朱 焱 王伊?xí)F 徐曉婷

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤,根據(jù)腫瘤的惡性程度分為WHO Ⅰ～Ⅳ級,其中Ⅲ、Ⅳ級為高級別膠質(zhì)瘤(high-grade gliomas, HGG),是顱內(nèi)最常見的原發(fā)性惡性腫瘤,占中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤的50%以上[1]。 成人高級別膠質(zhì)瘤惡性程度高,具有快速侵襲性生長,極易復(fù)發(fā)的特點,是引起患者生存期短的重要原因。 其中,膠質(zhì)母細胞瘤患者中位生存時間約為12 個月,5年生存率僅5%左右[2,3]。 目前,成人高級別膠質(zhì)瘤的標準治療為術(shù)后放療同步替莫唑胺(temozolomide, TMZ)化療以及后續(xù)TMZ 輔助化療(即“STUPP 方案”)[4]。 然而,盡管采用標準方案治療,多數(shù)高級別惡性膠質(zhì)瘤患者常在短期內(nèi)復(fù)發(fā),而且患者的預(yù)后差。 由于高級別膠質(zhì)瘤的生物學(xué)行為和預(yù)后不同,確定影響預(yù)后的因素將有助于提高其整體治療水平。 本研究對2017年1月～2019年12月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的75 例成人高級別膠質(zhì)瘤患者的臨床資料進行回顧性分析,探討影響高級別膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的相關(guān)因素。

資料與方法

1.一般資料：回顧性分析蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院2017年1月～2019年12月收治的75 例初發(fā)高級別膠質(zhì)瘤患者的臨床和分子病理資料。 其中男性43 例(57.3%),女性32 例(42.7%);WHO Ⅲ級28 例(37.3%),WHOⅣ級47 例(62.7%);年齡＜60 歲54例(72.0%),≥60 歲21 例(28.0%);術(shù)前KPS 評分≤70 分36 例(48.0%),≥80 分39 例(52.0%);病灶數(shù)量單個60 例(80.0%),多個15 例(20.0%);病灶最大徑≤3.5cm 者28 例(37.3%), ＞3.5cm 者47 例(62.7%); SVZ 受侵33 例(44.0%),未受侵42例(56.0%);手術(shù)全切54 例(72.0%),次全切除21例(28.0%);手術(shù)穿通側(cè)腦室19 例(25.3%),未穿通56 例(74.7%);IDH1 突變型19 例(25.3%),野生型55 例(73.3%),不明1 例(1.3%);ki-67 表達量≤10% 者 13 例(17.3%), ＞10% 者 62 例(82.7%);MGMT 甲基化14 例(18.7%),未甲基化54 例(72.0%),不明7 例(9.3%)。

納入標準：①年齡≥18 歲;②術(shù)后病理學(xué)確診為高級別腦膠質(zhì)瘤(WHOⅢ～Ⅳ級);③術(shù)后行放療同步聯(lián)合TMZ 化療;④有完整的生存期數(shù)據(jù);⑤無其他顱腦損傷及顱腦手術(shù)史。 排除標準： ①復(fù)發(fā)性腦高級別膠質(zhì)瘤; ②圍術(shù)期術(shù)后死于并發(fā)癥; ③合并心臟、肺等重要器官病變; ④精神障礙或認知功能障礙,不能配合完成研究; ⑤既往有其他腫瘤病史;⑥失訪、生存情況不明或臨床資料不完整。 本研究通過蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準[倫理審批號：(2021)倫研批第328 號]。

2.手術(shù)方式：75 例患者均在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院行腫瘤切除手術(shù),手術(shù)原則是最大范圍的安全切除腫瘤。 術(shù)前行影像學(xué)評估,如頭顱增強磁共振掃描(magnetic resonance imaging, MRI)、磁共振灌注成像(perfusion imaging, PWI)、磁共振波譜分析(magnetic resonance spectroscopy, MRS) 等檢查,確定病變的惡性程度、侵犯范圍、周邊血供及水腫程度等。 依據(jù)術(shù)后頭顱MRI 檢查評估腫瘤切除的程度,將手術(shù)切除程度分為全切除(＞95%)和部分切除(≤95%)。

3.放療方式：所有患者均行術(shù)后放療。 放療計劃：將患者的頭顱MRI 與定位CT 在治療計劃系統(tǒng)里融合以完成圖像重建。 根據(jù)患者術(shù)前與術(shù)后的影像學(xué)資料,在治療計劃中的定位CT 圖像上確定靶區(qū)勾畫范圍,包括腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume, GTV)、臨床靶區(qū)(clinical target volume, CTV)和危及器官(脊髓、腦干、視交叉、視神經(jīng)、眼球、晶狀體等)。 靶區(qū)勾畫：①腫瘤靶區(qū)(GTV),為術(shù)后殘留或瘤腔;②臨床靶區(qū)(CTV),為GTV 基礎(chǔ)上外擴1 ～2cm 后的修正區(qū)域;③計劃靶區(qū)(planning target volume,PTV),為CTV外擴3 ～5mm 構(gòu)成。 劑量及分割：治療總劑量54 ～60Gy,分27 ～30 次照射,單次分割劑量為1.8 ～2.0Gy,每周5 次照射,總共5 ～6 周。

4.化療方案：患者均采用術(shù)后放療同步TMZ 化療,同步放化療后加用TMZ 輔助化療。 放療期間,患者同步口服TMZ 劑量為75mg/(m2·d)。 大部分患者同步放化療4 周后,患者再連續(xù)口服TMZ[150 ～200mg/(m2·d)]5 天,每28 天為1 個周期。 第1 個療程劑量為150mg/(m2·d),后續(xù)療程劑量調(diào)整為200mg/(m2·d)。

5.隨訪情況：每3 ～6 個月對患者進行1 次隨訪,主要隨訪方式為電話隨訪和門診隨訪。 隨訪內(nèi)容包括患者術(shù)后治療的方案、術(shù)后頭顱MRI、臨床癥狀和存活情況。 隨訪終點事件是患者因腫瘤死亡。 總生存期(overall survival, OS)定義為患者手術(shù)當(dāng)日至最后一次隨訪的時間間隔或至患者因腦膠質(zhì)瘤及其并發(fā)癥死亡的間隔時間;無進展生存期(progression free survival, PFS)為患者手術(shù)當(dāng)日至患者首次經(jīng)影像學(xué)證實出現(xiàn)顱內(nèi)病灶進展/腫瘤復(fù)發(fā)或二次手術(shù)病理學(xué)證實復(fù)發(fā)的間隔時間。

6.統(tǒng)計學(xué)方法：應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。 通過單因素和多因素COX回歸模型分析患者生存預(yù)后的影響因素;采用Kaplan-Meier生存曲線分析患者的生存狀態(tài),不同組別患者之間生存期差異用Log-rank法檢驗,以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.隨訪結(jié)果：本研究隨訪截至2021年9月,患者的中位隨訪時間為34.0 個月。 結(jié)果表明,接受標準治療的高級別膠質(zhì)瘤患者中位PFS 和OS 分別為13.0(95% CI：10.7 ～15.3)個月和30.0(95% CI：21.8 ～38.2)個月。 全組無進展生存曲線和總生存曲線,詳見圖1 和圖2。

圖1 全組無進展生存曲線

圖2 全組總生存曲線

2.COX回歸單因素分析：對可能影響患者預(yù)后的臨床和分子病理特征等因素進行COX回歸分析(表1、表2)。 結(jié)果顯示,患者術(shù)前KPS 評分、病理分級、病灶數(shù)目、SVZ 受侵、手術(shù)切除程度、手術(shù)穿通側(cè)腦室、IDH-1 突變情況和ki-67 表達量對于PFS 的影響有統(tǒng)計學(xué)意義;與OS 有顯著相關(guān)性的因素有術(shù)前KPS 評分、SVZ 受侵、手術(shù)切除程度、手術(shù)穿通側(cè)腦室、IDH-1 突變情況和ki-67 的表達量。

表1 75 例高級別腦膠質(zhì)瘤患者無進展生存期的影響因素分析結(jié)果

3.COX回歸多因素分析：選取單因素COX回歸分析中有意義的因素,納入多因素COX回歸分析(表1、表2)。 結(jié)果顯示,病灶數(shù)目(HR = 2.579, 95%CI： 1.345 ～4.948,P=0.004)、手術(shù)切除程度(HR =1.928, 95% CI： 1.077 ～3.452,P=0.027)、IDH-1突變(HR = 0.357, 95% CI： 0.170 ～0.747,P=0.006)和ki-67 表達量(HR = 2.907, 95% CI：1.059 ～7.976,P=0.038)為影響PFS 的獨立預(yù)后因素;手術(shù)穿通側(cè)腦室(HR =2.252, 95% CI： 1.192 ～4.255,P=0.012)、IDH-1 突變(HR =0.237,95% CI：0.082 ～0.687,P=0.008)和ki-67 表達量(HR =6.796, 95% CI： 1.619 ～28.528,P=0.009)為影響OS 的獨立預(yù)后因素。

表2 75 例高級別腦膠質(zhì)瘤患者總生存期的影響因素分析結(jié)果

4.手術(shù)因素對標準治療高級別腦膠質(zhì)瘤患者的生存率影響分析：對于標準治療的高級別膠質(zhì)瘤,腫瘤全切能顯著延長患者的PFS 和OS(P均＜0.05),而手術(shù)穿通側(cè)腦室會顯著縮短患者的PFS 和OS(P均＜0.05)。

討 論

膠質(zhì)瘤起源于神經(jīng)膠質(zhì)細胞,是顱內(nèi)最常見的原發(fā)腫瘤,高級別膠質(zhì)瘤是組織病理學(xué)中惡性程度高、極易復(fù)發(fā)的類別,通常預(yù)后較差。 標準治療方案,即TMZ 同步放化療聯(lián)合TMZ 輔助化療的“STUPP 方案”的出現(xiàn)顯著改善了患者的預(yù)后。 本研究結(jié)果顯示,高級別膠質(zhì)瘤患者標準治療后中位PFS 和OS 分別達13.0(95% CI：10.7 ～15.3)個月和30.0(95%CI：21.8 ～38.2)個月,其療效優(yōu)于既往文獻報道,原因可能是本研究中入組患者的輔助TMZ 化療周期更長。 在一項Ⅲ期臨床試驗中,411 例新診斷的高級別膠質(zhì)瘤患者經(jīng)過標準治療后中位PFS 和中位OS 分別為5.5 (95% CI：4.7 ～6.1) 個月和16.6(95%CI：14.9 ～18.0)個月[5]。 一項國內(nèi)回顧性研究分析了標準治療中長周期輔助TMZ 化療對高級別膠質(zhì)瘤患者生存的影響,結(jié)果顯示,完成6 個月輔助TMZ 化療和完成＞6 個月輔助TMZ 化療的患者PFS(15.0個月vs 20.1 個月)與OS(19.4 個月vs 25.6 個月),與本研究結(jié)果相似[6]。 杜霄等[7]研究也表明,患者的生存時間與輔助TMZ 化療的周期相關(guān)。

腦膠質(zhì)瘤的病理學(xué)類型和病理學(xué)分級是影響患者生存時間的重要因素。 本研究中,病理學(xué)分級僅作為單因素分析PFS 的影響因素,說明病理學(xué)分級對高級別膠質(zhì)瘤患者標準治療后的預(yù)后具有一定的預(yù)測意義,也提示單純病理學(xué)分級無法決定高級別膠質(zhì)瘤的預(yù)后。 隨著膠質(zhì)瘤分子病理學(xué)研究的不斷進展,2016年WHO 發(fā)布的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤第4 版修訂版分類標準首次將膠質(zhì)瘤組織學(xué)分型和分子分型相結(jié)合[8]。 異檸檬酸脫氫酶-1(isocitrate dehydrogenase, IDH-1)是其中公認的關(guān)鍵分子,與膠質(zhì)瘤的代謝增殖相關(guān)。 本研究中IDH-1 突變是影響高級別膠質(zhì)瘤標準治療后生存期的獨立因素,與既往的研究結(jié)論一致[9]。

ki-67 是另一種與膠質(zhì)瘤增殖相關(guān)的分子標志物,既往研究發(fā)現(xiàn),ki-67 低表達與高級別膠質(zhì)瘤患者OS 延長相關(guān)[10～12]。 本研究亦提示,ki-67 低表達是高級別膠質(zhì)瘤標準治療患者PFS 和OS 的獨立良好預(yù)后因素。 6-氧-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶(O-6methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)是參與膠質(zhì)瘤烷化類化療藥物(如替莫唑胺)耐藥的關(guān)鍵基因,被證實與膠質(zhì)瘤的預(yù)后相關(guān)[13]。本研究COX單因素分析結(jié)果顯示,MGMT 甲基化狀態(tài)與高級別膠質(zhì)瘤標準治療預(yù)后無顯著相關(guān)性,這可能是由于較長周期的TMZ 化療抵消了MGMT 非甲基化帶來的生存受損。

外科手術(shù)是高級別膠質(zhì)瘤標準治療的基石,其原則是最大范圍安全切除腫瘤。 既往國內(nèi)外大量研究表明,手術(shù)切除程度與高級別膠質(zhì)瘤患者的生存時間密切相關(guān)[14～17]。 本研究中所有患者均接受手術(shù)治療,手術(shù)全切患者中位PFS 和OS 分別為16.0(95%CI：9.0 ～23.0)個月和33.0(95% CI：20.6 ～45.4)個月,部分切除患者中位PFS 和OS 分別為9.0(95%CI：8.2 ～9.8)個月和21.0(95% CI：12.3 ～29.7)個月。 單因素COX回歸分析顯示,手術(shù)切除程度與PFS 和OS 顯著相關(guān)(P均＜0.05),多因素COX回歸分析顯示,手術(shù)全切僅與較好的PFS 顯著相關(guān)(P=0.027),考慮可能與患者隨訪時間較短有關(guān)。

有研究指出,膠質(zhì)瘤手術(shù)穿通側(cè)腦室增加軟腦膜播散風(fēng)險,與術(shù)后患者不良預(yù)后顯著相關(guān)[18～21]。 原因可能是術(shù)中殘留的腫瘤細胞脫落由打通的側(cè)腦室進入腦脊液,隨腦脊液循環(huán)播散。 本研究中單因素分析結(jié)果顯示,手術(shù)穿通側(cè)腦室影響標準治療高級別膠質(zhì)瘤患者的PFS 和OS;而多因素分析顯示,手術(shù)穿通側(cè)腦室是OS 的獨立危險因素。 這可能是因為術(shù)后患者接受了積極的同步放化療和TMZ 輔助化療,降低了腫瘤細胞擴散的風(fēng)險。

本研究也存在一些不足：①樣本量較少;②本研究為回顧性研究;③隨訪時間有待于延長;④僅極少數(shù)患者進行1p/19q 雜合性缺失的檢測,故不能分析1p/19q 與標準治療高級別膠質(zhì)瘤預(yù)后的關(guān)系;⑤腫瘤的復(fù)發(fā)主要依據(jù)影像學(xué)判斷,缺少病理學(xué)檢查。

綜上所述,手術(shù)穿通腦室、IDH-1 野生型和ki-67 高表達的高級別膠質(zhì)瘤患者預(yù)后較差。 行腫瘤全切后聯(lián)合放化療可以顯著提高膠質(zhì)瘤的療效,但手術(shù)穿通側(cè)腦室可能會縮短患者的生存期,這需要開展多中心臨床研究來予以進一步驗證。