龍爽爽，姜 偉，董亞楠，王雯倩，李潤東

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟南 250355；2.棗莊市中醫(yī)醫(yī)院/北京中醫(yī)藥大學(xué)棗莊醫(yī)院/北京中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，山東 棗莊 277000）

近年來，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的變化，日常運動的減少，以及社會、工作和家庭壓力的增加，非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發(fā)病率已經(jīng)居于我國慢性肝病之首。全球NAFLD發(fā)病率高達25%，而亞洲發(fā)病率約為27%[1]。非酒精性脂肪性肝炎屬于中醫(yī)學(xué)中“脅痛”“肝著”“癥瘕”“積聚”“痰痞”“肥氣”等范疇[2]。其病因包括飲食不節(jié)、勞逸失衡、情志失調(diào)、先天稟賦不足和久病體虛等，如長期飲食不節(jié)，傷及脾胃，導(dǎo)致脾失健運，痰濕內(nèi)停，加之氣機不利，血行不暢，氣滯血瘀，郁結(jié)于肝，損害肝體，肝用失司，最終形成本虛標(biāo)實之象。肝郁、脾虛、痰濕、濕熱、血瘀等為其發(fā)病機制，多種病理因素相互作用于肝臟，使肝臟受損，其演化過程中相互影響，互為因果。自擬消癖化痰顆粒為李潤東針對非酒精性脂肪性肝炎痰濕內(nèi)阻證擬定的處方，本研究擬探討自擬消癖化痰顆粒聯(lián)合水飛薊賓膠囊口服治療非酒精性脂肪性肝炎（痰濕內(nèi)阻證）的臨床療效及安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）非酒精性脂肪性肝炎診斷參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）》[3]：無飲酒史或者無酗酒史（換算為乙醇量男性小于30 g/d，女性小于20 g/d）；影像學(xué)確定為脂肪肝即可確診。（2）非酒精性脂肪性肝炎B型超聲分級參考《非酒精性脂肪性肝病中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見（2017年）》[4]：①肝區(qū)的回聲增強，遠場減弱；②肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)變模糊；③肝臟增大，邊角開始變圓鈍；④肝臟內(nèi)的彩色血流信號減少或不易顯示；⑤肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清。若具備第1項和第2～4項中任一項診斷為輕度脂肪肝；具備第1項和第2～4項中任兩項診斷為中度脂肪肝；具備第1項和第2～4項中任兩項再加第5項可診斷為重度脂肪肝。（3）肥胖診斷參照《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》[5]：正常人體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為18.5～23.9 kg/m2，若24.0 kg/m2≤BMI〈30.0 kg/m2，提示超重，BMI≥30.0 kg/m2則可診斷為肥胖。超重及肥胖均表示BMI異常。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《非酒精性脂肪性肝病中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見（2017年）》[4]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]，辨證為痰濕內(nèi)阻證。主癥：身形肥胖，右脅部不適，身體困重，大便黏膩；次癥：食欲不佳，頭暈惡心；舌脈：舌質(zhì)淡，舌苔白膩，脈沉滑。凡具備主癥1～2項，次癥2項以上，參考舌脈即可確診。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合非酒精性脂肪性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）中醫(yī)辨證為痰濕內(nèi)阻證；（3）年齡18～70歲；（4）同意參與本研究，接受治療用藥，且簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡〈18歲或〉70歲；（2）肝功能損害嚴(yán)重者（ALT、AST超過正常高值5倍以上）。

1.4 研究對象本研究通過棗莊市中醫(yī)醫(yī)院（北京中醫(yī)藥大學(xué)棗莊醫(yī)院/北京中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院）倫理審查（編號：2020013-01）。所有患者均簽署知情同意書，遵循隨機原則，選取2019年12月至2020年12月收治的非酒精性脂肪性肝炎（痰濕內(nèi)阻證）患者120例。將患者隨機分為治療組和對照組各60例。

1.5 治療方法兩組患者均接受基礎(chǔ)治療，服藥期間均忌食生冷辛辣等刺激食物和可能會影響本研究結(jié)果的藥物，禁酒，飲食以新鮮蔬菜、低碳水化合物及低脂為主，調(diào)控體質(zhì)量，進行適當(dāng)強度的有氧運動，連續(xù)觀察12周。

1.5.1 對照組 口服水飛薊賓膠囊（天津天士力圣特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20040299，每粒含水飛薊賓35 mg），3次/d，4粒/次，連續(xù)治療12周。

1.5.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上予自擬消癖化痰顆粒（北京康仁堂藥業(yè)有限公司，藥物成分：柴胡10 g，茵陳20 g，麩炒白術(shù)20 g，茯苓15 g，澤瀉15 g，麩炒薏苡仁25 g，冬瓜皮20 g，郁金15 g，生山楂15 g，姜半夏9 g，生甘草6 g）。飯后30 min以200 mL開水沖服，2次/d，連續(xù)治療12周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 一般資料 記錄患者病程、年齡、身高、體質(zhì)量，計算患者體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。BMI=體質(zhì)量/身高2（kg/m2）。

1.6.2 實驗室檢查 分別于治療前后采集兩組患者的空腹靜脈血3 mL，采用全自動生化分析儀檢查谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）?？崭剐懈文懸绕型超聲檢查，記錄治療前后B型超聲檢查變化。

1.6.3 中醫(yī)證候積分 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]評定中醫(yī)證候積分，身形肥胖、右脅部不適、身體困重、大便黏膩作為主要癥狀，根據(jù)無、輕、中、重4個程度分別計0、2、4、6分。食欲不佳、頭暈惡心作為次要癥狀，根據(jù)無、輕、中、重4個程度分別計0、1、2、3分。

1.6.4 安全性評價 治療前后檢驗肝功能、腎功能、血常規(guī)等，進行糞、尿沉渣等體液檢查，以及心電圖檢查，若患者在觀察期間出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高超過210 U/L，則停止治療，對癥處理。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 肝功能及血脂療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《非酒精性脂肪性肝病中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見（2017年）》[4]擬定。治愈：肝臟酶學(xué)指標(biāo)（ALT、AST）恢復(fù)正常，血脂指標(biāo)（TC、TG）正常；顯效：肝臟酶學(xué)指標(biāo)（ALT、AST）下降≥50%，TG減少≥40%或TC減少≥20%；有效：30%≤肝臟酶學(xué)指標(biāo)（ALT、AST）下降〈50%，20%≤TG減少〈40%或10%≤TC減少〈20%；無效：未達到以上標(biāo)準(zhǔn)。

1.7.2 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]及《非酒精性脂肪性肝病中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見（2017年）》[4]擬定。療效指數(shù)=[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。痊愈：癥狀與體征消失或者基本消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：癥狀與體征顯著改善，70%≤療效指數(shù)〈95%；有效：癥狀與體征依然存在，30%≤療效指數(shù)〈70%；無效：癥狀與體征均無任何好轉(zhuǎn)，各項指標(biāo)未達到以上標(biāo)準(zhǔn)。

1.7.3 腹部B型超聲療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《非酒精性脂肪性肝病中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見（2017年）》[4]擬定。痊愈：B型超聲未見明顯異常；顯效：B型超聲恢復(fù)2個等級；有效：B型超聲恢復(fù)1個等級；無效：B型超聲無明顯變化。

1.7.4 綜合療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《非酒精性脂肪性肝病中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見（2017年）》[4]及《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》[5]擬定。治愈：肝臟酶學(xué)、血脂指標(biāo)恢復(fù)正常，彩超檢查回聲均勻，臨床癥狀消失，中醫(yī)證候療效指數(shù)≥95%；顯效：肝臟酶學(xué)指標(biāo)下降≥50%，TG減少≥40%或TC減少≥20%，臨床癥狀基本消失，彩超檢查分級降低2個等級或以上，70%≤中醫(yī)證候療效指數(shù)〈95%；有效：30%≤肝臟酶學(xué)下降〈50%，20%≤TG減少〈40%或10%≤TC減少〈20%，臨床癥狀改善，肝臟彩超檢查分級降低1級，30≤中醫(yī)證候療效指數(shù)〈70%；無效：肝臟酶學(xué)（ALT、AST）指標(biāo)改善不明顯，臨床癥狀無緩解，所有檢查結(jié)果均未達到以上標(biāo)準(zhǔn)。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料根據(jù)數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布來確定統(tǒng)計方法。計量資料符合正態(tài)分布用t檢驗，若不符合，用非參數(shù)檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”（±s）表示，不符合正態(tài)分布的計量資料用“中位數(shù)（四分位數(shù)）”[M（P25，P75）]表示。等級資料比較采用秩和檢驗。P〈0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料兩組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P〉0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者肝功能及血脂療效比較兩組患者肝功能及血脂療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P〈0.01），治療組優(yōu)于對照組。（見表2）

表2 兩組患者肝功能及血脂療效比較[例（%）]

2.3 兩組患者治療前后ALT、AST比較治療前兩組患者ALT、AST比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P〉0.05），具有可比性；兩組患者治療后ALT、AST均較治療前降低（P〈0.05），且治療組患者治療后ALT、AST均低于對照組（P〈0.05）。（見表3）

表3 兩組患者治療前后ALT、AST比較（±s，U/L）

表3 兩組患者治療前后ALT、AST比較（±s，U/L）

ALT AST治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組60 112.85±40.72 38.46±6.67 14.65 0.000 118.18±42.93 38.35±8.37 14.693 0.000對照組60 113.38±36.22 45.41±10.09 14.302 0.000 121.08±41.50 44.71±12.23 14.231 0.000 t -0.076 -4.447 -0.376 -3.325 P 0.940 0.000 0.707 0.000組別 例數(shù)

2.4 兩組患者治療前后TC、TG比較治療前兩組患者TC、TG比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P〉0.05），具有可比性；兩組患者治療后TC、TG均較治療前降低（P〈0.05），且治療組患者治療后TC、TG均低于對照組（P〈0.05）。（見表4）

表4 兩組患者治療前后TC、TG比較（mmol/L）

2.5 兩組患者中醫(yī)證候療效比較兩組患者中醫(yī)證候療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P〈0.01），治療組優(yōu)于對照組。（見表5）

表5 兩組患者中醫(yī)證候療效比較[例（%）]

2.6 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較治療前兩組患者中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P〉0.05），具有可比性；兩組患者治療后中醫(yī)證候積分均較治療前降低（P〈0.01），且治療組患者治療后中醫(yī)證候積分低于對照組（P〈0.01）。（見表6）

表6 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

表6 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

組別 例數(shù) 治療前 治療后 檢驗統(tǒng)計量P治療組60 18.36±4.71 6.25±3.69 Z=-6.742 0.000對照組60 16.96±4.01 9.13±3.56 t=16.332 0.000 Z-1.176 -3.960 P 0.239 0.000

2.7 兩組患者腹部B型超聲療效比較兩組患者腹部B型超聲療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P〉0.05）。（見表7）

表7 兩組患者腹部B型超聲療效比較[例（%）]

2.8 兩組患者綜合療效比較兩組患者綜合療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P〈0.01），治療組優(yōu)于對照組。（見表8）

表8 兩組患者綜合療效比較[例（%）]

2.9 兩組患者治療前后BMI比較治療前兩組患者BMI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P〉0.05），具有可比性；兩組患者治療后BMI均較治療前降低（P〈0.01），且治療組患者治療后BMI低于對照組（P〈0.05）。（見表9）

表9 兩組患者治療后BMI比較（kg/m2）

2.10 安全性評價兩組患者在觀察期間心電圖、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)等檢查結(jié)果均未見明顯異常，ALT、AST均未超過210 U/L，表明兩組患者服用藥物均較安全。

3 討 論

NAFLD是一種肝內(nèi)脂肪變性及脂肪大量沉積的臨床疾病，而NAFLD又可繼續(xù)發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），嚴(yán)重者可發(fā)展為肝硬化及肝癌（HCC）。近年來，關(guān)于NASH的相關(guān)研究越來越多，“二次打擊”學(xué)說也逐漸趨于“多重打擊”學(xué)說，其病因與肥胖、高脂血癥、胰島素抵抗、2型糖尿病等疾病高度相關(guān)，常累及心、腦、腎及其他重要器官。對于輕度癥狀人群可通過管理生活方式減輕體質(zhì)量。關(guān)于臨床用藥方面，噻唑烷二酮類藥物可以減輕肝臟的胰島素抵抗，使用后可能導(dǎo)致體質(zhì)量增加，這些因素也致使藥物在臨床應(yīng)用時患者難以接受[7]，TANG W等[8]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍治療NAFLD患者沒有明顯的肝臟組織學(xué)改善作用。目前美國肝病研究協(xié)會和歐洲肝臟研究協(xié)會等發(fā)布的相關(guān)臨床指南均不推薦此類藥物[9-10]。被美國FDA批準(zhǔn)用于NASH治療的藥物FXR激動劑奧貝膽酸是目前最有前景的治療藥物[11]，但并沒有通過3期臨床試驗，該藥物是否安全有效，尚不明確。腸道菌群是當(dāng)前NAFLD治療研究的熱點，但是益生菌類藥物在非酒精性脂肪性肝炎診療指南中并未推薦使用，目前指南推薦使用維生素E，但低劑量達不到臨床效果，高劑量使用又會帶來不良反應(yīng)。

中醫(yī)文獻沒有提到脂肪肝的病名，依據(jù)癥狀，本病屬于中醫(yī)學(xué)中“脅痛”“肝著”“肝癖”“積聚”等范疇，“肝癖”不僅說明了病位在肝，也概括了非酒精性脂肪肝炎的臨床表現(xiàn)。其病因包括飲食不節(jié)、情志失調(diào)、勞逸失衡、先天不足和久病體虛等。研究[12-14]表明，中醫(yī)藥治療NASH具有顯著療效?！斗蔷凭灾拘愿尾≈形麽t(yī)結(jié)合診療共識意見》將NAFLD分為4個證型：肝郁脾虛、痰濁內(nèi)阻、濕熱蘊結(jié)、痰瘀互結(jié)[4]。脂肪肝的發(fā)病與肝、脾、腎等臟器功能失調(diào)均有關(guān)系，現(xiàn)代醫(yī)家總結(jié)前人經(jīng)驗結(jié)合自身臨床體會提出了各自不同的見解。王曉麗[15]認(rèn)為由于肝、脾等功能失調(diào)，郁久而化熱，各類病因膠著于肝臟而導(dǎo)致NAFLD。鄭陽[16]認(rèn)為NAFLD的發(fā)生與人體先天稟賦不足或久病體虛，或平素飲食不節(jié)、情志不遂等因素相關(guān)。陸增樑[17]認(rèn)為本病肝脾腎虧虛在前，痰瘀互結(jié)在后，本虛標(biāo)實，以致NAFLD的發(fā)生。李幸[18]提出痰濕是NAFLD的基礎(chǔ)病因，而脾虛是基本病機。由此可見，多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為飲食不節(jié)，過食肥甘厚味，脾失健運，水濕內(nèi)停，或濕聚生熱，以致肝失疏泄，土壅木郁，久而血瘀，為本病發(fā)病的重要病機。

研究[19]表明，中醫(yī)藥有減少肝臟脂肪沉積、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂、減輕肝臟脂肪樣變從而改善肝功能的作用，且具有種類多、療效佳、副作用小的特點，而且中西醫(yī)結(jié)合用藥效果更佳。李潤東通過觀察非酒精性脂肪性肝炎患者的臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)該病多由于嗜食膏粱厚味、形體肥胖、勞逸失度導(dǎo)致肝氣不舒，脾氣運化不健，痰濕內(nèi)生所致。故痰濕為該病的病理因素，病位在肝，且與脾、胃、腎等密切相關(guān)，病機為痰濕內(nèi)阻。在治療方面，李潤東提出治療以祛濕化痰、疏肝健脾為主，并且以柴胡茵陳五苓散化裁，自擬消癖化痰顆粒。方中柴胡、茵陳為君藥，麩炒白術(shù)、茯苓、澤瀉、麩炒薏苡仁、冬瓜皮共為臣，郁金、山楂、姜半夏共為佐藥，甘草調(diào)和諸藥為使藥。黃元御《長沙藥解》云：柴胡，味苦，微寒，能清膽經(jīng)之郁火，降膽胃之逆，升肝脾之陷[20]。茵陳利水道而泄?jié)褚鰺岫它S疸[20]。白術(shù)炒用增強其健脾功效。茯苓具有健脾祛濕的作用，可使運化有權(quán)，氣血流通有源。澤瀉、冬瓜皮、麩炒薏苡仁均以祛濕見長。山楂、姜半夏祛痰化濁降脂，且山楂可活血化瘀，理氣通脈[21]。少量郁金理氣活血化瘀?，F(xiàn)代藥理研究表明，茵陳具有利膽保肝、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、降血壓、調(diào)血脂等藥理作用[22-23]。柴胡具有抗癌、抗抑郁、抗炎、保護心臟、保護肝臟、保護腎臟等藥理作用[24]。水飛薊賓系從菊植物水飛薊（Silybummarianum）果實中提取分離出的一種黃酮類化合物，具有明顯的保護和穩(wěn)定肝細胞膜的作用，可以改善肝功能，產(chǎn)生降酶效果，且不易發(fā)生酶反跳。水飛薊賓聯(lián)合維生素E治療能改善代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）患者胰島素抵抗[25]。水飛薊賓有保護和調(diào)節(jié)肝功能的作用[26]，臨床上常用于治療急性肝炎、慢性肝炎、肝中毒和肝硬化。

水飛薊賓在臨床上多用于保肝、抗炎，并沒有降脂減重的功效。本研究在基礎(chǔ)治療加低脂飲食、調(diào)控體質(zhì)量的基礎(chǔ)上采用自擬消癖化痰顆粒聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療非酒精性脂肪性肝炎（痰濕內(nèi)阻證）。結(jié)果表明，治療組患者肝功能及血脂療效、中醫(yī)證候療效、綜合療效均優(yōu)于對照組（P〈0.01）。兩組患者治療后ALT、AST、TC、TG、中醫(yī)證候積分、BMI均較治療前降低（P〈0.05），且治療組患者治療后ALT、AST、TC、TG、中醫(yī)證候積分、BMI均低于對照組（P〈0.05）。表明在基礎(chǔ)治療結(jié)合低脂飲食、調(diào)控體質(zhì)量的基礎(chǔ)上，自擬消癖化痰顆粒聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療非酒精性脂肪性肝炎（痰濕內(nèi)阻證）有較好療效，能明顯降低患者TC、TG，改善病情。

在目前沒有出現(xiàn)治療脂肪肝特效藥的前提下，減輕體質(zhì)量、低脂飲食成為調(diào)控NAFLD的主要手段。本研究尚存在一些技術(shù)上的不足，如研究樣本量偏少、未及時進行定期數(shù)據(jù)跟蹤或者隨訪，臨床研究時間相對較短，以及缺乏有力的循證研究依據(jù)，后續(xù)會繼續(xù)擴大樣本量以獲取更準(zhǔn)確的研究結(jié)果。