公因子F7甘草、柴胡、延胡索，為“四逆散”加減。四逆散具有調(diào)和肝脾、透邪解郁、疏肝理脾之功效，能夠調(diào)節(jié)一身氣機(jī)，所謂“氣行則血行”，因此可一定程度上改善DVT患者血流遲緩的癥狀。公因子F11中熟地黃為養(yǎng)血補(bǔ)虛之要藥，甘溫質(zhì)潤，補(bǔ)陰益精，可糾正血瘀所致血虛，或血虛以致血瘀之勢?，F(xiàn)代研究[26]顯示，熟地黃提取物能夠作用于SDF-1α/CXCR4信號(hào)途徑進(jìn)而影響內(nèi)皮祖細(xì)胞的調(diào)節(jié)，最終達(dá)到保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。

綜上，本研究基于數(shù)據(jù)挖掘方法從多個(gè)維度對(duì)中醫(yī)藥治療骨科術(shù)后DVT進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘及組方配伍規(guī)律分析。頻數(shù)及頻率分析表明，治療骨科術(shù)后DVT的高頻中藥包括當(dāng)歸、紅花、川芎、桃仁、黃芪、赤芍等，藥物多性溫，歸肝、脾二經(jīng)，味以甘、苦居多。藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，當(dāng)歸-紅花、桃仁-川芎、桃仁-紅花、紅花-當(dāng)歸-桃仁、桃仁-紅花-川芎、桃仁-紅花-當(dāng)歸是最常用的組合，提示中醫(yī)藥在治療骨科術(shù)后DVT多以桃紅四物湯為基礎(chǔ)方。31味治療骨科術(shù)后DVT的核心中藥，包括丹參、乳香、白術(shù)、茯苓、雞血藤、當(dāng)歸、紅花、桃仁、川芎、赤芍等，聚類分析和因子分析顯示藥物多以益氣、活血、祛瘀為主要功效。本研究方法科學(xué)有效，期望為臨床辨證用藥提供一定依據(jù)，為治療骨科術(shù)后DVT提供新思路。