何紫燕，薩 日，邱 嫻，汪君瑤，陳立波

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200233

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在過去的30年里呈現(xiàn)出持續(xù)快速上升的態(tài)勢。2018年，全球甲狀腺癌新發(fā)病例數(shù)已達(dá)567 000［1］。中國癌癥中心發(fā)布的2016年中國惡性腫瘤流行病學(xué)數(shù)據(jù)提示，甲狀腺癌的發(fā)病例數(shù)位列全瘤種第7位［2］。在病理學(xué)分型上，甲狀腺乳頭狀癌（papillary carcinoma of the thyroid，PTC）的構(gòu)成比不斷上升，已達(dá)全部甲狀腺惡性腫瘤的95%左右。

歷經(jīng)80余年，131I治療逐步成為PTC患者全切術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)處置方式［3］。根據(jù)目的不同，廣義的131I治療可分為3種具體臨床情形：為實(shí)現(xiàn)療效歸類和動態(tài)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層而開展的131I殘甲消融；為降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和提升無進(jìn)展生存、疾病特異性生存而開展的隱匿性病灶131I輔助治療；為改善無進(jìn)展生存、疾病特異性生存和總生存而開展的已知?dú)埩?復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性病灶的131I融瘤治療［4］。

甲狀腺全切術(shù)后的血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）刺激性或抑制性甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平對于疾病的監(jiān)測和患者管理具有重要指導(dǎo)價(jià)值［5-8］。雖然美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association，ATA）指南提示甲狀腺全切術(shù)后血清刺激性或抑制性Tg分別大于10 ng/mL和1 ng/mL的患者需要更為積極的疾病監(jiān)測和額外治療措施［4］，但由于臨床研究的缺乏，目前業(yè)界對此類患者的臨床管理措施尚不完善。近期，Piccado教授課題組［9］和作者團(tuán)隊(duì)課題組［10］通過前瞻性研究證實(shí)不明原因高Tg血癥（全甲切除后抑制性和刺激性Tg分別大于1 ng/mL和10 ng/mL且沒有影像學(xué)疾病證據(jù)）可作為131I輔助治療的適應(yīng)證。但上述研究均因未對患者進(jìn)行診斷性131I掃描（diagnostic131I scan，Dx）造成了在131I治療之前難以充分明確治療目的，一定程度上影響了患者臨床處置的精準(zhǔn)性。為此，我們設(shè)計(jì)了本前瞻性研究，評價(jià)Dx在不明原因高Tg血癥患者中的潛在臨床價(jià)值，為建立更精準(zhǔn)的PTC患者管理模式奠定基礎(chǔ)。

1 資料和方法

1.1 患者

連續(xù)納入2019年3月—2022年2月收治的全甲切除術(shù)后4周以上，不明原因TSH抑制性血清Tg（Tgon）水平＞1 ng/mL且無殘甲和殘留/復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移病灶影像學(xué)證據(jù)的PTC患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：抗Tg抗體（Tg antiboty，TgAb）陽性（＞100 U/mL）；甲狀腺激素未撤退時TSH≥2 mU/L。

血清TSH、Tg、TgAb水平檢測采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法（羅氏公司Cobas生化儀）。TSH的檢測上限為100 mU/L，高于該上限的計(jì)為100 mU/L；Tg檢測上限為50 000 ng/mL（稀釋法），高于該上限的計(jì)為50 000 ng/mL；Tg和TgAb檢測下限分別為0.04 ng/mL和10 U/mL，低于該下限分別計(jì)為0.04 ng/mL和10 U/mL。

1.2 131I掃描

患者口服74 MBq131I后24 h行Dx。其中，局部平面顯像范圍為顱底至橫膈，采集的時間為10 min。當(dāng)局部平面顯像所示攝碘灶定位/定性診斷不明確或惡性病灶不能排除時立即加行單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影（single photon emission computed tomography，SPECT）/計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）。當(dāng)日通過Dx明確131I治療目的并給予治療劑量131I口服，3 d后行治療后全身掃描（post-therapeutic whole-body scan，Rx），掃描速度為10 cm/min。當(dāng)全身平面顯像攝碘灶定位/定性診斷不明確或惡性病灶不能排除時立即加行SPECT/CT。

Dx陽性及Rx陽性定義為131I掃描發(fā)現(xiàn)具有攝碘能力的殘留/復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移病灶。Dx陰性及Rx陰性定義為131I掃描結(jié)果為殘甲（包括甲狀舌管）或未發(fā)現(xiàn)殘甲/攝碘病灶。

1.3 131I治療

Dx陰性患者行131I輔助治療/殘甲消融，口服131I活度均為5.55 GBq；Dx陽性患者行已知病灶的融瘤治療，其中提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者服用活度為5.55 GBq的131I溶液，提示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者服用活度為7.4 GBq的131I溶液。131I治療后第1、4、10個月對患者進(jìn)行隨訪和療效評價(jià)。后續(xù)Rx陽性的患者隨訪時間間隔為6個月，Rx陰性的患者隨訪時間間隔為1年。

1.4 療效評價(jià)

碘治療前1個月及隨訪終點(diǎn)進(jìn)行血清Tgon測定，通過比較隨訪終點(diǎn)Tgon和治療前基線Tgon評價(jià)生化療效（TSH＜2 mU/L且TgAb陰性）。Tgon水平變化率ΔTgon%定義為［（治療前Tgon水平-治療后Tgon水平）/治療前Tgon水平］×100%。生化療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下：ΔTgon%≥25.0%表示生化緩解，-25.0%≤ΔTgon%＜25.0%表示生化穩(wěn)定，ΔTgon%＜-25.0%表示生化進(jìn)展。

1.5 不明原因高Tg血癥的歸因分析

Dx后首先將不明原因高Tg血癥患者歸為結(jié)構(gòu)學(xué)/功能學(xué)疾?。―x發(fā)現(xiàn)殘留/復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性攝碘灶）及非結(jié)構(gòu)學(xué)/功能學(xué)疾病（包括生化疾病及殘甲）。后者在后續(xù)隨訪過程進(jìn)一步歸類為殘甲（首次131I治療6個月后Tgon＜0.2 ng/mL且無結(jié)構(gòu)學(xué)/功能學(xué)病灶）、生化疾?。ㄊ状?31I治療6個月后Tgon≥0.2 ng/mL且無結(jié)構(gòu)學(xué)/功能學(xué)病灶）和結(jié)構(gòu)學(xué)/功能疾?。o論首次131I治療6個月后Tgon水平如何，檢出結(jié)構(gòu)學(xué)/功能學(xué)病灶）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)及四分位間距表示，兩組有序變量及兩組非正態(tài)分布計(jì)量資料的比較均用Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者特征

本研究共納入了79例Tgon＞1 ng/mL的全甲切除術(shù)后PTC患者。排除2例TgAb陽性和10例甲狀腺素未撤退時TSH≥2 mU/L患者，最終67例患者符合本研究分析條件。

67例PTC患者的基線特征匯總于表1。診斷時患者中位年齡為34歲，男女性比例為1.0∶1.5，83.6%（56/67）的患者為pT1期，94.0%（63/67）的患者TNM分期為Ⅰ期。中位TSH水平為0.1 mU/L，中位Tgon水平為1.9 ng/mL。甲狀腺激素撤退4周后中位TSH水平為100 mU/L，中位Tgoff水平為27.3 ng/mL。9.0%（6/67）患者甲狀腺激素撤退4周后Tgoff≤10 ng/mL。所有患者中位隨訪時間為23個月（總隨訪時間為6～41個月）。

表1 不明原因高Tg血癥患者的基線特征 n（%）

2.2 Dx和Rx一致性

67例患者中Dx陽性和Dx陰性的患者分別占11.9%（8/67）和88.1%（59/67）。8例Dx陽性患者中，6例病灶定位于頸淋巴結(jié)，2例病灶定位于縱隔淋巴結(jié)（圖1）。59例Dx陰性患者中，57例患者為殘甲（圖2），2例患者未發(fā)現(xiàn)殘甲/攝碘病灶。

圖1 縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性PTC診斷性131I掃描

圖2 殘甲診斷性131I掃描

Rx陽性和Rx陰性的患者分別為10例和57例。Dx陽性且Rx陽性患者為8例，Dx陰性而Rx陽性患者為2例，Dx陰性且Rx陰性患者為57例，無Dx陽性而Rx陰性患者。Dx和Rx結(jié)果一致患者總數(shù)為65例，二者匹配度為97.0%（65/67）。Dx檢出的所有攝碘殘甲和病灶在Rx時全部重現(xiàn)，而Rx并未新發(fā)現(xiàn)頸胸部以外的攝碘轉(zhuǎn)移灶。

2.3 SPECT/CT斷層融合的增益價(jià)值

67例患者中50例（74.6%）經(jīng)平面顯像明確診斷為殘甲或未發(fā)現(xiàn)攝碘病灶。其余17例（25.4%）加做SPECT/CT斷層融合檢查患者中，8例明確診斷為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤，9例患者明確診斷為殘留甲狀腺。

2.4 不明原因高Tg血癥患者歸因分析

Dx率先將8例不明原因高Tg血癥患者歸因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)學(xué)/解剖學(xué)疾病。其余59例Dx陰性患者通過隨訪歸因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)學(xué)/解剖學(xué)疾?。?例）、生化疾病（47例）和殘甲（9例）。所有67例不明原因高Tg血癥的患者隨訪終點(diǎn)歸因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)學(xué)疾病11例（16.4%）、生化疾病47例（70.1%）、殘甲9例（13.4%）。Dx陰性預(yù)測值為94.9%（56/59）。Dx陰性而隨后發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)學(xué)/功能學(xué)疾病的3例患者中，2例為Rx陽性，1例Rx陰性。后者因131I治療后Tgon持續(xù)上升，頸部超聲發(fā)現(xiàn)頸部腫塊進(jìn)而行正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）/CT發(fā)現(xiàn)頸部及縱隔淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，診斷為進(jìn)展性放射性碘難治性PTC而轉(zhuǎn)行靶向治療。

2.5 131I治療效果評價(jià)

除去上述1例靶向治療的患者，本研究對剩余66例患者進(jìn)行了131I治療效果分析。在隨訪終點(diǎn)時生化緩解、穩(wěn)定及進(jìn)展的患者比例分別占80.3%（53/66）、12.1%（8/66）及7.6%（5/66）。8例Dx陽性患者在隨訪終點(diǎn)時生化緩解、穩(wěn)定及進(jìn)展的患者比例分別為87.5%（7/8）、12.5%（1/8）及0.0%（0/8）。58例Dx陰性患者觀察終點(diǎn)時生化緩解、生化穩(wěn)定及生化進(jìn)展比例分別占79.3%（46/58）、12.1%（7/58）及8.6%（5/58）。Dx陽性和Dx陰性兩組患者的生化療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.542）。Dx陽性和Dx陰性患者中位ΔTgon分別為1.24 ng/mL（四分位間距為1.0～1.6 ng/mL）和0.92 ng/mL（四分位間距為0.4～1.7 ng/mL），兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.363）。Dx陽性組的8例患者中，3例接受1次131I治療（1例患者在隨訪終點(diǎn)暫未到達(dá)下次131I治療時間），5例接受2次131I治療。

3 討 論

本前瞻性研究系統(tǒng)報(bào)道了67例不明原因高Tg血癥PTC患者Dx的結(jié)果及131I治療效果。Dx與Rx的結(jié)果匹配度達(dá)97.0%，Dx的陰性預(yù)測值為94.9%。隨訪終點(diǎn)時，Dx陽性患者與Dx陰性患者生化緩解率分別為87.5%和79.3%，兩組患者生化療效相當(dāng)。上述結(jié)果表明Dx通過檢出或排除結(jié)構(gòu)學(xué)/功能學(xué)疾病，有助于明確131I治療目的并為患者的臨床獲益提供保證。

雖然Park［11］的研究表明，Dx時小劑量的放射性碘導(dǎo)致的輻射損傷會引起殘甲/病灶短時間內(nèi)攝碘能力的降低繼而影響后續(xù)131I治療效果，即“頓抑效應(yīng)”，但不同的研究［12］表明頓抑效應(yīng)受到診斷性碘掃描時使用的放射性碘的活度及131I診斷-治療間隔時間的影響。2015年ATA甲狀腺癌管理指南推薦診斷性碘掃描使用123I（1.5～3 mCi，55.5～111 MBq）或131I（1～3 mCi，37～111 MBq），131I治療最佳時間為Dx后的3 d內(nèi)［4］。本研究中，Dx采用活度為74 MBq的131I，在當(dāng)日明確診斷的基礎(chǔ)上給予治療劑量131I，3 d后進(jìn)行Rx，結(jié)果證實(shí)本Dx方案完全避免“頓抑效應(yīng)”的發(fā)生。

鑒于PTC最易轉(zhuǎn)移的部位為頸部淋巴結(jié)及肺部，頸胸部局部掃描的空間分辨率較全身掃描更高、更易發(fā)現(xiàn)攝碘病灶且患者通量更大［13］，因此，本研究并未采用曾經(jīng)被報(bào)道活度為37 MBq的全身平面顯像方案［14-15］。本研究結(jié)果表明，3 d后全身Rx并未額外發(fā)現(xiàn)不明原因高Tg血癥患者頸胸部外的攝碘轉(zhuǎn)移灶。另外，在平面顯像診斷不明確或惡性病灶不能排除時立即加行SPECT/CT可幫助25.3%的患者明確診斷進(jìn)而確定后續(xù)處置方案。由此可見，即使采用診斷劑量131I，SPECT/CT斷層融合顯像對于疾病診斷同樣具有良好的增益價(jià)值［16］。

Dx陽性的8例患者均為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這表明Dx對于尋找術(shù)后淋巴結(jié)病灶具有獨(dú)特優(yōu)勢［17］，尤其是對于超聲不易探及的縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶（圖1）。值得注意的是，雖然既往研究［18］中存在CT結(jié)果呈現(xiàn)假陰性的肺轉(zhuǎn)移性PTC病灶在Rx時被意外發(fā)現(xiàn)，但其發(fā)生率極低，可能由于樣本量的限制，本研究中Dx和Rx暫未發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移性PTC患者。

至隨訪終點(diǎn)時，Dx陽性和Dx陰性患者的生化療效相當(dāng)，生化緩解的患者占絕大多數(shù)，表明給予此類患者5.55 GBq131I之后可取得良好生化反應(yīng)，這與既往研究［10］一致。這表明我們采用Dx初步確定不明原因高Tg血癥患者治療目的的疾病管理后患者可取得良好的臨床獲益。

本研究存在一定局限性，首先本研究僅納入PTC患者，Dx在其他類型分化型甲狀腺癌患者中的價(jià)值值得進(jìn)一步探索；此外，本研究結(jié)果尚需在更大樣本量和多中心研究中予以證實(shí)。

綜上所述，基于與Rx的良好一致性，服用74 MBq131I后24 h行頸胸部Dx可協(xié)助明確不明原因高Tg血癥PTC患者的131I治療目的并保證此類患者獲得良好療效。