馮艷錦， 侯德仁

作者單位：中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，長(zhǎng)沙 410000。

人型支原體是泌尿生殖系統(tǒng)中的共生微生物，引起泌尿系統(tǒng)感染較常見(jiàn)，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染多見(jiàn)于垂直傳播所致的新生兒感染，成人支原體腦膜炎極為罕見(jiàn)。本文報(bào)告1 例湘雅三醫(yī)院近期收治的經(jīng)腦脊液宏基因組二代測(cè)序確診的人型支原體腦膜炎患者的臨床資料，為支原體腦膜炎的診治提供參考。

1 臨床資料

患者男，59 歲，因“頭痛發(fā)熱6 d”于2021年7 月1 日收入本院神經(jīng)內(nèi)科治療。患者入院前10 d 因淋雨時(shí)間較長(zhǎng)，當(dāng)天晚上即表現(xiàn)鼻塞、流涕等輕微感冒癥狀，伴有尿頻，無(wú)尿急、尿痛、腰酸等不適，未予重視。6 d 前出現(xiàn)發(fā)熱伴頭痛，頭痛表現(xiàn)為觸摸頭皮時(shí)全頭部針刺樣疼痛，尤以額頂部為甚。自測(cè)體溫37.7℃，伴全身疲乏無(wú)力，雙下肢肌肉酸痛，就診于社區(qū)醫(yī)院，予以阿昔洛韋抗病毒治療2 d，后加用頭孢菌素類(lèi)抗生素（具體不詳）抗感染治療3 d，但頭痛發(fā)熱癥狀仍進(jìn)行性加重，體溫最高可達(dá)41.0℃，午后至夜間體溫偏高。自發(fā)病以來(lái)，精神體力差，睡眠和食欲變差，大便正常，小便次數(shù)增多。

入院查體，體溫：38.1℃， 心率： 97 次/min，呼吸： 20 次/min，血壓： 147/94 mmHg，神清語(yǔ)利，雙側(cè)瞳孔等大等圓， 約3 mm，對(duì)光反射靈敏，頸稍有抵抗感。四肢肌力、肌張力正常，四肢深淺感覺(jué)正常，雙側(cè)腱反射正常，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)無(wú)異常，雙側(cè)Babinski 征 （－），Kernig 征 （－），Brudzinski（－），步態(tài)正常。

完善相關(guān)化驗(yàn)檢查：大便常規(guī)、肝腎功能、葡萄糖測(cè)定、輸血前傳染病篩查陰性；全血培養(yǎng)及鑒定、流行性出血熱病毒抗體測(cè)定、免疫全套、結(jié)締組織病全套、肺炎支原體抗體滴度檢測(cè)等無(wú)明顯異常。外周血流式細(xì)胞學(xué)：TH/TS 比值大致正常。血常規(guī)：紅細(xì)胞4.38×1012/L，白細(xì)胞7.18×109/L，血紅蛋白145 g/L，血小板171×109/L；降鈣素原0.087 μg/L ↑；紅細(xì)胞沉降率：21 mm/1 h；心肌酶學(xué)：肌酸激酶515 U/L ↑，肌紅蛋白149.3 μg/L ↑；三酰甘油5.37 mmol/L ↑。尿常規(guī)：白細(xì)胞0/HP，酸堿度7，亞硝酸鹽陰性，蛋白陰性，粒細(xì)胞酯酶陰性。細(xì)菌/真菌培養(yǎng)（尿）：陰性?？紤]患者發(fā)熱伴頭痛，不能排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。7 月2 日腰椎穿刺檢查腦脊液：無(wú)色透明，壓力260 mmH2O；腦脊液生化：氯117.3 mmol/L，總蛋白 704 mg/L，乳酸脫氫酶 39 U/L，葡萄糖＞2.75 mmol/L；腦脊液常規(guī)檢查：細(xì)胞總數(shù)300×106/L，白細(xì)胞數(shù)285×106/L；腦脊液細(xì)胞學(xué)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)244/mm3；白細(xì)胞分類(lèi)為淋巴細(xì)胞0.91，單核細(xì)胞0.09，白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高，鏡下淋巴細(xì)胞比例增高，呈淋巴細(xì)胞反應(yīng)型；淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞激活明顯，提示炎癥反應(yīng)。腦脊液隱球菌檢測(cè)（阿利新藍(lán)染色）陰性；抗酸桿菌檢測(cè)（改良抗酸染色）陰性。腦脊液細(xì)菌（真菌）培養(yǎng)顯示無(wú)病原菌生長(zhǎng)。腦脊液送檢予果生物科技實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行宏基因組二代測(cè)序檢測(cè)，采用高通量測(cè)序技術(shù)，檢測(cè)樣本中的全部核酸序列，并與微生物基因組數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行比對(duì)和分析，從而對(duì)可疑致病微生物進(jìn)行鑒定。檢測(cè)結(jié)果提示置信度高的人型支原體，檢出序列數(shù)20。

頭部MRI 平掃+增強(qiáng)示雙側(cè)顳頂枕部軟腦膜強(qiáng)化（圖1）。下段胸椎、腰椎MRI 平掃+增強(qiáng)示T11-L1 水平脊膜強(qiáng)化，考慮感染所致（圖2）。

圖1 頭部MRI 平掃+增強(qiáng)Figure1 Plain and contrast-enhanced magnetic resonance imaging of head

圖2 下段胸椎、腰椎MRI 平掃+增強(qiáng)Figure2 Plain and contrast-enhanced magnetic resonance imaging of lower thoracic and lumbar vertebrae

入院后首先考慮社區(qū)獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染可能性大，經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合應(yīng)用阿昔洛韋、頭孢曲松治療，雙下肢肌肉酸痛癥狀較前好轉(zhuǎn)，仍有高熱，夜間最高體溫38.9℃。7 月4 日根據(jù)宏基因組二代測(cè)序結(jié)果考慮人型支原體感染，首次靜脈滴注莫西沙星 0.4 g 每日1 次后體溫明顯下降，當(dāng)日最高體溫37.7 ℃。連用3 d 后體溫降至正常，自覺(jué)頭痛緩解，尿頻癥狀改善。7 月12 日腦脊液復(fù)查：無(wú)色透明，壓力210 mmH2O；腦脊液生化：腦脊液總蛋白 717 mg/L。腦脊液常規(guī)：細(xì)胞總數(shù) 85×106/L、白細(xì)胞數(shù) 80×106/L、葡萄糖＞2.75 mmol/L；腦脊液細(xì)胞學(xué)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)90/mm3；白細(xì)胞分類(lèi)淋巴細(xì)胞0.88，單核細(xì)胞0.1，嗜酸粒細(xì)胞0.02。對(duì)比2021-07-02 腦脊液細(xì)胞學(xué)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)較前減少，白細(xì)胞分類(lèi)較前無(wú)明顯變化，仍呈淋巴細(xì)胞反應(yīng)型，偶見(jiàn)嗜酸粒細(xì)胞，提示炎癥反應(yīng)較前減輕。復(fù)查降鈣素原0.032 μg/L ↑，較前下降；紅細(xì)胞沉降率21 mm/1 h?；颊哳^痛、發(fā)熱情況明顯好轉(zhuǎn)，無(wú)特殊不適?；颊咴诔醮尉驮\16 d 后癥狀好轉(zhuǎn)出院，出院后口服莫西沙星片 400 mg 每日1 次 10 d。隨訪2 個(gè)月患者無(wú)不適主訴，炎性指標(biāo)完全恢復(fù)正常。

2 討論

在已知存在于人體的16 種支原體中，只有6 種有致病性，分別是肺炎支原體、人型支原體、生殖支原體、發(fā)酵支原體、微小脲原體和解脲脲原體[1]。人型支原體是生殖道的常見(jiàn)定植微生物，作為機(jī)會(huì)致病菌，通常會(huì)導(dǎo)致泌尿系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)感染[2]，但也有生殖器外感染的報(bào)道出現(xiàn)，包括：心內(nèi)膜炎、關(guān)節(jié)炎、肺部感染、腸道感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[3-8]，特別是好發(fā)于手術(shù)后和免疫功能低下的人群。新生兒可在子宮內(nèi)和產(chǎn)道中經(jīng)垂直傳播而獲得人型支原體腦膜炎[9-13]，而成人人型支原體腦膜炎實(shí)屬罕見(jiàn)。

人型支原體營(yíng)養(yǎng)要求較高，需在血瓊脂培養(yǎng)基中進(jìn)一步培養(yǎng)，常顯現(xiàn)煎蛋樣菌落[14]。本案例中因?yàn)樵\斷手段有限，患者血液及腦脊液未培養(yǎng)出人型支原體，但應(yīng)用宏基因組二代測(cè)序分析技術(shù)檢測(cè)病原體為人型支原體。宏基因組二代測(cè)序方法逐漸在臨床實(shí)踐中推廣，該技術(shù)非常適合對(duì)經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療無(wú)效且常規(guī)培養(yǎng)結(jié)果為陰性的病原體的檢測(cè)，以便于及時(shí)開(kāi)展病原治療[15]。

復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外報(bào)道的病例[8，16-19]，發(fā)現(xiàn)人型支原體腦膜炎多發(fā)生在神經(jīng)外科手術(shù)或者導(dǎo)尿術(shù)后，臨床表現(xiàn)為高熱、意識(shí)障礙、腦膜刺激征、肢體活動(dòng)障礙、肌痛等。目前認(rèn)為人型支原體腦膜炎感染途徑包括：手術(shù)的直接感染或繼發(fā)于泌尿系統(tǒng)感染的血行轉(zhuǎn)移。本例患者為淋雨后頭痛伴有尿頻尿急等癥狀，雖然尿常規(guī)檢驗(yàn)、尿培養(yǎng)無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，結(jié)合莫西沙星治療當(dāng)天尿頻癥狀明顯緩解，且腦脊液中宏基因組二代測(cè)序發(fā)現(xiàn)的病原體人型支原體為泌尿系統(tǒng)感染常見(jiàn)病原體，考慮支原體感染泌尿系統(tǒng)后病原體入血，經(jīng)血液循環(huán)導(dǎo)致腦膜炎的可能性不能除外。

由于人型支原體腦膜炎病例極少見(jiàn)，尚未總結(jié)最有效診治方案，往往疾病初始階段因病原體不確定會(huì)導(dǎo)致經(jīng)驗(yàn)性用藥的錯(cuò)誤。本例患者入院后根據(jù)發(fā)病誘因、癥狀表現(xiàn)首先考慮社區(qū)獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，結(jié)合患者為成年男性，無(wú)顱腦外傷，病原菌以肺炎鏈球菌多見(jiàn)[20]，經(jīng)驗(yàn)性用藥常采用頭孢曲松或頭孢噻肟?；颊呷朐簳r(shí)外周血白細(xì)胞正常，腦脊液檢查為淋巴細(xì)胞反應(yīng)型，由于院外曾使用過(guò)頭孢菌素治療，故也不排除是化膿性腦膜炎治療后的改變；由于患者自訴乏力、肌肉酸痛癥狀顯著，因此也不排除病毒感染的可能。所以雖經(jīng)外院連續(xù)使用頭孢菌素、阿昔洛韋治療后癥狀未明顯改善，仍然先考慮二者聯(lián)合用藥抗感染治療。待宏基因組二代測(cè)序結(jié)果回報(bào)后，考慮原因可能為支原體是一類(lèi)缺乏細(xì)胞壁的微生物，而β 內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素是通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成發(fā)揮抗菌作用，因而在本例早期經(jīng)驗(yàn)性用藥并未起到作用。研究發(fā)現(xiàn)在體外試驗(yàn)中，人型支原體對(duì)氯霉素、四環(huán)素、林可酰胺和氟喹諾酮類(lèi)藥物敏感，而對(duì)大多數(shù)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物天然耐藥[21-22]。在本例中我們選用了對(duì)支原體、衣原體和軍團(tuán)菌等非典型病原菌以及厭氧菌有較強(qiáng)抗菌活性的氟喹諾酮類(lèi)藥物莫西沙星。氟喹諾酮類(lèi)藥物屬于廣譜抗菌藥物，是通過(guò)抑制細(xì)菌DNA 的合成來(lái)達(dá)到抗菌效果。莫西沙星具有容易穿越血腦屏障、腦脊液濃度高等特點(diǎn)，已有文獻(xiàn)報(bào)道莫西沙星治療人型支原體腦膜炎效果較好[19，23]。但回顧分析后發(fā)現(xiàn)一個(gè)值得注意的問(wèn)題：在過(guò)去幾十年里，氟喹諾酮類(lèi)藥物在中國(guó)被廣泛用于治療呼吸道、胃腸道和泌尿道的細(xì)菌感染，導(dǎo)致了耐藥性增高的趨勢(shì)[24]，因此，在抗感染治療藥物的選擇上，臨床醫(yī)師應(yīng)積極完善病原學(xué)檢測(cè)及其藥敏試驗(yàn)，根據(jù)結(jié)果合理選擇抗菌藥物?？傊?，人型支原體雖然是生殖道定植微生物，但也可引發(fā)生殖道外感染，在極少數(shù)情況下，可以感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)。臨床醫(yī)師在診療中樞系統(tǒng)感染過(guò)程中遇到常規(guī)培養(yǎng)為陰性、經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療無(wú)效的情況時(shí)，應(yīng)盡早明確病原菌，宏基因組二代基因測(cè)序是較為便捷和準(zhǔn)確的方法。未來(lái)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染方面，宏基因組二代基因測(cè)序效率和準(zhǔn)確性的提高將顯著推進(jìn)分子檢測(cè)的進(jìn)程，為抗菌藥物的正確選擇提供理論依據(jù)，具有積極的臨床診療意義。