沈 晶，喬彩霞, ，胡 克，侯曉榮，張福泉

1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院放療科疑難重癥及罕見病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730；

2.山東省聊城市第三人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，山東 聊城 252000

甲狀腺癌是臨床上常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤，臨床治療需根據(jù)患者的分期、病理學(xué)類型等因素決定。分化型甲狀腺癌通常以外科手術(shù)和放射性核素碘治療為主。外照射放射治療（external beam radiotherapy，EBRT）主要應(yīng)用于腫瘤局部殘存或轉(zhuǎn)移性病變無(wú)法攝碘時(shí)［1-2］，如骨轉(zhuǎn)移的止痛治療、轉(zhuǎn)移灶的姑息治療。在全身治療的基礎(chǔ)上，局部控制良好可對(duì)患者生存有獲益［3-6］。

隨著放射治療技術(shù)的進(jìn)步，應(yīng)用圖像引導(dǎo)放射治療（image-guided radiation therapy，IGRT）、立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy，SRT）等技術(shù)，可以給予病灶更高的照射劑量，同時(shí)保證較低的不良反應(yīng)發(fā)生率，對(duì)于腫瘤的局部控制有很強(qiáng)的生物學(xué)優(yōu)勢(shì)，且在生存上亦有轉(zhuǎn)化獲益［7-8］，目前，在臨床上的應(yīng)用也日趨廣泛。本研究旨在回顧并分析本中心應(yīng)用圖像引導(dǎo)的大分割EBRT轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌患者的臨床療效及不良反應(yīng)。

1 資料和方法

1.1 資料

收集2008年1月—2021年1月于北京協(xié)和醫(yī)院放療科就診的轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌患者（圖1）。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 病理學(xué)檢查確診為甲狀腺癌；② 病理學(xué)或影像學(xué)診斷為轉(zhuǎn)移性病灶；③ 應(yīng)用IGRT（2.5～8.0 Gy/次），轉(zhuǎn)移病灶不適宜接受其他全身或局部治療（如多次手術(shù)史再次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，碘難治病灶等）；④ 接受EBRT時(shí)，距離末次治療時(shí)間均大于1個(gè)月。共納入63例患者，其中男性25例，女性38例，年齡36～78歲，中位年齡61歲；其中甲狀腺乳頭狀癌（papillary carcinoma of the thyroid，PTC）37例，甲狀腺濾泡狀癌（follicular carcinoma of the thyroid，F(xiàn)TC）12例，甲狀腺髓樣癌（medullary carcinoma of the thyroid，MTC）8例，甲狀腺未分化癌6例。

圖1 篩選流程圖

所有患者的首次治療均為手術(shù)，47例患者既往接受了2次及以上的手術(shù)治療，16例患者接受了1次手術(shù)。43例患者既往接受過(guò)放射性碘消融治療（radioactive ablative iodine，RAI），但在治療過(guò)程中出現(xiàn)了碘難治的情況［病灶在131I治療后全身顯像上表現(xiàn)為不攝碘，或原本攝碘的病灶經(jīng)131I治療后逐漸喪失攝碘能力，或病灶攝碘但在1年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，或131I累積用量超過(guò)600 mCi（1 Bq=2.70×10-8mCi）但疾病無(wú)緩解］，17例患者接受過(guò)全身化療，15例接受過(guò)靶向治療，20例接受過(guò)唑來(lái)膦酸的治療?；颊呷磙D(zhuǎn)移病灶情況：21例為單發(fā)病灶，42例為多發(fā)病灶；骨轉(zhuǎn)移灶患者35例（中軸骨為27例，其他8例），其他可測(cè)量轉(zhuǎn)移灶28例（腦部3例，肺部4例，肝部3例，頸部淋巴結(jié)8例，其他10例）。具體情況見表1。

表1 大分割EBRT甲狀腺癌患者的臨床資料

1.2 放射治療方法

依據(jù)臨床癥狀、查體表現(xiàn)及影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，并根據(jù)轉(zhuǎn)移病灶的位置，選擇合適的EBRT方案。根據(jù)病變部位使用合適的固定裝置進(jìn)行計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）模擬定位。在定位CT圖像上勾畫大體腫瘤區(qū)（gross target volume，GTV），在GTV上外擴(kuò)3～5 mm的邊緣以獲得計(jì)劃腫瘤靶區(qū)（planning gross targetvolume，PGTV）。腫瘤周邊高危區(qū)域或局部淋巴引流區(qū)為臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV），根據(jù)不同病灶的位置在CTV上加5～8 mm的邊緣以獲得計(jì)劃臨床靶區(qū)（planning target volume，PTV），應(yīng)用Elicpse 13.6版軟件進(jìn)行設(shè)計(jì)，計(jì)算PTV和危及器官的劑量-體積直方圖。治療前均進(jìn)行錐形束CT圖像引導(dǎo)驗(yàn)證。外照射均采用6 MV X線，調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）采用美國(guó)VARIAN公司Trilogy加速器進(jìn)行，外照射劑量分割方案根據(jù)照射部位進(jìn)行（24～66） Gy/（6～25）次，2.5～8.0 Gy/次的大分割EBRT［等效劑量（equivalent dose of 2 Gy per fraction，EQD2）α/β=10為33.6～115.2 Gy］。均應(yīng)用錐形束CT（cone beam CT，CBCT）影像引導(dǎo)，并在線匹配，誤差控制在3 mm內(nèi)。

1.3 療效評(píng)估方法

對(duì)于骨轉(zhuǎn)移患者按照數(shù)字分級(jí)評(píng)分法（numerical rating scale，NRS）進(jìn)行評(píng)估，分為0～10分。其中0分為無(wú)痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。止痛療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：0度為疼痛加重或未緩解，Ⅰ度為疼痛緩解25%，Ⅱ度為疼痛緩解50%，Ⅲ度為疼痛緩解75%，Ⅳ度為疼痛完全緩解（complete response，CR）。有效率為止痛藥物不增加劑量的前提下，疼痛緩解達(dá)到Ⅱ～Ⅳ度。

放療結(jié)束后2～6個(gè)月，復(fù)查CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）/CT和腫瘤標(biāo)志物，對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于有可測(cè)量的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性病灶，按照實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版進(jìn)行療效評(píng)估：即通過(guò)測(cè)量治療前、治療后1個(gè)月可測(cè)量病灶直徑的變化，可分為CR、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。CR為所有靶病灶消失，全部病理學(xué)淋巴結(jié)短徑小于1 cm；PR為靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%；PD為出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)新病灶和/或已有的非靶病灶明確進(jìn)展，直徑之和比基線水平增加20%；SD為病灶進(jìn)展未達(dá)到PD且緩解未達(dá)PR。疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=CR+PR。

1.4 隨訪

對(duì)63例患者臨床資料進(jìn)行回顧性研究，查閱病歷資料并進(jìn)行電話隨訪。隨訪內(nèi)容：性別、年齡、確診方式、病理學(xué)分型、治療方式、就診時(shí)的全身狀態(tài)、治療前后可測(cè)量病灶的直徑、血清標(biāo)志物檢查、局部控制情況及全身狀態(tài)、復(fù)發(fā)次數(shù)、復(fù)發(fā)時(shí)血清標(biāo)志物檢查情況、復(fù)發(fā)后治療方式等。不良反應(yīng)應(yīng)用不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）4.0版評(píng)價(jià)。

隨訪期為自接受手術(shù)治療之日至末次隨訪日或死亡時(shí)間，隨訪截止時(shí)間為2021年12月30日。對(duì)于有可測(cè)量的病灶，在治療后1～3個(gè)月按照RECIST 1.1版進(jìn)行療效評(píng)估。生存期（overall survival，OS）定義為從放療開始至末次隨訪日或死亡時(shí)間，無(wú)進(jìn)展生存期（progression- free survival，PFS）定義為從放療開始至首次出現(xiàn)病情進(jìn)展的時(shí)間，無(wú)局部復(fù)發(fā)生存（local recurrence-free survival，LPFS）定義為從放療開始至出現(xiàn)放療照射野內(nèi)局部復(fù)發(fā)的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。χ2檢驗(yàn)用于分類變量。采用Kolmogorov-Smirnov方法對(duì)連續(xù)變量進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。Studentt檢驗(yàn)用于評(píng)估正態(tài)分布變量，Mann-WhitneyU檢驗(yàn)用于非正態(tài)分布變量。采用Kaplan-Meier方法評(píng)估OS、PFS和LPFS，并采用單變量對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)評(píng)價(jià)預(yù)后因素對(duì)生存率的意義。采用Cox比例回歸法對(duì)單變量分析中選擇的協(xié)變量進(jìn)行多變量分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 骨轉(zhuǎn)移灶的臨床緩解

2.1.1 骨轉(zhuǎn)移灶的部位及照射劑量

骨轉(zhuǎn)移以中軸骨轉(zhuǎn)移居多（62.9%，22/35），具體骨轉(zhuǎn)移部位如下：椎體22例（頸椎7例，胸椎10例，腰椎5例），骨盆5例，胸骨2例，肩胛骨2例，顱骨3例，肱骨1例。

所有患者均接受EBRT治療，包括IMRT及SRT，根據(jù)照射部位及臨近周圍正常組織器官選擇照射單次劑量，總劑量為24～40 Gy，單次劑量為3～6 Gy，5～10次，EQD2 α/β=10為33.6～56.0 Gy（表2）。

表2 骨轉(zhuǎn)移病灶的部位及EBRT劑量

2.1.2 骨轉(zhuǎn)移灶放療后癥狀緩解情況

按NRS判斷患者癥狀改善情況。35例患者，治療前疼痛評(píng)分（7.68±0.66）分，應(yīng)用EBRT后1個(gè)月評(píng)估為（4.35±1.19）分，治療結(jié)束后3～6個(gè)月評(píng)估為（2.25±1.08）分，有效率分別為74.3%（26/35）和88.6%（31/35），與治療前相比，EBRT的止疼效果明顯（P＜0.05），部分患者放療效果略有延遲，治療結(jié)束后3～6個(gè)月的有效率高于1個(gè)月的有效率。

2.1.3 不良反應(yīng)

骨轉(zhuǎn)移灶應(yīng)用EBRT后，急性期反應(yīng)出現(xiàn)CTCAE血液學(xué)毒性常見，10例出現(xiàn)2度骨髓抑制，8例出現(xiàn)3度骨髓抑制，予藥物對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。另有11例出現(xiàn)2級(jí)消化道反應(yīng)，7例出現(xiàn)2級(jí)皮膚反應(yīng)。

2.2 可測(cè)量病灶的臨床療效

2.2.1 可測(cè)量病灶的分布及照射劑量

可測(cè)量病灶28例（包括腦轉(zhuǎn)移3例，肺轉(zhuǎn)移4例，肝轉(zhuǎn)移3例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例，其他10例）。根據(jù)照射部位不同，照射劑量及分割模式為30～66 Gy，單次劑量為2.5～8.0 Gy，6～25次，EQD2 α/β=10為33.6～115.2 Gy（表3）。

表3 可測(cè)量病灶的臨床特征及照射劑量

2.2.2 可測(cè)量病灶放射治療的近期療效分析

治療后2～6個(gè)月評(píng)估，達(dá)到CR者7例，PR者7例，SD者10例，PD者4例，評(píng)估DCR為85.71%，ORR為50.0%。進(jìn)展4例，均為腫瘤負(fù)荷大的患者（治療前直徑＞3 cm，表4）。

表4 可測(cè)量病灶的近期療效

2.2.3 可測(cè)量病灶放射治療的遠(yuǎn)期療效分析

中位隨訪時(shí)間49個(gè)月，期間有12例患者接受過(guò)全身化療，14例患者接受過(guò)靶向治療。2、5年的LRFS分別為55.0%和42.5%，2、5年的PFS分別為70.0%和37.5%。

分析性別、年齡、病理學(xué)類型、病灶部位、病灶數(shù)目、療前手術(shù)次數(shù)、是否經(jīng)過(guò)化療、是否接受131I治療、療前病灶直徑、放療技術(shù)、放療的等效生物學(xué)劑量、EBRT治療1個(gè)月時(shí)的療效等因素對(duì)患者5年P(guān)FS的影響，單因素分析結(jié)果顯示病理學(xué)類型、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、EQD2 α/β=10≥64 Gy是影響患者5年P(guān)FS的因素（P＜0.05）。多因素分析顯示病理學(xué)類型、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目是影響患者5年P(guān)FS的獨(dú)立因素（表5）。

表5 可測(cè)量轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌患者5年P(guān)FS的相關(guān)因素分析

2.2.4 可測(cè)量病灶放射治療的不良反應(yīng)

28例可測(cè)量病灶患者在治療中出現(xiàn)CTCAE-2級(jí)皮膚反應(yīng)11例，2級(jí)消化道反應(yīng)10例，2級(jí)血液學(xué)毒性10例，3級(jí)血液學(xué)毒性14例，均給予相應(yīng)的對(duì)癥支持治療。在治療后恢復(fù)，未觀察到3級(jí)以上不良反應(yīng)。

3 討 論

甲狀腺癌常見的復(fù)發(fā)部位為甲狀腺瘤床區(qū)或頸部淋巴結(jié)區(qū)，常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位為肺（70%）和骨（20%），分化型甲狀腺癌即使出現(xiàn)了復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，多數(shù)仍可長(zhǎng)期存活，但復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移灶的控制情況會(huì)直接影響患者的生存期［9］。文獻(xiàn)［9-10］報(bào)道，大約9%的分化型甲狀腺癌在就診時(shí)已合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這是導(dǎo)致分化型甲狀腺癌患者死亡的主要原因之一，一旦出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，分化型甲狀腺癌患者的5年生存率下降為65.0%～83.8%［9］，10年生存率下降為72.1%［10］。對(duì)甲狀腺癌出現(xiàn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行挽救性治療，可以提高病灶的局部控制率，同時(shí)也可以進(jìn)一步改善生存。EBRT主要應(yīng)用于局部晚期無(wú)法切除的甲狀腺癌的治療，或轉(zhuǎn)移性病變無(wú)法攝碘時(shí)的治療，是系統(tǒng)治療的良好補(bǔ)充［2，11］。隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，圖像引導(dǎo)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，大分割放療對(duì)于實(shí)體瘤病灶，在保護(hù)周圍危及器官的前提下可以提高照射劑量，增加局部控制率，縮短治療時(shí)間，降低時(shí)間經(jīng)濟(jì)成本，且可能轉(zhuǎn)化為生存獲益，相關(guān)的臨床研究［7］已證實(shí)了應(yīng)用圖像引導(dǎo)的大分割治療所帶來(lái)的臨床獲益。

甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為10%～15%［13］，常伴隨局部疼痛，一旦發(fā)生骨折等骨相關(guān)事件，會(huì)明顯影響患者生存質(zhì)量。治療骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛的方法多樣，但多數(shù)患者身體條件已不適合接受外科手術(shù)+內(nèi)固定治療［14］，或難以耐受進(jìn)一步系統(tǒng)治療，且放射性碘對(duì)骨轉(zhuǎn)移患者通常療效欠佳［15］。EBRT可用于碘難治性、無(wú)法切除的、有癥狀的（或在負(fù)重部位的無(wú)癥狀性）骨轉(zhuǎn)移患者［16］。本研究應(yīng)用CT引導(dǎo)分割EBRT對(duì)于治療甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移，疼痛癥狀緩解顯著，起效時(shí)間短（1個(gè)月有效率為74.3%），維持時(shí)間較長(zhǎng)（3～6個(gè)月有效率為88.6%），且觀察中未出現(xiàn)3級(jí)以上不良反應(yīng)，顯示了影像引導(dǎo)大分割放療的良好療效。

本研究中，對(duì)于可測(cè)量的轉(zhuǎn)移性病灶，EBRT治療后2～6個(gè)月評(píng)估，DCR為85.71%，ORR為50%。出現(xiàn)病情進(jìn)展的4例，均為腫瘤負(fù)荷大的患者（治療前直徑＞3 cm）。應(yīng)用RAI治療甲狀腺癌復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移病灶的相關(guān)報(bào)道較多，Qutbi等［17］分析了75例分化型甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移患者，14例患者應(yīng)用131I進(jìn)行治療有效，平均20個(gè)月（8～48個(gè)月）起效，經(jīng)歷平均2輪（1～7輪）的治療。Sugino等［18］的研究顯示，RAI用于分化型甲狀腺癌患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，其DCR為55.6%［17］。相比于RAI，影像引導(dǎo)大分割EBRT對(duì)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移病灶的局部控制顯示出了一定的優(yōu)勢(shì)，起效快，反應(yīng)率高。本研究接受放療的患者中，有15例既往接受過(guò)RAI，提示對(duì)于RAI治療無(wú)效的患者應(yīng)用EBRT仍有很好的治療作用。

應(yīng)用影像引導(dǎo)大分割EBRT在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移甲狀腺癌患者中的遠(yuǎn)期療效也不錯(cuò)。本研究中2年LFRS、PFS分別為55%、70%，5年LFRS、PFS分別為42.5%、37.5%，單因素分析，病理學(xué)類型、單發(fā)/多發(fā)病灶數(shù)、放療照射劑量是5年P(guān)FS的相關(guān)因素。多因素分析，病理學(xué)類型、單發(fā)/多發(fā)病灶數(shù)是獨(dú)立相關(guān)因素。分化型甲狀腺癌、復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移病灶部位少的預(yù)后較好［17-18］。且本研究中21例PTC患者在接受EBRT之前，曾接受過(guò)RAI的患者有20例，提示對(duì)于RAI治療無(wú)效的患者EBRT仍有一定的效果。本研究中腦轉(zhuǎn)移灶的患者有3例，應(yīng)用了SRT技術(shù)，近期療效2例達(dá)到了SD，1例PR，且存活時(shí)間達(dá)到22～30個(gè)月。指南對(duì)于腦轉(zhuǎn)移病灶，根據(jù)不同的數(shù)目，可選擇不同的放療技術(shù)。應(yīng)用全腦放射治療（whole brain radiation therapy，WBRT）未帶來(lái)明確的生存獲益［19］。目前推薦顱內(nèi)病灶可應(yīng)用SRT技術(shù)，中位生存時(shí)間可達(dá)到11.9～52.5個(gè)月［20］。RAI對(duì)顱內(nèi)病灶有效率低，報(bào)道的中位生存時(shí)間為4～33個(gè)月［21］。應(yīng)用大分割EBRT在腦轉(zhuǎn)移治療方面有很好的應(yīng)用前景。

本研究仍存在一定的局限性，回顧性分析存在一定的選擇偏倚，接受影像引導(dǎo)大分割EBRT的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌患者較少，導(dǎo)致可納入分析的患者較少，期待后續(xù)多中心的研究。

綜上所述，影像引導(dǎo)大分割EBRT，對(duì)于轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌患者，有很好的臨床癥狀緩解率，局部病灶控制率高，延長(zhǎng)PFS可能有長(zhǎng)期生存獲益轉(zhuǎn)化。