霍詩(shī)睿，王 偉，王欣榕，陳 愉，陳與豐，張 波，陳建新

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京 100029；

2.中日友好醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，北京 100029

甲狀腺癌起源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞，是常見(jiàn)的頭頸部癌癥之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）統(tǒng)計(jì)，2020年全世界甲狀腺癌新發(fā)病例586 202例，在所有癌癥中發(fā)病率排第10位，其中女性甲狀腺癌的世界人口年齡標(biāo)化發(fā)病率（age-standardized rate，ASR）10.1/105，為男性的3倍［1］。近年來(lái)該惡性腫瘤發(fā)病率在中國(guó)迅速增長(zhǎng)，截至2015年，中國(guó)甲狀腺癌的發(fā)病率由2010年的4.56/105增至9.61/105，在中國(guó)前10位常見(jiàn)癌癥中位排8位，在女性常見(jiàn)癌癥中排第5位［2-3］。盡管甲狀腺癌的預(yù)后良好，但患者仍面臨許多疾病負(fù)擔(dān)，如術(shù)后乏力、焦慮情緒、失眠、治療帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)壓力等［4］。因此，全面認(rèn)識(shí)甲狀腺癌的危險(xiǎn)因素能為該疾病的預(yù)防和診斷提供重要的依據(jù)。

許多因素與甲狀腺癌相關(guān)，其中較為明確的是雌激素、基因突變（如RET、Braf、TP53突變）、電離輻射（如核電站泄露產(chǎn)生的放射性墜塵）、飲食中攝入過(guò)量或過(guò)少的碘［5］、自身免疫性疾病如橋本甲狀腺炎［6］等。此外，其他常見(jiàn)的環(huán)境因素，例如空氣污染［7］、環(huán)境溫度［8］、紫外線(xiàn)［9-10］等，也被國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為是潛在的甲狀腺癌危險(xiǎn)因素，但以往的研究大多數(shù)僅對(duì)單個(gè)危險(xiǎn)因素進(jìn)行探索，缺少針對(duì)因素間交互作用的研究，且局限于較小的地理空間。本研究憑借中國(guó)的地理環(huán)境多樣性，采用地理信息系統(tǒng)（geographic information system，GIS）和公開(kāi)的腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)，探索細(xì)顆粒物（particulate matter 2.5，PM2.5）、環(huán)境溫度、紫外線(xiàn)輻射和綠色植被對(duì)中國(guó)不同地區(qū)甲狀腺癌發(fā)生率的影響。

1 資料和方法

1.1 發(fā)病率和環(huán)境因素

從腫瘤登記工作開(kāi)始到年報(bào)出版的過(guò)程中，根據(jù)WHO的規(guī)定，癌癥數(shù)據(jù)的收集必須詳盡完整，需要從明確診斷、治療、隨訪(fǎng)直至獲得死亡醫(yī)學(xué)證明書(shū)，因此年報(bào)出版一般滯后3年。本研究從《2018中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》中收集2015年中國(guó)甲狀腺癌的標(biāo)化發(fā)病率，該標(biāo)化率以Segi標(biāo)準(zhǔn)人口構(gòu)成為基礎(chǔ)［3］。

本研究選取的環(huán)境因素分別為空氣污染、環(huán)境溫度、紫外線(xiàn)輻射和綠色植被。用于測(cè)量以上因素的環(huán)境變量有很多，例如空氣污染不僅可以采用PM2.5濃度來(lái)測(cè)量，也可以采用PM10濃度，紫外線(xiàn)輻射則可以通過(guò)直接測(cè)量來(lái)獲取，但鑒于資料的代表性和可及性，本研究以PM2.5來(lái)指示空氣污染，年平均溫度指示環(huán)境溫度，日照時(shí)數(shù)指示紫外線(xiàn)輻射，歸一化植被指數(shù)（normalized difference vegetation index，NDVI）代表綠色植被。中國(guó)2015年近地面PM2.5濃度數(shù)據(jù)來(lái)自美國(guó)航空航天局（National Aeronautics and Space Administration，NASA）Earthdata數(shù)據(jù)庫(kù)［11］。中國(guó)年平均溫度、歸一化植被指數(shù)來(lái)自中國(guó)科學(xué)院資源環(huán)境科學(xué)與數(shù)據(jù)中心（Resource and Environment Science and Data Center，RESDC）的數(shù)據(jù)集［12-13］。日照時(shí)數(shù)下載于國(guó)家地球系統(tǒng)科學(xué)數(shù)據(jù)中心的數(shù)據(jù)集［14］。

1.2 資料處理

采用ArcGIS 10.7軟件將各登記點(diǎn)男性和女性的甲狀腺癌標(biāo)化發(fā)病率標(biāo)示于中國(guó)縣界地圖。由于輸入地理探測(cè)器的自變量需要為分類(lèi)變量，各環(huán)境因素被分成若干類(lèi)（表1）。利用ArcGIS將15 km×15 km的網(wǎng)格點(diǎn)分布于縣界地圖上，使各登記點(diǎn)的發(fā)病率在空間上得到離散化，從每個(gè)網(wǎng)格點(diǎn)提取出發(fā)病率和各環(huán)境因素的分類(lèi)。

表1 PM2.5、環(huán)境溫度、日照時(shí)數(shù)、NDVI的分類(lèi)

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究采用的統(tǒng)計(jì)模型為地理探測(cè)器。該方法已經(jīng)被廣泛用于探索疾病的空間分異性，發(fā)現(xiàn)疾病的危險(xiǎn)因素以及風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域。其核心思想是若一種疾病的發(fā)生受到環(huán)境中各因素的影響，那么疾病的發(fā)生率應(yīng)當(dāng)與這些因素在環(huán)境中的分布具有一定的一致性［15］。該模型分為4個(gè)部分：因子探測(cè)器、交互探測(cè)器、風(fēng)險(xiǎn)探測(cè)器及生態(tài)探測(cè)器。

因子探測(cè)器：采用解釋力（q）來(lái)度量因素對(duì)甲狀腺癌發(fā)病的影響，計(jì)算見(jiàn)公式⑴。

公式⑴中A代表整個(gè)研究區(qū)域，σ2代表疾病發(fā)生率的方差。在整個(gè)研究區(qū)域內(nèi)，疾病發(fā)生率被所研究的風(fēng)險(xiǎn)因素離散為L(zhǎng)層（h=1,2,...,L）。Ah和分別代表層h和層h上疾病發(fā)生率的方差。q=1代表甲狀腺癌發(fā)生率在空間上的分布，可以完全由所研究的某個(gè)因子解釋?zhuān)丛摷膊〉目臻g分布與某個(gè)因素完全一致，即甲狀腺癌與該因素一定相關(guān)；q=0代表甲狀腺癌與所研究的因子毫不相關(guān)。q值的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平設(shè)置為0.05，由地理探測(cè)器來(lái)檢驗(yàn)。

生態(tài)探測(cè)器：指出不同因素對(duì)甲狀腺癌發(fā)病率的空間分布的影響是否存在顯著差異。

交互探測(cè)器：探測(cè)兩兩因素之間的交互作用對(duì)甲狀腺癌發(fā)病的q，以及交互作用類(lèi)型（表2），分為非線(xiàn)性減弱、單因子非線(xiàn)性增強(qiáng)、雙邊增強(qiáng)、獨(dú)立影響、非線(xiàn)性增強(qiáng)。

表 2 兩因素的交互類(lèi)型及判定表達(dá)式

風(fēng)險(xiǎn)探測(cè)器：用于探測(cè)環(huán)境因素各分類(lèi)下甲狀腺癌發(fā)病率高的風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域。

2 結(jié) 果

2.1 2015年中國(guó)甲狀腺癌發(fā)病情況

2015年中國(guó)388個(gè)腫瘤登記點(diǎn)共覆蓋320 915 849人，男性162 763 047人，新發(fā)甲狀腺癌10 178例，世標(biāo)率4.63/105；女性158 152 802人，新發(fā)甲狀腺癌32 071例，世界人口ASR 14.68/105。女性的發(fā)病率約為男性的3倍，與世界范圍內(nèi)該疾病男女性發(fā)病比基本一致［5］。表3為2015年腫瘤登記點(diǎn)甲狀腺癌的發(fā)病情況。

表3 2015年腫瘤登記點(diǎn)甲狀腺癌發(fā)病情況

2.2 因子探測(cè)器結(jié)果

因子探測(cè)器給出PM2.5、環(huán)境溫度、日照時(shí)數(shù)和NDVI對(duì)甲狀腺癌發(fā)病的q見(jiàn)表4。3個(gè)因素對(duì)甲狀腺癌發(fā)病的影響差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)于男性，各環(huán)境因素的q值排序?yàn)橹脖桓采w度（0.088）＞日照時(shí)數(shù)（0.041）＞PM2.5（0.039）＞環(huán)境溫度（0.004）。對(duì)于女性，各環(huán)境因素的值依次為環(huán)境溫度（0.109）＞日照時(shí)數(shù)（0.091）＞PM2.5（0.084）＞植被覆蓋度（0.049）。值得注意的是，環(huán)境溫度對(duì)女性甲狀腺癌發(fā)病的q（0.109，P＜0.001）比對(duì)男性的q（0.004，P＜0.05）更為顯著，說(shuō)明環(huán)境溫度對(duì)中國(guó)女性甲狀腺癌的發(fā)病有更強(qiáng)的影響，但對(duì)男性甲狀腺癌發(fā)病的影響非常微小。

表4 因子探測(cè)器結(jié)果

2.3 生態(tài)探測(cè)器結(jié)果

生態(tài)探測(cè)器給出各因子對(duì)甲狀腺癌發(fā)病率空間分異性的q之間差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表5、6）。對(duì)于男性，植被覆蓋度對(duì)甲狀腺癌空間分異性的q和其他因子相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于女性，植被覆蓋度和溫度、日照時(shí)數(shù)的q之間存在差異。結(jié)合因子探測(cè)器的結(jié)果，植被覆蓋度是中國(guó)男性甲狀腺癌發(fā)病的主要影響因素，而環(huán)境溫度和日照時(shí)數(shù)是中國(guó)女性甲狀腺癌發(fā)病的主要影響因素。

表5 生態(tài)探測(cè)器結(jié)果（男性）

表6 生態(tài)探測(cè)器結(jié)果（女性）

2.4 交互探測(cè)器結(jié)果

交互探測(cè)器給出兩兩因素之間的交互作用大小和交互類(lèi)型見(jiàn)圖1。對(duì)角線(xiàn)的數(shù)值為單個(gè)因素的q，橫縱坐標(biāo)相交的方格內(nèi)為兩兩因素交互產(chǎn)生的q。結(jié)果表明兩兩因素之間的交互作用為非線(xiàn)性增強(qiáng)，即兩兩因素之間的交互增強(qiáng)了對(duì)甲狀腺癌發(fā)病的影響，例如環(huán)境溫度和PM2.5交互時(shí)，對(duì)女性甲狀腺癌發(fā)病的q大于兩者單獨(dú)q之和［0.228＞（0.109+0.084=0.193）］。結(jié)合因子探測(cè)器和生態(tài)探測(cè)器的結(jié)果，兩兩因素交互產(chǎn)生的增強(qiáng)效應(yīng)有一定的傾向性。對(duì)于男性，其主導(dǎo)因素為NDVI，該因素與其他因素進(jìn)行交互后產(chǎn)生的q遠(yuǎn)大于其他因素之間的交互q，即其他因素能增強(qiáng)NDVI的影響；對(duì)于女性，PM2.5、環(huán)境溫度、日照時(shí)數(shù)的q較高，三者與NDVI交互后的q增加至0.3左右，因此NDVI增強(qiáng)了PM2.5、環(huán)境溫度、日照時(shí)數(shù)對(duì)女性甲狀腺癌發(fā)病的影響。

圖1 交互探測(cè)器結(jié)果

2.5 風(fēng)險(xiǎn)探測(cè)器結(jié)果

風(fēng)險(xiǎn)探測(cè)器給出各因素分類(lèi)下甲狀腺癌發(fā)病率（圖2）。甲狀腺癌的發(fā)病率隨著PM2.5濃度、日照時(shí)數(shù)的增加呈上升趨勢(shì)，隨著環(huán)境溫度、NDVI的增加呈下降趨勢(shì)。并且環(huán)境溫度和甲狀腺癌發(fā)病率的負(fù)相關(guān)在女性中更為明顯。根據(jù)圖2和表1，PM2.5濃度值＞55 μg/m3，環(huán)境年平均溫度＜0 ℃、年日照時(shí)數(shù)較長(zhǎng)（＞3 000 h）、植被覆蓋程度低（NDVI為0.06～0.34）的地區(qū)發(fā)病率較高。而PM2.5濃度較高的地區(qū)集中在中國(guó)的北部（如京津冀地區(qū)）、東北部及東部沿海地區(qū)的登記點(diǎn)，環(huán)境年平均溫度＜0 ℃的地區(qū)主要是呼倫貝爾市的登記點(diǎn)（如海拉爾區(qū)、根河市、牙克石市等），年日照時(shí)數(shù)較長(zhǎng)的地區(qū)集中在緯度較高的內(nèi)蒙古自治區(qū)、海拔較高的青海省登記點(diǎn)（如海南藏族自治州），植被覆蓋程度低的地區(qū)集中在西北地區(qū)（如新疆維吾爾自治區(qū)、寧夏回族自治區(qū)、青海省、甘肅?。?、西藏自治區(qū)的登記點(diǎn)，以及北方、東部沿海、華南地區(qū)的發(fā)達(dá)城市（如京津冀地區(qū)、上海市、佛山市、東莞市、深圳市等）。

圖2 風(fēng)險(xiǎn)探測(cè)器結(jié)果

3 討 論

空氣污染、環(huán)境溫度、紫外線(xiàn)輻射和綠色植被與甲狀腺癌的關(guān)系尚不明確，且無(wú)法得知這些因素如何影響甲狀腺癌的發(fā)生，但已有很多研究對(duì)其背后的機(jī)制提供了可能的解釋。PM2.5已被國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）列為致癌物質(zhì)之一［16］，本研究發(fā)現(xiàn)PM2.5對(duì)于男女性甲狀腺癌的發(fā)病均有一定的影響，且對(duì)于女性的影響更大，另外甲狀腺癌的空間分布提示空氣污染嚴(yán)重的地區(qū)甲狀腺癌發(fā)生率更高。這可能與PM2.5的成分有關(guān)，如有機(jī)物、重金屬、微生物等細(xì)顆粒物，以上成分能夠進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)引起氧化應(yīng)激，介導(dǎo)DNA損傷［17-18］，并且已有研究［19］指出PM2.5中的化合物可能會(huì)擾亂甲狀腺功能，而女性因此出現(xiàn)的甲狀腺激素水平波動(dòng)幅度更大。

一項(xiàng)美國(guó)的研究［8］指出環(huán)境溫度與甲狀腺癌的發(fā)生存在負(fù)相關(guān)，即生活在寒冷氣候環(huán)境下的人群甲狀腺癌發(fā)病率更高，這與本研究中風(fēng)險(xiǎn)探測(cè)器的結(jié)果一致，同時(shí)因子探測(cè)器也提示溫度是女性甲狀腺癌發(fā)病的主導(dǎo)因素之一。背后的原因可能是低溫刺激人體升高促甲狀腺激素（thyroid stimulation hormone，TSH）水平［19］，有研究［20］也指出人體受到TSH的長(zhǎng)期刺激可能是甲狀腺癌的危險(xiǎn)因素，另外Wang等［21］的研究顯示，女性的TSH水平更易受到環(huán)境溫度的影響。因此本研究推斷生活在寒冷地區(qū)的女性可能是甲狀腺癌的高危人群。

紫外線(xiàn)輻射一直被認(rèn)定為皮膚癌尤其是黑色素瘤的明確致病因素［5］，同時(shí)也可能與其他癌癥相關(guān)，Lin等［10］發(fā)現(xiàn)紫外線(xiàn)與甲狀腺癌有關(guān)，Zamoiski等［9］的研究則得出相反的結(jié)論。本研究發(fā)現(xiàn)盡管代表紫外線(xiàn)輻射的日照時(shí)數(shù)并不是中國(guó)甲狀腺癌發(fā)病的主導(dǎo)因素（q＜0.1），但由于風(fēng)險(xiǎn)探測(cè)器提示高緯度地區(qū)的甲狀腺癌發(fā)病率偏高，尤其是中國(guó)緯度較高的北部、東北部以及高海拔地區(qū)（如內(nèi)蒙古、西藏）的登記點(diǎn)，因此紫外線(xiàn)對(duì)甲狀腺癌的影響也許可以作為中國(guó)甲狀腺癌流行病學(xué)的關(guān)注點(diǎn)之一。

綠色植被常與蟲(chóng)媒傳染病以及熱帶疾病相關(guān)，也有研究［22］報(bào)道，綠色植被是多種癌癥（如肺癌、直腸癌等）的保護(hù)因素，本研究發(fā)現(xiàn)綠色植被對(duì)中國(guó)甲狀腺癌發(fā)病有一定的影響，尤其是男性群體，同時(shí)在空間上隨著植被覆蓋度增加，甲狀腺癌發(fā)病率呈下降趨勢(shì)。目前缺少成熟的理論來(lái)解釋該現(xiàn)象，但我們猜測(cè)可能是因?yàn)檩^高的植被覆蓋度能減輕空氣污染中有害化學(xué)物質(zhì)帶來(lái)的健康影響。

本研究的不足首先在于此研究設(shè)計(jì)為生態(tài)學(xué)研究，不可避免地存在生態(tài)學(xué)謬誤［23］，需要證據(jù)強(qiáng)度更高的研究類(lèi)型如患者對(duì)照、隊(duì)列研究等來(lái)探討本文的議題，同時(shí)也需要基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)類(lèi)研究來(lái)探索病理學(xué)機(jī)制；其次，中國(guó)共有近3 000個(gè)區(qū)縣，而本研究?jī)H納入388個(gè)登記點(diǎn)，不能完全代表中國(guó)豐富多樣的地理環(huán)境，因此無(wú)法十分準(zhǔn)確地反映各環(huán)境因素對(duì)甲狀腺癌發(fā)病的真實(shí)影響；最后，選取的因素研究指標(biāo)例如日照時(shí)數(shù)只能間接代表研究因素，未來(lái)需要收集更直接的數(shù)據(jù)（如直接提取紫外線(xiàn)輻射值）來(lái)確證本研究的結(jié)果。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)空氣污染、環(huán)境溫度、紫外線(xiàn)輻射和綠色植被對(duì)中國(guó)甲狀腺癌的發(fā)病有一定影響，嚴(yán)重的空氣污染、寒冷環(huán)境、高強(qiáng)度的紫外線(xiàn)輻射和缺乏綠色植被可能是甲狀腺癌的危險(xiǎn)因素。超聲是發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌的有效手段，對(duì)暴露于以上危險(xiǎn)因素的人群進(jìn)行超聲篩查或有利于甲狀腺癌的預(yù)防和早期診斷。