詹若愚 尹燕耀 林暉明

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，江西 南昌 3300042.廣東省深圳市羅湖區(qū)中醫(yī)院腫瘤與肝病科，廣東 深圳 518001)

根據(jù)2014年全國乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查估計，目前我國一般人群HBsAg流行率為5%～6%，慢性HBV感染者約7000萬人，其中慢性乙型肝炎患者2000萬～3000萬人[1]，可見乙肝防治任務(wù)仍然相當(dāng)艱巨。歐洲肝臟協(xié)會于2017年4月發(fā)布了《2017 EASL臨床實踐指南：乙型肝炎病毒感染的管理》，將HBV感染自然史重新命名并分為5期，依次為HBeAg陽性慢性HBV感染期、HBeAg陽性慢性乙型肝炎期、HBeAg陰性慢性HBV感染期、HBeAg陰性慢性乙型肝炎期和HBeAg陰性期[2]。由于臨床上一部分免疫耐受期患者并非真正的免疫耐受，新版指南對其進(jìn)行糾正從而更加準(zhǔn)確，將那些ALT水平正常、肝組織很少或沒有炎癥或纖維化、HBV-DNA水平低的患者定義為感染而非肝炎。筆者通過對病理資料完整的102例慢性HBV攜帶者的肝臟組織病理學(xué)檢查結(jié)果等臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，依照《2017 EASL臨床實踐指南：乙型肝炎病毒感染的管理》進(jìn)行分期，探討慢性HBV感染不同時期與中醫(yī)體質(zhì)之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 102例慢性HBV感染者均為深圳市羅湖區(qū)中醫(yī)院的患者，其中男性72例，女性30例；年齡15～63歲，平均年齡(31.8±11.1)歲；HBeAg陽性慢性HBV感染期29例，HBeAg陽性慢性乙型肝炎期34例，HBeAg陰性慢性HBV感染期12例，HBeAg陰性慢性乙型肝炎期22例，HBeAg陰性期5例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者診斷均符合歐洲肝臟協(xié)會《2017 EASL臨床實踐指南：乙型肝炎病毒感染的管理》[2]制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：甲肝、丙肝、丁肝、戊肝、藥物性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎等其他肝病者，有重大心、腦、肺、腎系統(tǒng)疾病及精神病者。

1.3 中醫(yī)體質(zhì)學(xué)分型標(biāo)準(zhǔn)及判斷 參照2009年版《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定(ZYYXH/T 157—2009)》[3]標(biāo)準(zhǔn)，將中醫(yī)體質(zhì)分為平和質(zhì)、氣虛質(zhì)、氣郁質(zhì)、特稟質(zhì)、濕熱質(zhì)、痰濕質(zhì)、血瘀質(zhì)、陽虛質(zhì)、陰虛質(zhì)，原則上避免兼挾體質(zhì)類型的出現(xiàn)，出現(xiàn)兼挾體質(zhì)時歸屬其主要體質(zhì)。

1.4 肝臟組織標(biāo)準(zhǔn)獲取及病理學(xué)檢查 術(shù)前行肝臟彩超定位穿刺點，以2%利多卡因5 mL局部麻醉，運用16 G肝臟穿刺活檢針行經(jīng)皮穿刺肝臟活檢術(shù)獲取肝臟組織，長度均為1.0～2.0 mm，送深圳市羅湖區(qū)中醫(yī)院病理科固定、切片、染色后閱片，作肝臟組織炎癥(G)分級和肝臟纖維化(S)分級診斷。

1.5HBV感染自然史分期 參照《2017 EASL臨床實踐指南：乙型肝炎病毒感染的管理》[2]的重新命名標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)血清HBeAg、ALT、HBV-DNA水平及肝臟組織炎癥和纖維化分級等進(jìn)行分期。

2 結(jié)果

2.1 慢性HBV感染者不同時期的體質(zhì)類型構(gòu)成 102例慢性HBV感染者的中醫(yī)體質(zhì)類型以平和質(zhì)最為多見，其次為氣郁質(zhì)、氣虛質(zhì)，特稟質(zhì)、濕熱質(zhì)、痰濕質(zhì)、血瘀質(zhì)、陽虛質(zhì)、陰虛質(zhì)較為少見。HBeAg陽性及陰性慢性HBV感染期均以平和質(zhì)最為多見；與慢性HBV感染期相比，HBeAg陽性慢性乙型肝炎期平和質(zhì)明顯減少，氣虛質(zhì)、氣郁質(zhì)明顯增多(P<0.05)；與HBeAg陽性慢性乙型肝炎期相比，HBeAg陰性慢性乙型肝炎期氣虛質(zhì)、氣郁質(zhì)、濕熱質(zhì)明顯減少，痰濕質(zhì)、血瘀質(zhì)、陰虛質(zhì)明顯增多(P<0.05)；HBsAg陰性期也以平和質(zhì)最為多見，其體質(zhì)分布頻率與HBeAg陽性慢性HBV感染期相似。對5組慢性HBV感染不同時期患者的中醫(yī)體質(zhì)進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1、表2。

表1 102例慢性HBV感染患者不同時期的中醫(yī)體質(zhì)類型構(gòu)成 [例(%)]

表2 102例慢性HBV感染患者不同時期的中醫(yī)體質(zhì)類型分布 (例)

2.2 慢性HBV感染患者不同時期的肝臟炎癥和纖維化分級構(gòu)成 慢性HBV感染期和HBsAg陰性期的炎癥程度和纖維化程度均較低；與慢性HBV感染期相比，慢性乙型肝炎期的炎癥程度和纖維化程度均有所增高。與HBeAg陰性慢性乙型肝炎期相比，HBeAg陽性慢性乙型肝炎期的纖維化程度更高。對5組慢性HBV感染不同時期患者的炎癥分級和纖維化分級進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3、表4。

表3 102例慢性HBV感染患者不同時期的肝臟炎癥分布 (例)

表4 102例慢性HBV感染患者慢性HBV感染患者不同時期的肝臟纖維化分級分布 (例)

2.3 肝臟炎癥和纖維化分級的體質(zhì)類型構(gòu)成 無炎癥組以平和質(zhì)最為多見，隨著炎癥程度增高，病理或異常體質(zhì)類型出現(xiàn)頻率逐漸增加，對不同炎癥程度患者的中醫(yī)體質(zhì)分布進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；無纖維化組以平和質(zhì)最為多見，隨著纖維化程度增高，病理或異常體質(zhì)類型出現(xiàn)頻率逐漸增加，對不同纖維化程度患者的中醫(yī)體質(zhì)分布進(jìn)行比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5、表6。

表5 102例慢性HBV感染患者肝臟炎癥分級 與中醫(yī)體質(zhì)的分布 (例)

表6 102例慢性HBV感染患者肝臟纖維化分級與 中醫(yī)體質(zhì)的分布 (例)

3 討論

《中國慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[4]將HBV感染自然史分為免疫耐受期(慢性HBV攜帶狀態(tài))、免疫清除期(HBeAg陽性CHB)、免疫控制期(非活動HBsAg攜帶狀態(tài))和再活動期(HBeAg陰性CHB)，免疫耐受期患者一般無需抗病毒治療，必要時行肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)檢查或肝組織學(xué)檢查明確肝臟炎癥及纖維化程度后方可給予抗病毒治療。免疫耐受是機體的一種特殊免疫狀態(tài)，病毒復(fù)制活躍而肝臟處于低炎癥活動階段。目前國內(nèi)外對于免疫耐受期患者是否需要抗病毒治療尚存在較多爭論，若不治療，肝臟可能存在不同程度的損傷甚至有發(fā)展為肝硬化、肝癌的風(fēng)險；如果治療，免疫耐受期一般無疾病進(jìn)展，不良事件發(fā)生率低，同時存在低病毒學(xué)應(yīng)答率以及停藥后高復(fù)發(fā)率，難以達(dá)成理想療效[5，6]。《2017 EASL臨床實踐指南：乙肝病毒感染的管理》在重新劃分HBV感染自然史的同時，也拓展了抗病毒治療的適應(yīng)證：(1)不再根據(jù)HBeAg陽性或陰性對HBV-DNA水平提出要求；(2)只要HBV-DNA>2000 IU/mL，ALT>ULN，均應(yīng)接受治療；(3)對于HBeAg陽性慢性HBV感染期的患者，ALT水平持續(xù)正常，HBV-DNA水平較高，年齡>30歲，即可給予治療；(4)存在肝硬化或肝癌家族史，同時有肝外表現(xiàn)的慢性HBV感染者，即使不滿足典型的治療適應(yīng)證，也可給予治療。《2017 EASL臨床實踐指南：乙肝病毒感染的管理》明確了HBeAg陽性慢性HBV感染期患者的治療適應(yīng)證，對以往關(guān)于免疫應(yīng)答期的爭議給出了新的指導(dǎo)意見。

體質(zhì)是個體生命過程中，在先天遺傳和后天獲得的基礎(chǔ)上所表現(xiàn)出的形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理機能以及心理狀態(tài)等方面綜合的、相對穩(wěn)定的特質(zhì)。這種特質(zhì)決定著人體對某種致病因子的易感性及其病變類型的傾向性，又是決定病性、病位和病變趨勢的重要因素[7]。中醫(yī)體質(zhì)與HBV感染的關(guān)系已有較多研究。荀運浩等[8]對240例慢性HBV感染者進(jìn)行觀察研究，指出中醫(yī)體質(zhì)對于HBV感染結(jié)局存在一定影響，平和質(zhì)患者感染HBV后大多結(jié)局良好，而病理或異常體質(zhì)患者則傾向于出現(xiàn)不良的感染結(jié)局。申弘等[9]對慢性HBV感染相關(guān)疾病患者中醫(yī)體質(zhì)學(xué)研究的文獻(xiàn)進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)慢性HBV感染者在不同病程階段的體質(zhì)類型有特定的分布規(guī)律，HBV攜帶階段多為平和質(zhì)，慢性肝炎及肝硬化階段則多表現(xiàn)為病理或異常體質(zhì)。本研究結(jié)果顯示，HBeAg陽性和陰性慢性HBV感染期及HBsAg陰性期患者的體質(zhì)類型均以平和質(zhì)為主；HBeAg陽性慢性乙型肝炎期患者平和質(zhì)明顯減少，氣虛質(zhì)、氣郁質(zhì)明顯增多；HBeAg陰性慢性乙型肝炎期氣虛質(zhì)、氣郁質(zhì)、濕熱質(zhì)明顯減少，痰濕質(zhì)、血瘀質(zhì)、陰虛質(zhì)明顯增多。

《2017 EASL臨床實踐指南：乙肝病毒感染的管理》對于乙肝治療終點的表述相較國內(nèi)指南更為具體，指出目前所有治療策略的主要重點是誘導(dǎo)HBV-DNA水平的長期抑制。指南同時指出有價值的治療終點是HBeAg陽性CHB患者經(jīng)治療獲得HBeAg清除(即轉(zhuǎn)為HBeAg陰性)，這通常表示獲得對慢性HBV感染的部分免疫控制。但HBeAg陰性期并非絕對安全，長期慢性HBV感染可能導(dǎo)致肝臟損傷加重。慢性HBV感染的主要病理學(xué)特點是肝臟匯管區(qū)及其周圍不同程度的炎癥壞死和纖維化，慢性肝臟炎癥壞死可導(dǎo)致肝臟細(xì)胞纖維化，在此基礎(chǔ)上一旦肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生形成假小葉即稱為肝硬化[4]。一項對648例慢乙肝患者的前瞻性研究顯示，肝硬化的年發(fā)病率約為2.1%，持續(xù)HBeAg陽性者則可高達(dá)3.5%[10]。國內(nèi)專家指出，持續(xù)的HBV高載量是導(dǎo)致肝硬化發(fā)生的高風(fēng)險因素，有效抑制HBV復(fù)制可改善肝臟纖維化，延緩或阻止代償期肝硬化向失代償期的進(jìn)展，減少失代償期患者病情進(jìn)一步惡化和門靜脈高壓及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，延長患者生存期，提高患者生活質(zhì)量[11]。因此在臨床診療中，觀察慢性HBV感染者的中醫(yī)體質(zhì)類型變化，一定程度上能夠識別可能存在的肝臟炎癥和纖維化，從而進(jìn)行早期干預(yù)和治療。

本研究結(jié)果顯示，慢性HBV感染期和HBsAg陰性期的炎癥程度和纖維化程度均較低；與慢性HBV感染期相比，慢性乙型肝炎期的炎癥程度和纖維化程度均有所增高；與HBeAg陰性慢性乙型肝炎期相比，HBeAg陽性慢性乙型肝炎期的纖維化程度更高。中醫(yī)體質(zhì)方面，無炎癥組以平和質(zhì)最為多見，隨著炎癥程度增高，平和質(zhì)明顯減少，病理體質(zhì)明顯增多。無纖維化組以平和質(zhì)最為多見，隨著纖維化程度增高，平和質(zhì)明顯減少，病理體質(zhì)明顯增多。通過對慢性HBV感染不同時期患者的中醫(yī)體質(zhì)類型進(jìn)行辨識，能夠在一定程度上間接評價患者的肝臟炎癥分級和纖維化分級，為臨床調(diào)整診療方案提供體質(zhì)病理學(xué)的參考，從而更好地發(fā)揮出中醫(yī)學(xué)“治未病”的優(yōu)勢。