劉江福何秀華陳泰裕楊鵬雅趙芳芳林志鵬林孟新郭如意

化膿性肝膿腫（pyogenic liver abscess，PLA）是由多種病原體感染所導(dǎo)致的肝臟的化膿性病變，它是腹腔最常見的膿腫，在全球范圍內(nèi)有逐漸升高的趨勢。大腸桿菌一度為PLA最常見的病原體，但不同地區(qū)病原體差異巨大，肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KP）近年來已被確定為亞洲PLA 的最主要病原體[1-2]。越來越多的研究顯示[3-4]，KP 所導(dǎo)致肝膿腫（Klebsiella pneumoniae-caused liver abscesses，KPLA）既可見于糖尿病、惡性腫瘤、既往膽道疾病史等存在多種危險(xiǎn)因素的患者中，也可見于無基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)易感因素的情況下。KPLA 病情兇險(xiǎn)，臨床上可繼發(fā)侵襲性肝膿腫綜合征、膿毒癥、眼內(nèi)炎、化膿性腦膜炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。但臨床上有關(guān)KPLA 所致的膿毒癥的臨床特征及危險(xiǎn)因素仍鮮有報(bào)道。因此，本研究旨在通過回顧福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院2013 年1 月—2020 年12 月收治的KPLA 患者的病歷資料，分析總結(jié)其臨床特征，探討KPLA 所致膿毒癥的危險(xiǎn)因素，為臨床早期診斷及干預(yù)提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象為2013 年1 月—2020 年12 月在福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院住院所有被診斷為KPLA 的患者，共206 例。從醫(yī)院病案系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫收集和分析患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床癥狀和基礎(chǔ)疾病、實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)值和微生物學(xué)結(jié)果、并發(fā)癥等。本研究方案經(jīng)福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院機(jī)構(gòu)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

KPLA 的診斷基于典型的臨床癥狀、肝臟內(nèi)膿腔的影像學(xué)檢查以及從血液或膿液樣本中分離出KP。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲；（2）PLA 為住院的主要原因，而非并發(fā)癥；（3）診斷為KPLA。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病歷資料不完整；（2）分離出其他病原體的患者；（3）合并腫瘤轉(zhuǎn)移。

膿毒癥的定義符合膿毒癥3.0 標(biāo)準(zhǔn)：（1）疑似或確診感染證據(jù)；（2） 序貫性器官衰竭評(píng)估（sequential organ failure assessment，SOFA）評(píng)分≥2 分[5]。

1.3 觀察指標(biāo)

收集并分析患者的人口學(xué)特征（年齡、住院天數(shù)、性別等）、臨床特征（發(fā)熱、乏力、寒戰(zhàn)、惡心嘔吐、腹痛、肝區(qū)叩痛等）、影像學(xué)（膿腫的大小、位置、個(gè)數(shù)等）及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 [血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、肝功能等]、基礎(chǔ)疾病等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)輸入和處理使用SPSS 軟件20.0 版。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。對(duì)危險(xiǎn)因素行Logistic 回歸分析。以P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入206 例KPLA 患者，分為膿毒癥組（n=70）和與非膿毒癥組（n=136），詳見表1。與非膿毒癥組相比，膿毒癥組患者平均年齡更大、住院時(shí)間明顯延長、寒戰(zhàn)、乏力的發(fā)生率更高、更容易繼發(fā)KPLA 侵襲性綜合征、感染性休克和急性腎損傷以及合并糖尿病和脂肪肝比率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 KPLA 合并與不合并膿毒癥患者的人口學(xué)特征、臨床特征及基礎(chǔ)疾病比較

表1 （續(xù)）

表1 （續(xù)）

表1 （續(xù)）

2.2 影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

分析發(fā)現(xiàn)，膿毒癥組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、PCT 水平、CRP 水平、總膽紅素＞20 μmol/L 的比率均明顯高于非膿毒癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而兩組患者大多數(shù)病變均位于肝右葉，且膿腫大小主要為5 ～10 cm，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。206 株KP 中超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended spectrum beta-lactamases，ESBLs）檢出率為1.9%（4 例），未檢出耐碳青霉烯類KP。

表2 兩組患者的實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)特征比較

表2（續(xù)）

2.3 KPLA 致膿毒血癥的危險(xiǎn)因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單因素（年齡＞65 歲、是否合并糖尿病、是否合并腫瘤、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、PCT 水平、是否發(fā)生侵襲性綜合征）作為自變量被納入多因素Logistic 回歸，結(jié)果顯示，合并糖尿病、PCT＞9.85 ng/mL、發(fā)生肝膿腫侵襲性綜合征為KPLA 致膿毒血癥的危險(xiǎn)因素，詳見表3。

表3 KPLA 致膿毒血癥多因素Logistic 回歸分析結(jié)果

3 討論

我國臺(tái)灣地區(qū)對(duì)一項(xiàng)基于社區(qū)人群的大型隊(duì)列進(jìn)行長達(dá)11 年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病患者發(fā)生PLA 風(fēng)險(xiǎn)是無糖尿病患者的2.83 倍，KP 為PLA 最主要的致病菌（87.9%）[6]。本研究與上述結(jié)果一致，在206 例KPLA 患者中，共有128 例（62.1%）患者合并糖尿病，且合并糖尿病患者有更高比例患者進(jìn)展為膿毒癥（78.6%vs. 53.7%），進(jìn)一步的Logistic 回歸發(fā)現(xiàn)合并糖尿病為KPLA 進(jìn)展為膿毒血癥的危險(xiǎn)因素，提示對(duì)于糖尿病患者一旦發(fā)生PLA，需高度警惕發(fā)生膿毒癥及其他臟器播散的風(fēng)險(xiǎn)，有研究[7]報(bào)道這可能與糖尿病患者免疫功能受損致KP 清除能力下降、腸道菌群失調(diào)及移位、血管內(nèi)膜受損致KP血流播散等因素有關(guān)。流行病學(xué)的調(diào)查研究顯示，高毒力肺炎克雷伯菌（Hypervirulent Klebsiella pneumoniae，hvKP）在亞洲國家及亞裔人群PLA 患者中具有較高的流行率，來自我國學(xué)者報(bào)道Kp 臨床分離株約有50%～52.21%為hvKP[8-10]。但遺憾的是，限于檢測條件的限制，筆者所在醫(yī)院未能對(duì)這些KP菌株行進(jìn)一步鑒定，但鑒于hvKP 具有高黏度和高毒力、更容易并發(fā)眼內(nèi)炎、腦膜炎或腦膿腫及我國的高流行率，對(duì)所有臨床分離到KP 菌株的患者建議進(jìn)一步擴(kuò)大篩查評(píng)估轉(zhuǎn)移性感染灶的風(fēng)險(xiǎn)。

一項(xiàng)收集我國10 個(gè)城市230 株KP 的研究結(jié)果顯示，ESBLs 檢出率為12.6%[11]，而筆者的研究ESBLs 的檢出率為1.9%，且未檢測出耐碳青霉烯類KP，這與其他的研究結(jié)果相一致[11-13]，可能與患者以社區(qū)獲得性為主，提示對(duì)于社區(qū)獲得性PLA 初始經(jīng)驗(yàn)治療選擇三代頭孢菌素/四代頭孢菌素是合適的。來自我國臺(tái)灣地區(qū)的一項(xiàng)研究[14-15]發(fā)現(xiàn)血糖未得到控制的患者與血糖得到控制的患者相比，轉(zhuǎn)移性感染的發(fā)生率更高。這與筆者觀察到的結(jié)果相一致，提示穩(wěn)定的血糖對(duì)感染的控制及預(yù)后仍十分重要。

在筆者的研究中，膿毒癥組KPLA 合并糖尿病的患者平均年齡明顯高于無膿毒癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示在對(duì)于年齡越大的患者，越需要警惕進(jìn)展為膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)。肝膿腫無特異性癥狀及體征，可能導(dǎo)致誤診或漏診，本研究中，主要的臨床癥狀為發(fā)熱（93.2%）、寒戰(zhàn)（72.3%）、乏力（60.2%）、腹痛（30.6%）、惡心嘔吐（17.0%），體格檢查肝區(qū)叩痛（28.6%），與大多數(shù)的研究結(jié)果一致[6，16]，提示在臨床診療過程中，對(duì)于反復(fù)發(fā)熱的患者，即便沒有肝區(qū)叩痛，也應(yīng)該注意排查肝膿腫可能。我國學(xué)者葛勤敏團(tuán)隊(duì)[17]回顧性分析了198 例PLA患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞12.55×109/L、中性粒細(xì)胞≥84.8%以及PCT ≥6.96 ng/mL 的患者更容易進(jìn)展為膿毒癥。筆者的研究也同樣發(fā)現(xiàn)與無膿毒癥組相比較，膿毒癥組患者具有更高的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、CRP及PCT 水平以及更高比例的肝損傷，但這些實(shí)驗(yàn)室特征對(duì)于KPLA 的診斷也是非特異性的。需要指出的是，一旦確診為KPLA，當(dāng)出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、PCT、CRP、膽紅素升高，則應(yīng)高度警惕，需監(jiān)測生命體征，密切關(guān)注病情變化，及時(shí)干預(yù)以阻止疾病進(jìn)一步進(jìn)展為膿毒癥。目前關(guān)于KPLA 進(jìn)展為膿毒癥的危險(xiǎn)因素國內(nèi)外仍鮮有研究。同樣是葛勤敏團(tuán)隊(duì)通過單因素和多因素Logistic 回歸分析提示糖尿病（OR=2.407，P=0.015）為肝膿腫進(jìn)展為膿毒癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。而通過多因素Logistic 回歸發(fā)現(xiàn)，除糖尿病外，PCT ＞9.85 ng/mL、發(fā)生肝膿腫侵襲性綜合征均為KPLA 致膿毒血癥的危險(xiǎn)因素。而患者一旦進(jìn)展為膿毒癥則預(yù)后較差，住院時(shí)間明顯延長，更容易繼發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、感染性休克和急性腎損傷，其病死率高達(dá)4.7%，顯著高于無膿毒癥組。因此，早期發(fā)現(xiàn)及識(shí)別這些危險(xiǎn)因素并及時(shí)處理，對(duì)阻斷疾病進(jìn)展至關(guān)重要。

綜上所述，KPLA 一旦進(jìn)展為膿毒癥后病情更加兇險(xiǎn)，病死率高?；诠P者的數(shù)據(jù)，臨床上對(duì)于KPLA 的患者需要進(jìn)一步評(píng)估是否存在有糖尿病、PCT 的水平以及是否合并肝外感染灶，早期發(fā)現(xiàn)及識(shí)別這些危險(xiǎn)因素，對(duì)改善患者的預(yù)后至關(guān)重要，同時(shí)，筆者的研究結(jié)果也為肝膿腫合并膿毒癥后期標(biāo)準(zhǔn)制定提供了借鑒內(nèi)容。