沈云博 智宇辰 梁綿杰 姜可園 蘭向宇 劉 偉

慢性肺源性心臟病(Chronic pulmonary heart disease,CPHD)是指由肺組織、肺血管、胸廓等慢性疾病引起肺組織結(jié)構(gòu)和(或)功能異常，肺血管阻力增加，肺動(dòng)脈壓增高，引起右心擴(kuò)張、肥厚等損害，伴或不伴右心衰竭的心臟病[1]。此病發(fā)展緩慢，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的心、肺功能不全，急性加重期和緩解期交替出現(xiàn)[1]。對(duì)于慢性肺心病急性加重期，西醫(yī)治療以控制感染、暢通呼吸道、改善呼吸功能、控制心衰、防治并發(fā)癥等為主[2]，雖短期癥狀有所改善，但預(yù)后尚未取得滿(mǎn)意效果,目前仍是臨床上的難題[3]。近年來(lái)中醫(yī)藥辨證論治慢性肺源性心臟病急性加重期(AECPHD)療效確切，且預(yù)后較好，優(yōu)勢(shì)日益突出[4]。本文擬通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘研究近年來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道中中藥湯劑治療AECPHD的用藥規(guī)律, 為中西醫(yī)結(jié)合治療此病提供更多用藥參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源以中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)為主要檢索數(shù)據(jù)庫(kù), 以“慢性肺心病”“慢性肺源性心臟病”“急性加重”“中醫(yī)”為關(guān)鍵詞, 對(duì)2000年1月—2021年8月所報(bào)道的中藥湯劑治療AECPHD的臨床文獻(xiàn)進(jìn)行檢索和篩選。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①明確診斷為AECPHD;②臨床對(duì)照研究，以中藥方劑聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療為主要治療方法且療效顯著; ③明確指出具體治療藥物組成及劑量;④治療組和對(duì)照組臨床樣本量均不小于30例(治療組采取中醫(yī)辨證分型論治者，每證型樣本量不少于30例); ⑤方劑藥物組成相同的文獻(xiàn)只納入1次。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)等二次文獻(xiàn);②名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、中西醫(yī)結(jié)合綜述性及個(gè)案報(bào)道文章; ③非中藥方劑治療, 如單味藥、中成藥、中藥注射液、霧化、針灸等非處方臨床治療。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范按照《中華人民共和國(guó)藥典》[5]和《中藥學(xué)》[6]對(duì)處方中的中藥名進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范，如將“紅參”“生曬參”統(tǒng)一為“人參”；“炙麻黃”統(tǒng)一為“麻黃”；“生半夏”“法半夏”統(tǒng)一為“半夏”等。同一藥物不同部位予以保留，如“紫蘇葉”“紫蘇梗”。

1.5 數(shù)據(jù)錄入與數(shù)據(jù)庫(kù)建立基于SPSS Modeler 18.0、SPSS Statistics 25及中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V 3.0)進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入及建庫(kù)。根據(jù)關(guān)鍵詞初次檢索篩選相關(guān)文獻(xiàn)，由兩位研究成員分別獨(dú)立根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索結(jié)果進(jìn)行2次篩選，有分歧的文章則交由第3位研究員根據(jù)兩位研究員意見(jiàn)及納排標(biāo)準(zhǔn)綜合判斷是否納入。將納入文獻(xiàn)的中醫(yī)處方藥物組成及用量錄入Excel，并進(jìn)行核對(duì)。核對(duì)準(zhǔn)確無(wú)誤后，將Excel導(dǎo)入SPSS Modeler 18.0、SPSS Statistics 25及中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V 3.0)軟件，建立數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.6 數(shù)據(jù)分析運(yùn)用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V 3.0)對(duì)藥物進(jìn)行四氣、五味、歸經(jīng)、功效、藥物頻次、高頻藥物組合等分析，并將結(jié)果導(dǎo)出[7]。采用SPSS Modeler 18.0軟件中Apriori算法對(duì)藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度為15、置信度為80%，最大前項(xiàng)數(shù)為5，提升度>1，從而得到藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則，并使用Cytoscape軟件對(duì)高頻藥物間的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行可視化處理[8]。使用SPSS Statistics 25軟件對(duì)藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析，采用組內(nèi)聯(lián)接、皮爾遜相關(guān)的方法，得到系統(tǒng)聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖結(jié)果，得出7個(gè)聚類(lèi)方[9]。

2 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)整理結(jié)果

按照檢索詞進(jìn)行初次篩選，得到文獻(xiàn)456篇；按照納排標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)二次人工篩選得到文獻(xiàn)163篇，其中包括方劑170首。

2.1 用藥頻次統(tǒng)計(jì)170首方劑涉及中藥176味，將用藥頻次≥20次的藥物按照從高到低降序排列，前10位分別為：丹參、甘草、黃芪、苦杏仁、茯苓、半夏、葶藶子、桃仁、川芎、白術(shù)。見(jiàn)表1。

表1 處方中使用頻次≥20次的藥物排名

2.2 中藥屬性分析四氣五味歸經(jīng)分析結(jié)果顯示：四氣以溫(42.10%)、寒(33.75%)、平(20.86%)為主；五味以苦(35.62%)、甘(32.64%)、辛(24.98%)為主；歸經(jīng)主要以肺經(jīng)(25.26%)、脾經(jīng)(16.94%)、心經(jīng)(15.64%)、肝經(jīng)(12.19%)為主。見(jiàn)圖1～圖3。

圖1 四氣雷達(dá)統(tǒng)計(jì)圖

圖2 五味雷達(dá)統(tǒng)計(jì)圖

圖3 歸經(jīng)雷達(dá)統(tǒng)計(jì)圖

2.3 中藥功效分析對(duì)176味中藥進(jìn)行功效分類(lèi)，結(jié)果顯示：前5類(lèi)分別為補(bǔ)虛藥(22.49%)、化痰止咳平喘藥(22.22%)、活血化瘀藥(16.22%)、清熱藥(9.85%)、利水滲水藥(8.53%)，累計(jì)使用頻率達(dá)79.31%。見(jiàn)圖4。

圖4 藥物功效統(tǒng)計(jì)柱狀圖

2.4 高頻藥物組合運(yùn)用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)對(duì)170首處方進(jìn)行高頻藥物組合分析，得出用藥頻次≥30次的藥物組合有40組。見(jiàn)表2。

表2 高頻藥物組合(頻次≥30)

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析使用SPSS Modeler 18.0軟件對(duì)藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，利用Apriori建模，設(shè)置支持度為15，置信度為80%，最大前項(xiàng)數(shù)為5，在170例處方中挖掘出10個(gè)藥物組合，并且提升度均大于1，說(shuō)明這些藥物組合差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體10組藥物組合統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表3。使用Cytoscape軟件對(duì)高頻藥物間的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行可視化處理。見(jiàn)圖5。

表3 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖5 高頻藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)展示

2.6 聚類(lèi)分析使用SPSS Statistics 25軟件對(duì)高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析，采用組內(nèi)聯(lián)接、皮爾遜相關(guān)的方法，得到系統(tǒng)聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖結(jié)果。見(jiàn)圖6。設(shè)置相似度為20.0，得出7個(gè)聚類(lèi)方。見(jiàn)表4。

表4 藥物聚類(lèi)分析

3 討論

慢性肺心病屬于中醫(yī)學(xué)“肺脹”“喘病”“支飲”等范疇[1]。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有所記載：“肺脹者，虛滿(mǎn)而咳喘”，指明了肺脹病位在肺，病機(jī)以肺虛為主，癥狀表現(xiàn)為咳喘滿(mǎn)。張仲景在《傷寒雜病論》中提到：“咳逆倚息，短氣不得臥，其形如腫，謂之支飲”，指出支飲以咳喘、短氣不得平臥為主之外，亦可見(jiàn)全身水腫。中醫(yī)雖對(duì)AECPHD無(wú)明確記載，但根據(jù)上述病因病機(jī)、臨床表現(xiàn)可知AECPHD亦屬于此類(lèi)范疇。

慢性肺心病多由肺臟疾患日久遷延失治所致，久病肺虛，無(wú)力輔心行血，累及心陽(yáng)，心陽(yáng)亦虛，無(wú)力鼓動(dòng)氣血，以致血行不暢而成瘀；肺氣虛失于布散津液，津液聚集以成痰；痰瘀互結(jié)，日久則生郁熱；若感風(fēng)寒或風(fēng)熱，為外邪所誘發(fā)，則CPHD急性加重，表現(xiàn)為咳嗽，咳痰，氣喘，活動(dòng)后呼吸困難，肢體水腫，頸靜脈怒張等癥狀。AECPHD病位在肺、心，與肝、脾關(guān)系密切，日久及腎，病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，本虛以氣虛、陽(yáng)虛為主，標(biāo)實(shí)以痰濁、水飲、瘀血、郁熱為主，基本病機(jī)為氣虛血瘀兼夾痰飲郁熱。有關(guān)AECPHD的中醫(yī)證候研究顯示，證候類(lèi)型最常見(jiàn)依次為：痰熱蘊(yùn)肺證、陽(yáng)虛水泛證、痰瘀阻肺證、肺腎氣虛證[10]。根據(jù)“急則治其標(biāo)、緩則治其本”原則，AECPHD治療當(dāng)以益氣活血、清熱化痰、瀉肺利水為法。

3.1 用藥頻次通過(guò)分析用藥頻次分析可見(jiàn)，涉及到的176味中藥從高到低降序排列，前5位分別為：丹參、甘草、黃芪、苦杏仁、茯苓。丹參入心肝血分，性善通行，具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛之功，《本草綱目》言其：“活血，通心包絡(luò)”?，F(xiàn)代藥理研究也證實(shí)丹參酮ⅡA可減少肺動(dòng)脈高壓(PH)小鼠氧化應(yīng)激水平及抑制低氧PASMCs中PI3K/Akt信號(hào)通路的激活，部分逆轉(zhuǎn)低氧狀態(tài)下PASMCs凋亡的減少，從而改善PH小鼠肺血管重構(gòu)[11]。甘草味甘能補(bǔ)虛，入心經(jīng)以補(bǔ)益心氣，性潤(rùn)平和，入肺經(jīng)以祛痰止咳，藥性甘緩以調(diào)和諸藥、緩和止痛，《名醫(yī)別錄》言其：“主溫中，通經(jīng)脈，利血?dú)狻薄，F(xiàn)代藥理研究表明異甘草素可抑制由低氧誘導(dǎo)的PH大鼠肺動(dòng)脈壓力升高、右心室肥厚，以及肺動(dòng)脈管壁的增厚[12]。黃芪具有補(bǔ)脾益氣、利水消腫、行滯通痹之功，《本經(jīng)逢原》言其：“性雖溫補(bǔ)，而能通調(diào)血脈，流行經(jīng)絡(luò)，可無(wú)礙于壅滯也”?，F(xiàn)代藥理研究表明黃芪甲苷可能通過(guò)HIF-1α/Calpain-1通路改善PH大鼠氧化應(yīng)激，降低PH大鼠肺組織HIF-1α和Calpain-1蛋白表達(dá)以及PH大鼠血清中Calpain-1含量[13]?？嘈尤示哂薪禋庵箍绕酱?rùn)腸通便之功，《長(zhǎng)沙藥解》言其：“降沖逆而開(kāi)痹塞，瀉壅阻而平喘嗽，消皮腠之浮腫，潤(rùn)肺腸之枯燥，最利胸膈，兼通經(jīng)絡(luò)”?，F(xiàn)代藥理研究表明，苦杏仁苷可通過(guò)抑制EGFR/MAPK信號(hào)通路相關(guān)蛋白表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)肺心病大鼠呼吸衰竭的抑制作用[14]。茯苓味甘而淡，甘則能補(bǔ)，淡則能滲，藥性平和，利水而不傷正，具有寧心安神、利水健脾之功，《本草衍義》言其：“行水之功多，益心脾不可闕也”。楊婷等[15]通過(guò)現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)茯苓可以明顯降低心肺損傷指標(biāo)，包括降低肺通透指數(shù)、肺的干濕比及肌酸激酶含量并且增加血清中白蛋白的含量，從而降低上焦水飲內(nèi)停大鼠肺組織中水液潴留，改善大鼠上焦水飲內(nèi)停癥狀。

3.2 藥物四氣五味通過(guò)分析藥物四氣結(jié)果顯示：四氣以溫藥為主，寒藥次之，佐以平藥，涼藥、熱藥少用?！端貑?wèn)·至真要大論》言：“寒者熱之，熱者寒之，溫者清之，清者溫之”，AECPHD病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，本虛以氣虛、陽(yáng)虛為主，標(biāo)實(shí)以痰濁、水飲、瘀血、郁熱為標(biāo)，故以溫藥一則溫陽(yáng)益氣以補(bǔ)虛治本，二則“病痰飲者當(dāng)以溫藥和之”以溫化痰飲，三則溫通經(jīng)脈以助活血化瘀，以寒藥瀉痰飲瘀血所積之熱以治標(biāo)，寒溫并用，標(biāo)本兼顧。

通過(guò)分析藥物五味結(jié)果顯示：五味以苦味藥為主，甘味藥次之，佐以辛味藥，酸味藥及咸味藥少用?！侗静輦湟吩唬骸啊收吣苎a(bǔ)能和能緩，苦者能泄能燥能堅(jiān)，咸者能下能軟堅(jiān)，辛者能散能潤(rùn)能橫行……”。AECPHD當(dāng)急則治其標(biāo)以瀉實(shí)為主，故以苦味藥清泄痰瘀日久所生之熱，佐以辛味藥，借其辛散走竄之功以化痰散瘀，同時(shí)不忘以甘味藥益氣補(bǔ)虛以治病求本，補(bǔ)瀉兼施，虛實(shí)兼顧。

3.3 藥物歸經(jīng)用藥歸經(jīng)主要以入肺經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)、肝經(jīng)為主。肺主治節(jié)、朝百脈，主宣降肺氣、通調(diào)水道，《素問(wèn)·平人氣象論》曰：“人一呼脈再動(dòng)，一吸脈亦再動(dòng)”，久病肺虛，無(wú)力輔心行血，累及心陽(yáng)，心陽(yáng)亦虛，無(wú)力鼓動(dòng)氣血，以致心血運(yùn)行不暢，血脈瘀滯，故以入肺經(jīng)藥一則補(bǔ)肺氣以助其輔心行血于周身、治理調(diào)節(jié)血液運(yùn)行，二則助肺宣降、通調(diào)水道以恢復(fù)其布散津液之功；久病肺虛亦可子病及母以致脾氣不足，故以入脾經(jīng)藥，一則培土生金以健脾補(bǔ)肺，二則因“脾為生痰之源，肺為儲(chǔ)痰之器”，脾失健運(yùn)，水濕聚而成痰，故健脾燥濕以化痰；肺虛無(wú)力輔心行血以致血行不暢而成瘀，《素問(wèn)·五藏生成論》言：“肝藏血，心行之，人動(dòng)則血運(yùn)于諸經(jīng)，人靜則血?dú)w于肝臟”，故補(bǔ)益肺氣之外再加以入心經(jīng)、肝經(jīng)藥以活血化瘀。

3.4 藥物功效藥物功效分類(lèi)結(jié)果顯示：前5類(lèi)分別為補(bǔ)虛藥、化痰止咳平喘藥、活血化瘀藥、清熱藥、利水滲濕藥。AECPHD病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜。久病肺虛，失于宣降而咳喘，失于布散而津聚成痰，故以益氣健脾之補(bǔ)虛藥以治其本，如黃芪、白術(shù)、黨參、人參等；并以化痰止咳平喘藥治其標(biāo)，如苦杏仁、半夏、紫蘇子等。肺虛不能輔心行血，以致血行不暢而成瘀，故以活血化瘀藥活血通脈散瘀，如丹參、桃仁、川芎、赤芍等。痰瘀日久皆可化熱，故以清熱藥以清日久所積之熱，如黃芩、魚(yú)腥草、瓜蔞等。痰瘀內(nèi)阻，津液代謝失調(diào)則見(jiàn)肢體腫脹，正如《金匱要略·水氣病脈證并治》言：“血不利則為水”，故治當(dāng)在活血化瘀基礎(chǔ)上加用利水滲濕藥或?yàn)a肺利水藥以利水消腫，如茯苓、葶藶子、桑白皮等。

3.5 藥物組合使用頻率較高的藥物組合中，前2組分別為：丹參-黃芪、丹參-甘草。通過(guò)藥物組合相須相使的配伍規(guī)律，從而達(dá)到協(xié)同增效的目的。黃芪-丹參配伍具有益氣活血的功效，黃芪被稱(chēng)為“補(bǔ)氣補(bǔ)脾諸藥之最”，丹參素有“一味丹參，功同四物”之稱(chēng)，即可活血又可養(yǎng)血，兩者相配，補(bǔ)氣血兼活氣血，補(bǔ)而不滯，精簡(jiǎn)力專(zhuān)，直接針對(duì)CPHD氣虛血瘀的基本病機(jī)，藥理研究顯示，黃芪-丹參配伍能降低肺系指數(shù)、肺通透指數(shù)、肺泡損傷數(shù)比值，修復(fù)肺組織病變[16]，同時(shí)抑制白細(xì)胞介素-6的表達(dá)，阻斷慢性心力衰竭大鼠核因子-κB(NF-κB)的激活而減少炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，改善心功能[17]。丹參-甘草配伍具有益氣養(yǎng)血、活血通脈之功，甘草被譽(yù)為藥中“國(guó)老”，能補(bǔ)心氣、健脾氣，兩者配伍增強(qiáng)益氣活血之效，仍以針對(duì)CPHD氣虛血瘀的基本病機(jī)為主。通過(guò)前2組藥物組合可以看出，益氣活血的治法為AECPHD常用治法之一。

3.6 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則前2位的組合為：瓜蔞-丹參、麻黃-苦杏仁。瓜蔞-丹參這一組合為瓜蔞丹參湯的兩味君藥，《本經(jīng)逢原》稱(chēng)瓜蔞：“甘寒潤(rùn)燥，宜其為治嗽消痰止渴之要藥，以能洗滌胸膈中垢膩郁熱耳”，可清熱滌痰、寬中散結(jié)；丹參，活血祛瘀，養(yǎng)血生新，以通心脈。兩者配伍，清熱化痰、活血化瘀，為AECPHD的核心藥對(duì)之一。麻黃-苦杏仁。這一組合為麻杏石甘湯的核心組合之一，《神農(nóng)本草經(jīng)》稱(chēng)麻黃可“發(fā)表”“止咳逆上氣”，取其辛散宣肺之功，與苦杏仁肅降肺氣相配伍，以宣降肺氣，恢復(fù)肺臟生理功能。通過(guò)前2組藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則可以看出，清熱化痰、活血化瘀、宣降肺氣的治法為AECPHD又一常用治法。

3.7 聚類(lèi)分析使用SPSS Statistics 25軟件進(jìn)行聚類(lèi)分析，得出7個(gè)聚類(lèi)方。第1類(lèi)：五味子，麥冬，人參。為生脈散加減化裁，以益氣養(yǎng)陰為主，適用于AECPHD證屬氣陰兩虛者。第2類(lèi)：白術(shù)，桂枝，附片。以溫陽(yáng)利水為主，適用于AECPHD證屬陽(yáng)虛水泛者。第3類(lèi)：當(dāng)歸，赤芍，川芎，紅花，桃仁。為桃紅四物湯加減化裁，以活血化瘀為主，適用于AECPHD證屬血脈瘀阻者。第4類(lèi)：黃芪，黨參，川貝母，以益氣健脾，兼以化痰為主，適用于AECPHD證屬肺脾氣虛者。第5類(lèi)：半夏，陳皮，茯苓，苦杏仁，麻黃，甘草，桔梗。為二陳湯合三拗湯加減化裁，以燥濕化痰，宣降肺氣為主，適用于AECPHD證屬痰濕內(nèi)阻者。第6類(lèi)：黃芩，魚(yú)腥草，丹參，瓜蔞。為清氣化痰丸加減化裁，以清瀉肺熱，化痰活血為主，適用于AECPHD證屬痰熱壅肺者。第7類(lèi)：紫蘇子，桑白皮，車(chē)前子，葶藶子。以瀉肺平喘，利水消腫為主，適用于AECPHD證屬水飲停肺者。臨床AECPHD證候表現(xiàn)多虛實(shí)夾雜，辨證論治不應(yīng)囿于此7種證型，當(dāng)靈活變通，考慮證型之間的相互兼夾。

4 小結(jié)

通過(guò)中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)，數(shù)據(jù)挖掘研究近20年來(lái)中藥湯劑治療AECPHD的用藥規(guī)律，包括藥物性味歸經(jīng)、功效、用藥頻率、藥物組合及關(guān)聯(lián)規(guī)則、處方聚類(lèi)等內(nèi)容，為臨床中西醫(yī)結(jié)合治療該病提供更多治療思路及用藥參考。但由于數(shù)據(jù)挖掘亦有其自身局限性，所以當(dāng)結(jié)合疾病的病因病機(jī)，將理論與實(shí)踐相結(jié)合，進(jìn)行深層次的分析以掌握治療疾病的核心規(guī)律。