鄭梅娟，薛恩生，俞 悅，陳 舜，陳 聰，方貞燕

福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院超聲科，福建省超聲醫(yī)學(xué)研究所，福建 福州 350000

甲狀腺癌是近年來全球發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤［1］，中國甲狀腺癌發(fā)病率每年以20.1%的速度增長［2］。甲狀腺癌的診療問題也越來越受人們關(guān)注。應(yīng)用超聲對甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行惡性風(fēng)險分級評估，在甲狀腺疾病的規(guī)范化診療方面有著不可替代的作用。甲狀腺結(jié)節(jié)超聲惡性危險分層中國甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Chinese-Thyroid Imaging Reporting and Data System，C-TIRADS）［3］得到國內(nèi)甲狀腺專家的廣泛認(rèn)可，它也強(qiáng)調(diào)了超聲圖像質(zhì)量和醫(yī)師經(jīng)驗對于甲狀腺結(jié)節(jié)危險分層的重要性。深度學(xué)習(xí)技術(shù)越來越多地應(yīng)用于醫(yī)學(xué)影像學(xué)領(lǐng)域，利用計算機(jī)自動客觀地提取、分析影像學(xué)特征，可以減少醫(yī)師掃查手法、診斷經(jīng)驗等主觀因素對診斷結(jié)果的影響，輔助醫(yī)師提高診斷的效率及準(zhǔn)確度［4］。本研究旨在研究C-TIRADS聯(lián)合基于深度學(xué)習(xí)技術(shù)的甲狀腺結(jié)節(jié)人工智能（artificial intelligence，AI）輔診系統(tǒng)對甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的診斷價值，并探討橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）背景對AI輔診系統(tǒng)、不同年資醫(yī)師診斷結(jié)果的影響。

1 資料和方法

1.1 研究對象

收集2021年1—7月于福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院行甲狀腺外科手術(shù)的患者共870例。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 術(shù)后病理學(xué)診斷明確；② 術(shù)前1個月內(nèi)的超聲檢查資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 目標(biāo)結(jié)節(jié)超出切面的觀察范圍；② 檢查時已接受化學(xué)藥物治療；③ 檢查前2周內(nèi)接受穿刺活檢。最終入選患者486例，其中男性108例，年齡18～73歲，平均（43.64±12.63）歲；女性378例，年齡20～77歲，平均（43.24±11.35）歲。

對于一側(cè)腺葉內(nèi)并發(fā)多種性質(zhì)結(jié)節(jié)的患者，則每種病理學(xué)類型選擇最大結(jié)節(jié)作為研究對象，共有817個結(jié)節(jié)納入本研究，左側(cè)葉結(jié)節(jié)331枚，右側(cè)葉結(jié)節(jié)448枚，峽部結(jié)節(jié)38枚。

1.2 儀器與方法

1.2.1 超聲檢查儀器和方法

采用韓國SAMSUNG公司的RS80A、法國SuperSonic公司的Aixplorer、荷蘭Philips公司的EPI Q7、美國GE公司的Logiq E9等彩色多普勒超聲診斷儀，線陣探頭頻率為10～15 MHz。調(diào)節(jié)超聲成像頻率、成像深度、總增益、深度增益補(bǔ)償曲線、焦點數(shù)目、焦點位置等，使甲狀腺灰階圖像達(dá)到最佳成像效果。

術(shù)前超聲檢查由數(shù)名甲狀腺超聲檢查經(jīng)驗較豐富（工作經(jīng)驗在5年以上）的超聲科醫(yī)師完成。記錄患者年齡、性別、甲狀腺疾病相關(guān)病史等一般資料，同時留存各結(jié)節(jié)的最大橫切面、最大縱切面及能體現(xiàn)相關(guān)特征的圖像資料。

納入研究的結(jié)節(jié)圖像資料由2名超聲科醫(yī)師（1名為通過超聲專業(yè)住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)結(jié)業(yè)考試入職1年的初級職稱醫(yī)師，1名為具有15年以上甲狀腺超聲診斷經(jīng)驗的高級職稱醫(yī)師）依據(jù)C-TIRADS對結(jié)節(jié)進(jìn)行聲像特征評估、分類。采用單盲法控制其主觀因素的影響，即2名醫(yī)師在分析圖像時均不知情患者的其他臨床資料。

C-TIRADS是基于計數(shù)法的分類：陽性指標(biāo)（+1分）包括實性、微鈣化、極低回聲、垂直位以及邊緣模糊/邊緣不規(guī)則或甲狀腺外侵犯5個甲狀腺結(jié)節(jié)聲像特征；點狀強(qiáng)回聲（彗星尾偽像）為陰性指標(biāo)（-1分）。分類標(biāo)準(zhǔn)：2類（-1分）、3類（0分）、4a類（1分）、4b類（2分）、4c類（3～4分）和5類（5分）。

1.2.2 AI輔診系統(tǒng)檢測結(jié)節(jié)

采用浙江德尚韻興醫(yī)療科技有限公司的智能輔助診斷系統(tǒng)AI-SONIC Throid（以下簡稱AI輔診系統(tǒng)）進(jìn)行檢測。操作時將無任何標(biāo)記的甲狀腺結(jié)節(jié)灰階圖導(dǎo)入AI輔診系統(tǒng)，記錄風(fēng)險概率值。風(fēng)險概率值范圍為0.00～1.00，其中0.00～0.40為偏良性；0.41～0.60為可疑惡性；0.61～1.00為偏惡性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，所有假設(shè)檢驗均為雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。計量資料以±s表示。計數(shù)資料以頻數(shù)（例數(shù)或結(jié)節(jié)數(shù)）表示。正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用Mann-WhitneyU檢驗。以組織病理學(xué)結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，采用靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、Kappa系數(shù)等指標(biāo)評價各個方案的診斷效能，率的比較采用Pearsonχ2檢驗（n＞40且所有T≥5）或Fisher精確概率檢驗法檢驗（T＜1）。

2 結(jié) 果

2.1 病理學(xué)檢查結(jié)果

486例患者817個結(jié)節(jié)中，良性355個，其中結(jié)節(jié)性甲狀腺腫265個，腺瘤樣結(jié)節(jié)45個，濾泡性腺瘤22個，橋本結(jié)節(jié)19個，亞急性甲狀腺炎3個，纖維性結(jié)節(jié)1個；惡性462個，其中乳頭狀癌450個，濾泡癌10個，髓樣癌1個，低分化癌1個。

2.2 C-TIRADS不同年資醫(yī)師、AI輔診系統(tǒng)各分類的惡性率

良性組病灶超聲測量最大徑（1.10±1.15）cm，惡性組病灶最大徑（0.98±0.82）cm，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（兩組數(shù)據(jù)不服從正態(tài)分布，采用兩獨立樣本的Mann-WhitneyU檢驗，結(jié)果Z=-2.24，P=0.025）。

2名醫(yī)師依據(jù)C-TIRAD對817個結(jié)節(jié)進(jìn)行分類，高年資醫(yī)師診斷結(jié)果中，2、3、4a、4b，4c及5類結(jié)節(jié)各23、278、76、98、324及18個，惡性率分別為0.00%、4.32%、42.11%、84.69%、97.84%和100.00%；低年資醫(yī)師診斷結(jié)果中，2、3、4a、4b、4c及5類結(jié)節(jié)各22、190、133、117、349及6個，惡性率分別為0.00%、5.26%、12.03%、76.07%、97.71%和100.00%。AI輔診系統(tǒng)診斷結(jié)果中，偏良性結(jié)節(jié)344個，可疑惡性12個，偏惡性461個，惡性率分別為7.56%、83.33%、92.41%。

2.3 C-TIRADS不同年資醫(yī)師、AI輔診系統(tǒng)以及兩者聯(lián)合應(yīng)用的診斷效能對比

以AI評估風(fēng)險概率值0.41、C-TIRADS 4a類作為良惡性的診斷界值，以病理學(xué)檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，分別計算AI輔診系統(tǒng)及不同年資醫(yī)師應(yīng)用C-TIRADS對817個結(jié)節(jié)分類診斷的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、Kappa系數(shù)（表1）。與高年資醫(yī)師單獨應(yīng)用C-TIRADS的診斷結(jié)果相比，AI輔診系統(tǒng)診斷的靈敏度略低，特異度較高（P=0.003），準(zhǔn)確度兩者相當(dāng)，其差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.151）；與低年資醫(yī)師單獨應(yīng)用C-TIRADS的診斷結(jié)果相比，AI輔診系統(tǒng)診斷的靈敏度略低（P=0.020），特異度和特異度較高（P=0.002，P＜0.001）。

聯(lián)合應(yīng)用的總體原則是根據(jù)AI判定結(jié)果調(diào)整C-TIRADS 3和4類結(jié)節(jié)，若結(jié)節(jié)的AI診斷惡性風(fēng)險概率值≥0.41，則升一級，若惡性風(fēng)險概率值＜0.41，則降一級（圖1）。聯(lián)合AI輔診系統(tǒng)調(diào)整分類后診斷的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、Kappa系數(shù)詳見表1。低年資醫(yī)師聯(lián)合AI輔診系統(tǒng)診斷后的特異度（P＜0.001）及準(zhǔn)確度（P＜0.001）均明顯提高，靈敏度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.526）；高年資醫(yī)師聯(lián)合AI輔診系統(tǒng)診斷后的特異度提高（P=0.006），而準(zhǔn)確度、靈敏度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.057）。

表1 C-TIRADS不同年資醫(yī)師、AI輔診系統(tǒng)及聯(lián)合應(yīng)用的診斷效能

2.4 HT背景對AI輔診系統(tǒng)、不同年資醫(yī)師診斷甲狀腺結(jié)節(jié)效能的影響

本研究486例甲狀腺結(jié)節(jié)患者中，經(jīng)病理學(xué)檢查證實合并HT，同時術(shù)前超聲甲狀腺表現(xiàn)為彌漫性病變的有83例歸為HT組，該組共135個結(jié)節(jié)，其中惡性結(jié)節(jié)79個，良性結(jié)節(jié)56個。另403例患者的682個結(jié)節(jié)歸為非HT組，其中惡性結(jié)節(jié)383個，良性結(jié)節(jié)299個。AI輔診系統(tǒng)、不同年資醫(yī)師對HT組及非HT組的診斷靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度詳見表2。比較AI輔診系統(tǒng)對兩組結(jié)節(jié)診斷的靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；而不同年資醫(yī)師非HT組的診斷特異度均高于HT組。

表2 不同年資醫(yī)師與AI輔診系統(tǒng)對HT組、非HT組的的診斷結(jié)果

3 討 論

在臨床實踐中，超聲檢查在甲狀腺結(jié)節(jié)隨訪監(jiān)測、術(shù)前評估、治療后評估等各個環(huán)節(jié)均起到不可替代的作用。由于甲狀腺結(jié)節(jié)聲像表現(xiàn)的復(fù)雜性和多樣性，不同國家的研究團(tuán)隊或協(xié)會提出了多個版本的TI-RADS分類［5-8］，旨在規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化甲狀腺結(jié)節(jié)的描述和診斷。C-TIRADS是國內(nèi)第一個由行業(yè)協(xié)會提出的分類方法，也被證實可以很好地對甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行評估和危險分層［9］。本研究納入的817個結(jié)節(jié)均可應(yīng)用C-TIRADS進(jìn)行分類，分析高年資醫(yī)師和低年資醫(yī)師的診斷結(jié)果，不同年資醫(yī)師診斷的靈敏度均較高（均大于97%），低年資醫(yī)師診斷的特異度（56.90%）及準(zhǔn)確度（80.05%）顯著低于高年資醫(yī)師（特異度81.69%、準(zhǔn)確度90.58%）。李潛等［10］的研究中，醫(yī)師應(yīng)用C-TIRADS的診斷靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度分別為97.37%、47.62%及75.53%，與本研究中低年資醫(yī)師的診斷結(jié)果吻合，即靈敏度高，特異度、準(zhǔn)確度較低。另外，本研究中低年資醫(yī)師診斷結(jié)果與病理學(xué)檢查結(jié)果一致性較差，Kappa系數(shù)0.57，高年資醫(yī)師診斷結(jié)果與病理學(xué)檢查結(jié)果一致性較佳，Kappa系數(shù)0.81。低年資醫(yī)師的診斷結(jié)果判為4a類的結(jié)節(jié)133個，其中良性結(jié)節(jié)117個，對其診斷記錄進(jìn)行分析，結(jié)果顯示112個結(jié)節(jié)因呈實性判為4a類，4個結(jié)節(jié)因邊緣模糊判為4a類，1個結(jié)節(jié)因微鈣化判為4a類。雖然C-TIRADS中實性是一個陽性指標(biāo)，但同時提出可依據(jù)醫(yī)師經(jīng)驗修正分類，低年資醫(yī)師由于缺乏經(jīng)驗，機(jī)械應(yīng)用C-TIRADS，導(dǎo)致較多呈實性的良性結(jié)節(jié)被誤診為惡性；而高年資醫(yī)師依據(jù)其豐富的經(jīng)驗分辨出更多的良性結(jié)節(jié)，因此診斷特異度及準(zhǔn)確度高于低年資醫(yī)師。

在AI研發(fā)應(yīng)用已經(jīng)上升為國家戰(zhàn)略的時代背景下，AI相關(guān)技術(shù)在醫(yī)學(xué)影像學(xué)領(lǐng)域的研究也開展得廣泛而深入，在肺部、乳腺等臟器已經(jīng)進(jìn)入臨床應(yīng)用階段［11-12］。本研究顯示，AI輔診系統(tǒng)診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的靈敏度（94.37%）低于高、低年資醫(yī)師，特異度（89.58%）高于高、低年資醫(yī)師，準(zhǔn)確度（92.29%）優(yōu)于低年資醫(yī)師、與高年資醫(yī)師相當(dāng)，與病理學(xué)檢查結(jié)果的一致性較佳，Kappa系數(shù)0.84。當(dāng)高、低年資醫(yī)師分別結(jié)合AI診斷結(jié)果重新對817個結(jié)節(jié)進(jìn)行TI-RADS分類，結(jié)果顯示，高年資醫(yī)師的診斷特異度及準(zhǔn)確度略提高，低年資醫(yī)師的診斷特異度及準(zhǔn)確度明顯提高，接近于高年資醫(yī)師。換言之，低年資醫(yī)師在AI輔診系統(tǒng)的輔助下，診斷效能可提高至接近高年資醫(yī)師的水平，而對高年資醫(yī)師輔助價值有限。該系統(tǒng)利用智能算法對目標(biāo)區(qū)域進(jìn)行降噪、增強(qiáng)、細(xì)化圖像特征等預(yù)處理，對甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的診斷準(zhǔn)確度較好，彌補(bǔ)了低年資醫(yī)師因缺乏經(jīng)驗引起的過度診斷，提高了診斷準(zhǔn)確度。但是，AI輔診系統(tǒng)的不足之處在于僅對圖像進(jìn)行分析，而在實際的應(yīng)用中，醫(yī)師診斷除了分析圖像，尚需結(jié)合患者病史、實驗室檢查等資料進(jìn)行綜合判斷。

HT是一種常見的自身免疫性疾病，其病理學(xué)改變包括彌漫性淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，間質(zhì)纖維化和腺體萎縮，并伴腺泡嗜酸性退行性變等，導(dǎo)致甲狀腺聲像表現(xiàn)呈彌漫不均勻或結(jié)節(jié)樣改變［13］。在HT背景下結(jié)節(jié)的良惡性鑒別工作是甲狀腺超聲檢查的難點。本研究中，高、低年資醫(yī)師對HT組結(jié)節(jié)的診斷特異度均明顯低于非HT組，即HT組中有更大比例的良性結(jié)節(jié)被誤診為惡性。多項研究［14-15］表明，合并HT背景時良性結(jié)節(jié)呈現(xiàn)邊緣不規(guī)則或模糊的比例較正常甲狀腺背景高，而結(jié)節(jié)邊緣不規(guī)則或者模糊是C-TIRADS的惡性指標(biāo)之一，這使得HT組良性結(jié)節(jié)聲像表現(xiàn)趨向惡性而導(dǎo)致醫(yī)師診斷假陽性率較高。而本研究中AI輔診系統(tǒng)對HT組、非HT組的診斷結(jié)果對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這得益于該系統(tǒng)所應(yīng)用的深度學(xué)習(xí)理論和變分能量泛函結(jié)合的圖像分析方法，可以較好地處理伴有復(fù)雜背景、弱邊界的醫(yī)學(xué)圖像分割問題，從而保證了AI輔診系統(tǒng)的穩(wěn)定性［16］。許敏等［17］對另一種需要醫(yī)師手動勾勒甲狀腺邊緣輪廓的計算機(jī)輔診系統(tǒng)的研究中，結(jié)果也顯示，在HT背景和非HT背景下，該系統(tǒng)診斷結(jié)果的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有較好的診斷穩(wěn)定性。

對AI輔診系統(tǒng)誤判結(jié)節(jié)進(jìn)行分析，我們注意到AI輔診系統(tǒng)誤判為偏良性的結(jié)節(jié)26個，其中9個為濾泡癌，而本研究入組的結(jié)節(jié)中共有10個濾泡癌結(jié)節(jié)，誤診率高達(dá)90%（圖1F），而高、低年資醫(yī)師對濾泡癌的誤診率均為40%。濾泡癌聲像表現(xiàn)上缺乏惡性征象［18］可能是誤診的首要原因，而AI輔診系統(tǒng)誤診率尤其高可能還與該系統(tǒng)訓(xùn)練時此類病理學(xué)類型少見的甲狀腺結(jié)節(jié)數(shù)據(jù)輸入較少有關(guān)。

本研究存在一定局限性：① 患者圖像的采集由多名醫(yī)師共同完成，可能存在一定的操作者間差異；② 本研究樣本量不夠大，尤其是HT組樣本量較小，后續(xù)將進(jìn)一步擴(kuò)大HT組樣本量，深入分析AI輔診系統(tǒng)對伴HT背景的甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的診斷效能。

綜上所述，C-TIRADS對甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的鑒別具有較高的靈敏度，但對于缺乏經(jīng)驗的低年資醫(yī)師需加強(qiáng)培訓(xùn)以免出現(xiàn)過度診斷的問題；甲狀腺結(jié)節(jié)AI輔診系統(tǒng)對甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷準(zhǔn)確度接近高年資醫(yī)師，優(yōu)于低年資醫(yī)師，且診斷結(jié)果不受HT背景的影響，但是單獨應(yīng)用AI輔診系統(tǒng)作診斷，須警惕AI輔診系統(tǒng)漏診惡性結(jié)節(jié)，尤其是濾泡癌；聯(lián)合AI輔診系統(tǒng)對高年資醫(yī)師應(yīng)用C-TIRADS的總體診斷準(zhǔn)確度影響不顯著，但是可提高低年資醫(yī)師的診斷準(zhǔn)確度。