張慧芳， 王瑞蘭

作者單位： 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院急診危重病科，上海 201620。

體外膜氧合（ECMO）是通過(guò)血管或心腔插管將體內(nèi)血液引出經(jīng)膜氧合后再通過(guò)血泵輸回體內(nèi)，是一種重要的體外生命支持形式，主要包括靜脈-靜脈ECMO（VV-ECMO）和靜脈-動(dòng)脈ECMO（VA-ECMO）兩種形式。據(jù)體外生命支持組織（ELSO）統(tǒng)計(jì)，截至2019 年全球已有超過(guò)463 個(gè)ECMO 中心，共有15 875 例接受ECMO 患者[1]。抗菌藥物的使用在接受ECMO 患者中極為常見(jiàn)，而ECMO 回路可能會(huì)通過(guò)吸附藥物、改變表觀(guān)分布容積（Vd）和藥物清除率（CL）等，影響藥物的分布和代謝。有效的抗感染藥物濃度是抗感染治療成功的重要決定因素，因此在ECMO 治療中抗感染藥物劑量一直是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。本綜述闡述ECMO 支持對(duì)常用抗感染藥物的藥動(dòng)學(xué)影響，為ECMO 使用中有效抗感染治療提供參考。

1 抗細(xì)菌藥物

1.1 β 內(nèi)酰胺類(lèi)

青霉素和頭孢菌素類(lèi)抗生素主要通過(guò)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成發(fā)揮抗菌作用，其分子量?。ㄒ话悖?00 Da），親水性強(qiáng)，作為繁殖期殺菌劑目前在臨床中應(yīng)用廣泛，可用于治療絕大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌引起的感染。青霉素的蛋白結(jié)合率＞50%，但是大部分β 內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的蛋白結(jié)合率＜30%，如哌拉西林和頭孢他啶的蛋白結(jié)合率約10%～20%。在ECMO 治療中，目前研究較多的β 內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素主要包括頭孢曲松、哌拉西林和頭孢他啶。

頭孢曲松是小分子量親水性抗生素，蛋白結(jié)合率高，約95%。體外ECMO 回路研究頭孢曲松等藥物的回收率顯示，ECMO 環(huán)路循環(huán)24 h 后藥物回收率約80%[2]，ECMO 循環(huán)48 h 內(nèi)保持穩(wěn)定[3]。在動(dòng)物模型中比較了健康羊（HS）、接受ECMO 治療健康羊（E24H）和煙霧吸入誘導(dǎo)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）并接受ECMO 治療羊（SE24H）頭孢曲松的代謝，結(jié)果顯示藥時(shí)曲線(xiàn)下面積（AUC）、Vd和CL在HS 和E24H 中存在顯著差異，E24H 的CL增加，Vd和AUC下降；但上述三個(gè)參數(shù)在HS 與SE24H 之間、E24H 與SE24H之間均無(wú)顯著差異[4]。在2 例分別使用VV-ECMO和VA-ECMO 的患者中，結(jié)果顯示ECMO 治療并未顯著改變頭孢曲松的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）參數(shù)[5]。

頭孢他啶的分子量與頭孢曲松相近，也是親水性抗生素，但其蛋白結(jié)合率低，約5%～22.8%。體外研究顯示ECMO 環(huán)路循環(huán)48 h 后頭孢他啶的藥物回收率約73%[3]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，頭孢他啶在接受ECMO 患者中超過(guò)亞治療濃度，這提示在ECMO 治療的患者中頭孢他啶或無(wú)需調(diào)整劑量[6]。

哌拉西林同樣是小分子量、低蛋白結(jié)合率的親水性藥物，蛋白結(jié)合率約17%～22%。體外研究顯示ECMO 循環(huán)48 h 后哌拉西林的回收率約71%[3]。前瞻性單中心研究發(fā)現(xiàn)接受ECMO 患者中哌拉西林的中位血清濃度顯著低于對(duì)照組患者（32.3 mg/L 對(duì)52.9 mg/L，P=0.029)，而且接受ECMO 患者中哌拉西林處于亞治療濃度的比率很高（ECMO 48%對(duì)非ECMO 13%）[6]。而另一項(xiàng)前瞻性多中心觀(guān)察性研究顯示，ECMO 治療組和對(duì)照組在第一次給藥期間以及穩(wěn)態(tài)時(shí)，哌拉西林濃度≥64 mg/L 的時(shí)間比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且穩(wěn)態(tài)時(shí)的谷濃度在ECMO 組與對(duì)照組患者間也相似[7]。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)哌拉西林谷濃度＜64 mg/L與患者肌酐清除率≥40 mL/min 獨(dú)立相關(guān)，而與ECMO 使用不相關(guān)?；仡櫺匝芯恳诧@示ECMO 治療對(duì)哌拉西林-他唑巴坦的藥動(dòng)學(xué)影響不明顯，包括Vd、半衰期（T1/2）和CL[8]。

除上述藥物外，其他β 內(nèi)酰胺類(lèi)藥物在成人ECMO 中的研究很少。有1 篇病例報(bào)道顯示苯唑西林在體內(nèi)的PK 參數(shù)與非ECMO 患者類(lèi)似[9]。體外研究顯示ECMO 循環(huán)24～48 h 后的藥物回收率分別為：頭孢吡肟67%，苯唑西林46%，阿莫西林72%，頭孢噻肟21%，頭孢唑林79%[3,10]。

1.2 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素通過(guò)阻斷50S 核糖體中肽酰轉(zhuǎn)移酶的活性來(lái)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，主要用于治療需氧革蘭陽(yáng)性球菌和革蘭陰性桿菌、某些厭氧菌以及軍團(tuán)菌、支原體、衣原體等感染。阿奇霉素分子量小，親脂性強(qiáng)，蛋白結(jié)合率與藥物濃度有關(guān)（7%～52%）。3 例成人ECMO 患者的病例研究顯示，ECMO 回路對(duì)阿奇霉素濃度影響不大[11]。但該研究病例數(shù)少，還需更多的體外和體內(nèi)研究來(lái)探索ECMO 期間阿奇霉素的PK 變化和給藥方案。

1.3 喹諾酮類(lèi)

喹諾酮類(lèi)主要以細(xì)菌的DNA 為靶點(diǎn)，因其具有抗菌譜廣，殺菌力強(qiáng)，與其他抗菌藥物之間無(wú)交叉耐藥性等特點(diǎn)，被廣泛用于臨床及畜牧養(yǎng)殖業(yè)中。喹諾酮類(lèi)藥物分子量小，蛋白結(jié)合率中等（20%～50%），除環(huán)丙沙星親水外，左氧氟沙星和莫西沙星均為親脂性藥物。在ECMO 治療中研究較多的喹諾酮類(lèi)藥物主要是環(huán)丙沙星。

環(huán)丙沙星為第三代喹諾酮類(lèi)藥物，蛋白結(jié)合率為20%～40%。體外研究顯示環(huán)丙沙星濃度在24 h 基本保持穩(wěn)定[2,12]。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示E24H組環(huán)丙沙星的峰濃度（Cmax）、谷濃度（Cmin）、Vd和CL均顯著高于HS 組；SE24H 組的Cmax、Cmin、AUC和Vd也顯著高于HS 組[4]。在動(dòng)物模型和危重癥患者中環(huán)丙沙星的PK 參數(shù)顯示，環(huán)丙沙星在HS、E24H、SE24H 三組動(dòng)物體內(nèi)的CL分別為0.23、0.23、0.16 L·kg-1·h-1，Vd分別為0.66、0.82、1.06 L/kg；而接受ECMO 治療的危重癥患者的CL和Vd分別為0.15 L·kg-1·h-1和0.84 L/kg，與動(dòng)物模型的PK 參數(shù)相似[12]。這些初步證明環(huán)丙沙星在ECMO 患者中的給藥策略應(yīng)與未接受ECMO 的危重癥患者保持一致。目前尚缺乏其他喹諾酮類(lèi)藥物在ECMO 期間PK 變化的研究。

1.4 氨基糖苷類(lèi)

氨基糖苷類(lèi)抗生素是由氨基糖與氨基環(huán)醇通過(guò)氧橋連接而成的糖苷類(lèi)抗生素，作用位點(diǎn)是核糖體的30S 亞基，屬于靜止期殺菌劑，包括慶大霉素、阿米卡星和妥布霉素等，均為強(qiáng)親水性抗菌藥物。慶大霉素的分子量約1 390 Da，阿米卡星和妥布霉素的分子量均＜600 Da，三種藥物的蛋白結(jié)合率均＜30%。

目前還未見(jiàn)成人ECMO 中慶大霉素PK 的研究。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與HS 組相比，E24H 體內(nèi)慶大霉素的Vd和CL更高[4]。回顧性分析研究發(fā)現(xiàn)ECMO 治療的新生兒體內(nèi)慶大霉素的Vd不變或升高，CL降低，T1/2延長(zhǎng)[13-14]。一項(xiàng)29 例足月新生兒的研究建議對(duì)于接受ECMO 支持的新生兒，慶大霉素的初始劑量為每18 小時(shí)2.5 mg/kg[15]。最新基于兒童ECMO 的群體PK 研究，確定了每24 小時(shí)予4～5 mg/kg 的劑量作為新生兒和嬰兒的經(jīng)驗(yàn)性給藥方案[16]。

比較46 例成人接受ECMO 患者與50 例普通重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ECMO 不會(huì)顯著影響血漿中阿米卡星的Cmax和Cmin，但是采用標(biāo)準(zhǔn)負(fù)荷劑量25 mg/kg 給藥時(shí)，約有26%的ECMO 患者和34%的對(duì)照組患者Cmax不足（＜60 mg/L）[17]，另一項(xiàng)106 例接受ECMO 患者的前瞻性觀(guān)察性研究也采用25 mg/kg 給藥，有39%的患者Cmax＜60 mg/L[18]?；颊唧w重指數(shù)（BMI）＜22 kg/m2和24 h 體液正平衡是阿米卡星劑量不足的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于此類(lèi)患者推薦將負(fù)荷劑量增加至35 mg/kg；若液體正平衡且BMI≥22 kg/m2，推薦將負(fù)荷劑量增加至30 mg/kg，并監(jiān)測(cè)血藥濃度。

其他氨基糖苷類(lèi)藥物在ECMO 中的研究很少，有一篇?jiǎng)游飳?shí)驗(yàn)報(bào)道了妥布霉素在ECMO 支持中的PK 變化，主要表現(xiàn)為Vd升高和T1/2延長(zhǎng)，而氧合器膜對(duì)妥布霉素的濃度沒(méi)有影響[19]。

1.5 碳青霉烯類(lèi)

碳青霉烯類(lèi)抗生素是一類(lèi)非典型β 內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，主要包括亞胺培南、美羅培南和厄他培南。

美羅培南分子量小，親水性強(qiáng)，蛋白結(jié)合率低（約2%）。體外研究顯示，美羅培南在體外不穩(wěn)定，24 h 后對(duì)照組回收42%，而ECMO 組僅回收20%[20]。ECMO 中美羅培南的顯著丟失與氧合器有關(guān)，在不串聯(lián)氧合器時(shí)，24 h 后美羅培南在ECMO 回路中丟失30%～40%，而串聯(lián)氧合器后丟失可達(dá)55%～70%[21]。但動(dòng)物模型卻顯示，HS與E24H 在Vd、CL和AUC上并無(wú)顯著差異[4]。前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，ECMO 支持患者美羅培南的Vd更高，CL更低，而CL的減少似乎可以彌補(bǔ)ECMO 和危重癥相關(guān)的Vd的增加，標(biāo)準(zhǔn)劑量的美羅培南（1 g，每8 小時(shí)1 次）可以達(dá)到常規(guī)目標(biāo)濃度＞2 mg/L，但針對(duì)更高的目標(biāo)濃度或肌酐清除率升高的患者，可能需要增加劑量[22]。后續(xù)的研究也得出了類(lèi)似的結(jié)論[6,8,23]。

亞胺培南為親水性、低蛋白結(jié)合率（20%）的藥物。10 例使用亞胺培南的ECMO 患者（0.5 g，每6 小時(shí)1 次）平均Vd、CL和T1/2分別為（33.38±13.89） L、（9.99±10.47） L/h 和（12.01±29.63） h，可能需要更大劑量（1 g，每6 小時(shí)1 次）來(lái)維持足夠的藥物濃度，以達(dá)到有效抗微生物治療的PK/PD 目標(biāo)[24]。在其隨后的研究中，對(duì)于病原菌MIC為4 mg/L 腎功能正常的患者，亞胺培南1 g 每6小時(shí)1 次持續(xù)輸注可以實(shí)現(xiàn)75%～80%T＞MIC 的目標(biāo)[25-26]。在247 例危重癥患者中（其中48 例接受ECMO 支持的患者）建立了以肌酐清除率、體重和ECMO 為固定效應(yīng)的二室群體PK 模型，結(jié)果顯示接受ECMO 患者亞胺培南血藥濃度低于非ECMO 患者，ECMO 患者采用亞胺培南0.75 g 每6 小時(shí)1 次給藥可提高治療成功率。對(duì)于血肌酐清除率≤70 mL/min 的患者可能需要減少劑量，但應(yīng)警惕藥物暴露不足的風(fēng)險(xiǎn)[27]。由于亞胺培南在危重患者的PK 譜差異較大，應(yīng)開(kāi)展治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM)，以?xún)?yōu)化藥物方案。

1.6 糖肽類(lèi)、唑烷酮類(lèi)和環(huán)脂肽類(lèi)

萬(wàn)古霉素分子量1 449 Da，親水性強(qiáng)，蛋白結(jié)合率中等（30%～50%），是治療甲氧西林耐藥葡萄球菌感染的一線(xiàn)用藥，也是ECMO 治療中研究最多的藥物。體外試驗(yàn)表明，萬(wàn)古霉素在體外24～48 h 保持穩(wěn)定，丟失量在10%以?xún)?nèi)[10,20,28]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，與HS 相比，SE24H 體內(nèi)萬(wàn)古霉素的Vd和CL更高[4]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還顯示VA-ECMO并不會(huì)降低早期肺動(dòng)脈中萬(wàn)古霉素的濃度[29]。多項(xiàng)前瞻性研究顯示，ECMO 使用對(duì)成人萬(wàn)古霉素PK 的影響很小[30-33]。比較19 例VV-ECMO和6 例非ECMO 的肺移植患者，萬(wàn)古霉素濃度在兩組中區(qū)別不大；對(duì)于MRSA 引起的感染，在MIC≤0.5 mg/L 時(shí)，推薦的萬(wàn)古霉素劑量為0.4 g每8 小時(shí)1 次靜脈滴注，當(dāng)MIC≤1 mg/L 時(shí)推薦萬(wàn)古霉素0.6 g 每8 小時(shí)1 次靜脈滴注[30]。最新的前瞻性研究顯示，在病原菌MIC 為1 mg/L 的腎功能正?；颊咧?，萬(wàn)古霉素日劑量3～4 g 可以使AUC/MIC 達(dá)標(biāo)率≥90%[34]。

替考拉寧和萬(wàn)古霉素的結(jié)構(gòu)相似，作用機(jī)制相仿，但替考拉寧的親脂性強(qiáng)，更易于滲入組織和細(xì)胞，蛋白結(jié)合率也更高（88%～91%）。通過(guò)對(duì)10 例成人VA-ECMO 患者進(jìn)行群體PK 分析和模擬，結(jié)果提示ECMO 支持與較低的中心分布容積有關(guān)，而持續(xù)腎替代治療（CRRT）與較高的外周分布容積有關(guān)。作者推薦對(duì)于未接受CRRT的ECMO 患者，輕度至中度感染時(shí)最佳負(fù)荷劑量（loading dose, LD) 為600 mg，維持劑量（maintaining dose, MD)為 400 mg，而嚴(yán)重感染時(shí)最佳劑量為L(zhǎng)D 1 000 mg 和MD 800 mg；若ECMO 患者同時(shí)接受CRRT 治療，作者則推薦LD 800 mg 和MD 600 mg 用于輕度至中度感染的患者，LD 1 200 mg和MD 1 000 mg 用于重度感染的患者[35]。前瞻性的研究在VA-ECMO 患者中給予替考拉寧12 mg/kg 每12 小 時(shí)1 次×3 次，隨 后12 mg/kg 每24 小時(shí)1 次，并在第五劑前測(cè)定替考拉寧谷濃度，11例患者的中位數(shù)為22.01（14.85～44.84）mg/L，其中90.9%（10/11)患者的谷濃度＞15 mg/L[36]。

利奈唑胺是小分子量、中等親水性、低蛋白結(jié)合率（約31%）的抑菌劑。體外試驗(yàn)顯示，ECMO 回路循環(huán)24 h 后利奈唑胺的回收率約91%[2]。早先研究利奈唑胺在3 例接受ECMO 患者中的使用，結(jié)果顯示對(duì)MRSA 的MIC＞1 mg/L時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)劑量（600 mg 每12 小時(shí)1 次）給藥不能達(dá)到PK 目標(biāo)[37]，利奈唑胺600 mg 每8 小時(shí)1 次時(shí)血藥濃度仍不能達(dá)標(biāo)[38]。最近105 例ICU 患者（30 例ECMO 支持的患者）的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，即使采用高劑量的利奈唑胺（1 800 mg/d），仍有35%的ECMO 患者處于亞治療濃度，而普通ICU患者該比例為15%[6]。

達(dá)托霉素分子量1 621 Da，強(qiáng)親水性，高蛋白結(jié)合率（90%～94%）的環(huán)脂肽類(lèi)殺菌劑。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，24 h 后達(dá)托霉素沒(méi)有明顯丟失[39]。還需要更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究進(jìn)一步證實(shí)ECMO對(duì)達(dá)托霉素代謝的影響。

1.7 替加環(huán)素和多黏菌素

替加環(huán)素和多黏菌素用于治療廣泛耐藥革蘭陰性菌感染，但在ECMO 支持患者中的報(bào)道很少。目前僅有1 篇病例報(bào)道提示ECMO 支持對(duì)替加環(huán)素的PK 沒(méi)有影響[40]。目前尚無(wú)ECMO 使用對(duì)多黏菌素PK 影響的報(bào)道。

2 抗真菌藥物

2.1 三唑類(lèi)

氟康唑和伏立康唑?yàn)樾》肿恿康目拐婢幬?，其中氟康唑親水性強(qiáng)，蛋白結(jié)合率低（約11%），伏立康唑親脂性強(qiáng)，蛋白結(jié)合率中等（58%）。

既往研究顯示氟康唑在體外ECMO 環(huán)路中回收率很高，24 h 后回收率＞90%[2,41]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示E24H 的Vd比HS 高，但兩者的AUC和CL并沒(méi)有顯著區(qū)別[4]。目前還沒(méi)有成人接受ECMO 患者氟康唑PK 的研究。Watt 等[42]通過(guò)前瞻性分析10 例嬰兒的PK 數(shù)據(jù)顯示，ECMO 組患兒中氟康唑的Vd更大，但CL相似。在其隨后回顧性分析40 例兒童的367 份PK 數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，ECMO 組兒童的氟康唑Vd增加，需要更高的負(fù)荷劑量，但維持劑量可以不變[43]。

伏立康唑的體外丟失與氧合器有關(guān)，在體外循環(huán)24 h 后，包含氧合器的兒童ECMO 回路中伏立康唑丟失約65%，而不包含氧合器的兒童ECMO 回路中伏立康唑丟失約15%～20%。在成人ECMO 回路中也有類(lèi)似發(fā)現(xiàn)，包含氧合器的ECMO 回路伏立康唑丟失44%～51%，而不包含氧合器的ECMO 回路藥物丟失8%～12%[44]。另外兩項(xiàng)體外研究顯示伏立康唑的24 h 回收率在20%～30%[10,45]。臨床病例也提示，ECMO 治療的患者在接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的伏立康唑后不能保證達(dá)到藥物的治療濃度，這些患者可能需要更高的劑量和更頻繁的藥物濃度監(jiān)測(cè)，但在停用ECMO 后伏立康唑的劑量也需要相應(yīng)減少[46-49]。

2.2 棘白菌素類(lèi)

卡泊芬凈是小分子量、親水性、高蛋白結(jié)合率（97%）的棘白菌素類(lèi)抗真菌藥。體外研究顯示ECMO 循環(huán)24 h 后卡泊芬凈的平均藥物回收率約56%[2]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示E24H 的卡泊芬凈Vd和CL顯著高于HS，而AUC顯著低于HS[4]。有病例報(bào)道顯示ECMO 支持期間卡泊芬凈濃度持續(xù)低于治療濃度[49]，但同時(shí)也有病例顯示ECMO 期間可以維持足夠的卡泊芬凈濃度[48]。在肺移植患者中比較了12 例ECMO 支持患者和7 例非ECMO支持患者的卡泊芬凈PK 參數(shù)和藥物濃度，結(jié)果ECMO 組和非ECMO 組患者的PK 參數(shù)及藥物濃度均無(wú)顯著差異，但男性患者的藥物Vd更大，患者的SOFA 評(píng)分與CL增加有關(guān)，而手術(shù)時(shí)長(zhǎng)與藥物CL增加及Vd增加都有關(guān)[50]。

米卡芬凈的分子量和蛋白結(jié)合率與卡泊芬凈相似，親水性強(qiáng)。體外研究顯示，ECMO 循環(huán)24 h后米卡芬凈的回收率僅26%～43%[41]，但一項(xiàng)包含12 例成人的ECMO 體內(nèi)研究卻顯示米卡芬凈的PK 參數(shù)無(wú)明顯改變[51]。

2.3 多烯類(lèi)

兩性霉素B 在ECMO 中的研究很少，目前僅有數(shù)篇病例報(bào)道，且結(jié)論不一。1 例使用兩性霉素B 脂質(zhì)體治療煙曲霉感染的患者，ECMO 似乎沒(méi)有改變兩性霉素B 的PK[52]。也有病例報(bào)道ECMO顯著降低兩性霉素B 脂質(zhì)體濃度[53-54]。

3 抗病毒藥物

3.1 神經(jīng)氨酸酶抑制劑

磷酸奧司他韋的活性代謝產(chǎn)物（奧司他韋羧酸鹽）是選擇性的流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑。奧司他韋分子量小，蛋白結(jié)合率中等，但奧司他韋羧酸鹽蛋白結(jié)合率低（3%）。一項(xiàng)前瞻性觀(guān)察性研究通過(guò)采集磷酸奧司他韋給藥后第1 天和第5天血標(biāo)本進(jìn)行PK 評(píng)估，結(jié)果顯示接受ECMO 患者奧司他韋羧酸鹽的CL更低，Vd更高，且AUC和Cmax均與患者的血肌酐水平顯著相關(guān)。ECMO輔助治療的患者中磷酸奧司他韋75 mg 每日2 次給藥后全身暴露于奧司他韋羧酸鹽的劑量與門(mén)診患者相當(dāng)，且遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)最大限度抑制H1N1 病毒神經(jīng)氨酸酶活性所需的濃度。因此，ECMO 治療期間磷酸奧司他韋無(wú)需調(diào)整劑量，但腎功能不全的患者應(yīng)相應(yīng)減少劑量[55]。另一項(xiàng)前瞻性觀(guān)察性研究分析了7 例H1N1 合并ARDS 接受VV-ECMO 治療的危重癥患者，其中3 例患者同時(shí)接受了持續(xù)性靜脈靜脈血液透析濾過(guò)（CVVHDF）治療，結(jié)果顯示接受ECMO 患者的奧司他韋羧酸鹽的AUC和Cmax與健康志愿者及非危重患者相當(dāng)，而同時(shí)接受ECMO和CVVHDF 的患者奧司他韋羧酸鹽的AUC和Cmax都高出4～5 倍[56]。

3.2 核苷類(lèi)抗病毒藥物

ECMO 中核苷類(lèi)抗病毒藥物的研究很少，近期一篇關(guān)于兒童ECMO 治療患者的病例報(bào)道，發(fā)現(xiàn)ECMO 治療的患兒可能需要更高劑量的更昔洛韋[57]。目前成人ECMO 使用中關(guān)于更昔洛韋或阿昔洛韋的研究還未見(jiàn)報(bào)道。

4 總結(jié)

隨著ECMO 技術(shù)在臨床中的廣泛使用，ECMO 支持對(duì)藥物代謝的影響也越來(lái)越受到關(guān)注。本文總結(jié)了現(xiàn)有體內(nèi)外研究文獻(xiàn)并提供一些藥物的劑量推薦（表1），但涉及的藥物還不夠全面，如用于治療耐藥革蘭陰性菌的替加環(huán)素和多黏菌素均鮮有報(bào)道，而且目前的研究病例數(shù)相對(duì)較少，對(duì)于個(gè)體差異大的危重癥患者可能不具有很好的代表性。因此，需要進(jìn)一步探索ECMO 對(duì)抗菌藥物代謝的影響，并結(jié)合TDM 來(lái)實(shí)現(xiàn)PK/PD 治療目標(biāo)。

表1 抗感染藥物基本屬性和ECMO 期間PK 變化及給藥建議

表1（續(xù)）