張三妹，吳 梅，吳 飛，王優(yōu)杰，胡佳亮，林 曉，馮 怡

確保盲法實施的中藥安慰劑制備和評價關鍵問題

張三妹，吳 梅，吳 飛*，王優(yōu)杰，胡佳亮，林 曉，馮 怡*

上海中醫(yī)藥大學 中藥現代制劑技術教育部工程研究中心，上海 201203

近年來，隨著安慰劑作為優(yōu)先考慮的中藥臨床評價的對照方式，對中藥安慰劑的制作水平和評價技術要求也逐步提高。作為一種模擬制劑，中藥安慰劑與受試制劑的相似性直接影響了臨床盲法的實施效果，需要確保其無藥效的適用性才能準確評估受試制劑的真實藥效；作為一種臨床應用的制劑，對中藥安慰劑的安全性、可控性也有要求。目前很多臨床試驗中安慰劑的應用已經無法保證臨床試驗的盲法實施，因此對中藥安慰劑的質量控制水平尚待進一步提升。通過分析近10年來相關臨床研究中安慰劑的研究狀況，結合研究實踐，對中藥安慰劑制備和評價的一系列關鍵問題進行探討，為中藥安慰劑的研究水平提升和法規(guī)制定提供參考。

中藥安慰劑；盲法；關鍵質量屬性；安全性；適用性；相似性；可控性

隨機對照試驗是中藥新藥臨床研究中必不可少的環(huán)節(jié)，也是評價新藥療效及安全性最合理的研究方式。新版《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》要求應選擇經過臨床試驗驗證，具有明確安全性、有效性的對照藥物，在符合倫理學原則的基礎上，采用安慰劑對照[1]。安慰劑代替陽性藥物作為對照，不僅可以節(jié)約成本和減少試驗樣本量，同時可以辨析試驗藥物所引起的真正的不良反應，提高試驗藥物的安全性。安慰劑作為對照的臨床試驗過程，盲法可以在有效去除安慰劑效應的情況下準確評估試驗藥物的療效，而破盲是導致試驗失敗的重要因素。破盲指的是在試驗過程中醫(yī)生或患者發(fā)現所使用的藥物不是試驗藥，而中藥安慰劑的質量（如顏色、氣味、口感、包裝等）是最可能導致破盲的因素。

由于中藥制劑味道特殊，氣味多樣，中藥安慰劑的制作和評價難度比化學藥物大得多，近年來的臨床研究和行業(yè)實踐也積累了大量的案例和經驗，在此基礎上對其在中藥制劑臨床研究中作為對照的合理應用進行探討。根據安慰劑的定義和相關法規(guī)中對安慰劑質量要求的描述[2]，通過歸納總結，本課題組在前期首先明確提出了中藥安慰劑制備及評價的4個基本屬性（可控性、安全性、相似性和適用性）和雙重身份（模擬制劑和臨床用制劑），見圖1（以顆粒劑為例[3]），并以確保臨床試驗盲法為基本原則，對近年來臨床中藥安慰劑的制備和評價的關鍵問題進行梳理和闡述[4-5]。

1 用于臨床試驗的中藥安慰劑的應用現狀

支持中藥有特定治療作用的證據應來自高質量的隨機、雙盲和安慰劑臨床對照試驗[6]。相似性是保證臨床盲法實施的關鍵，可控性和安全性是基礎，適用性能進一步提高中藥制劑臨床藥效評估的可信度。然而，目前對臨床所用安慰劑沒有一套合理的質量評估和控制標準。本文采用計算機和人工檢索相結合的方式，選擇中國知網（CNKI），檢索2012年1月1日—2022年7月1日出版的文獻，關鍵詞為“安慰劑對照”或“中藥安慰劑”“盲法”或“研究、臨床”模糊查找，取得文獻標題和全文，初步得到中藥安慰劑臨床盲法研究相關文獻136篇，再通過手工篩選得符合納入標準的文獻共57篇，然后通過逐一閱覽文獻提取安慰劑的相關信息并做出統(tǒng)計及分析，對近10年中藥制劑臨床盲法對照試驗中安慰劑的安全性、相似性、適用性和可控性4項基本屬性的描述進行歸納總結，見表1。

圖1 中藥安慰劑的基本屬性和雙重身份

表1 中藥臨床試驗中安慰劑的關鍵質量屬性

Table 1 Critical quality attribute of placebo in TCM clinical trials

劑型試驗藥物名稱安慰劑的關鍵質量屬性文獻 可控性安全性相似性適用性 散劑五苓散/血、尿、便常規(guī)及肝腎功能、凝血功能、心電圖及腦電圖未見異常，兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義/含10%的試驗藥 7 異功散/無不良事件發(fā)生劑型、外觀、氣味、規(guī)格、外包裝與試驗藥一致無任何藥物成分 8 膠囊紅景天膠囊/生命體征、常規(guī)體格檢查、實驗室檢查均未發(fā)現異常，未出現與治療相關的嚴重不良事件和不良反應/不含藥物，主要成分為淀粉，未產生藥效 9 復脈定膠囊/觀察記錄治療前后對生命體征和血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能和心電圖檢查，記錄不良事件/反應//10 疏風解毒膠囊/血、尿、大便常規(guī)及肝腎功能未見異常，未出現明顯不良反應外觀、質量、氣味與試驗藥相同含10%的試驗藥11

續(xù)表1

續(xù)表1

劑型試驗藥物名稱安慰劑的關鍵質量屬性文獻 可控性安全性相似性適用性 丸劑脂肝丸///含10%試驗藥31 活心丸/生命體征均在正常值范圍內，血、尿常規(guī)、心電圖等各項安全性指標組間差異均無統(tǒng)計學意義/主要成分為淀粉32 清宮壽桃丸溶散時限和水分符合指標/外觀、直徑、裝量、顏色和氣味與試驗藥相似度較高含藥量3%33 心靈丸/未發(fā)生嚴重不良事件//34 玉蟬衛(wèi)肺丸/未出現明顯不良反應/含10%試驗藥35 芪麝丸/未發(fā)現兩組患者任何生命體征的異常變化//36 片劑石辛含片/記錄不良事件和治療前后的基本生命體征、實驗室檢查指標和心電圖，結果無統(tǒng)計學意義/不含試驗藥成分37 心可舒片/未出現明顯不良反應，肝腎功能無明顯變化包裝、氣味、大小與試驗藥一致/38 活血化瘀復方片/記錄生命體征的體檢項目、心電圖、尿液和血液以及各種不良事件的發(fā)生味道和外觀與試驗藥相同/39 膏劑白脈軟膏/未發(fā)生嚴重不良事件和藥物不良反應，患者生命體征、一般情況及各項輔助檢查均正常//40 參黃膏/各安全性指標未見明顯陽性改變，無嚴重不良事件發(fā)生外觀、顏色、味道、包裝、標簽與試驗藥基本一致/41 復方苦參止癢軟膏/未見藥物相關性安全指標異常病例及藥物相關性不良事件包裝、外觀、質地與試驗藥相同無藥物基質42 奇正鐵棒錘止痛膏/注意問詢和觀察用藥局部的皮膚刺激性或可能的過敏反應，并詳細記錄，結果無統(tǒng)計學意義外型、規(guī)格相同與試驗藥相同無治療作用43 止癢潤膚軟膏/未見不良事件發(fā)生外觀、規(guī)格及涂抹質感與試驗藥相同不含試驗藥成分44 液體制劑內消軟脈湯/未發(fā)生嚴重不良事件，肝腎功能治療前后差異無統(tǒng)計學意義//45 舒肝飲/尚未發(fā)現顯著不良反應外觀、大小、劑量、顏色、味道、氣味等與試驗藥相似不含有與試驗藥功能相同的藥物成分，未發(fā)現安慰劑效應46 瀉肺利水合劑/安全性療效評價1級，無不良反應，治療前后一般體格檢查和肝腎功指標未見明顯異常劑型、顏色、味道、容納器具與試驗藥相同為低劑量試驗藥（其中五加皮的用量約為試驗藥的16.67%）47 腰痛消洗劑 兩組間不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義顏色、氣味與試驗藥相近含1/30劑量的試驗藥48

“/”指未描述，下表同

“/” refers to undescribed, same as the below table

在上述42個安慰劑對照的中藥制劑臨床試驗中，對安慰劑的感官質量描述常過于簡略，相似度評價中未對中藥安慰劑的氣味、顏色、口感等進行系統(tǒng)的描述，甚至有20個試驗（47.62%）對安慰劑與受試藥的相似度只字未提；25個試驗（59.52%）對安慰劑的描述為，直接使用與試驗藥同一廠家生產的或醫(yī)院自己制作的模擬劑作為對照，標出安慰劑產品批號的僅10個（23.81%），并未說明如何保證安慰劑與受試藥的感觀指標一致，也沒有驗證安慰劑與受試制劑的相似性是否對臨床試驗盲法有效。

在安全性評價方面，都未針對安慰劑本身的安全性進行評價或考察，而是通過比較受試者治療前后的血液和血生化等指標（肝腎功能、血常規(guī)等）的變化和組間不良事件/反應發(fā)生率的差異，來評價藥物和安慰劑的安全性。但這些臨床試驗周期較短（14～60 d），安全指標無異常和未發(fā)生不良事件/反應或發(fā)生率的差異不具有統(tǒng)計意義等安全性評價指標只是證明安慰劑安全性的必要非充分條件。

與安全性類似，表1中的臨床試驗對安慰劑適用性的描述也不夠充分：其中僅13個試驗（34.21%）描述了安慰劑的主要成分或含藥量（表2），僅1個試驗[16]采用藥檢部門隨機取樣檢驗安慰劑中不含任何有效成分的方式說明其適用性，而其他試驗均未明確說明安慰劑處方所用物料是否會產生與臨床試驗相關的藥效以及影響程度；但含低劑量/不含藥物成分并不能說明安慰劑就不會產生與試驗相關的效應，三生通便方[25]和理氣通便方[27]的安慰劑在臨床盲法試驗中都產生了與試驗藥類似的通便作用。鑒于相關行業(yè)對中藥安慰劑質量控制概念的理解不充分，上述試驗中對安慰劑的可控性評價也寥寥無幾，僅對清宮壽桃丸安慰劑的溶散時限和水分進行了評價[33]。

表2 中藥安慰劑成分和制備工藝

Table 2 Composition and preparation process of TCM placebo

試驗藥物名稱成分制備方法文獻 紅景天膠囊淀粉/ 9 黃龍咳喘膠囊焦糖、黃糊精 15 肺巖寧顆粒10%試驗藥、甜菊苷、糊精等/18 感毒清顆粒10%試驗藥感毒清顆粒稀釋10倍后濃縮23 理氣通便方5%試驗藥香菇打粉與5%藥物混合27 溫通消腫外敷方蕎麥皮、檸檬黃將蕎麥皮加水8倍量，煎煮2次，每次1 h，濾過，合并煎液，放置過夜，取上清液濃縮至適量，加入適量的檸檬黃濃縮至1000 mL，分裝（50 mL?袋?1）即得26 通脈化濁顆粒10%試驗藥/28 葛根芩連湯10%試驗藥、90%賦形劑/29 益氣健脾化積方5%試驗藥及淀粉、苦味劑、食用色素等/30 脂肝丸糊精、淀粉、10%試驗藥/31 石辛含片空白輔料、適量色素、香精等/37 復方苦參止癢軟膏霜膏基質及食用色素/42 止癢潤膚軟膏食用色素、類中藥增味劑、霜膏基質/44 腰痛消洗劑1/30試驗藥、著色劑、調味劑使用自動煎藥機煎制成500 mL藥液并裝包成袋48

2 中藥安慰劑的相似性與盲法保證

2.1 以相似性指導制劑工藝與制劑過程

在制劑成型工藝環(huán)節(jié)，不同成型方式所制得產品在外觀、關鍵物理屬性方面存在一定的差異。以顆粒劑為例，同一處方產品干法制粒、濕法制粒與沸騰制粒方法的差別包括顆粒大小、顆粒密度、顏色深淺、顏色均勻度、溶化性、壓縮性等[49-50]；以片劑為例，制粒后壓片與粉末直接壓片所得產品的差別有片劑硬度、顏色深淺、崩解時限等；以合劑為例，板框濾過與離心所制得產品在澄明度、透光性、顏色、溶液穩(wěn)定性等方面有差別。所以為確保安慰劑的相似性，避免工藝差異過大而影響2種制劑的相似性，安慰劑的制備優(yōu)先選用與受試制劑相同的制劑成型工藝。

為保證適用性，中藥安慰劑的制劑處方主要由填充劑和感官模擬輔料（顏色、味道和氣味模擬）組成，與受試制劑的提取物浸膏（生藥粉）和填充劑的處方組成不同，關鍵是提取物浸膏特有的密度、黏度、溶解性、溶解后的澄明狀態(tài)與感官模擬輔料有區(qū)別，進而需要二者處方剩余部分進行相應調整。雖然安慰劑與受試制劑優(yōu)先選擇一致的制法工藝，但是因制劑處方不同而帶來不同的物性參數，使制備的相似性高的安慰劑產品在工藝參數方面與受試制劑存在較大差別。林倩等[51]在篩選瓜薤滴丸安慰劑的輔料處方時，對4種常用的安慰劑輔料可溶性淀粉、糖粉、糊精、微晶纖維素進行考察，發(fā)現不同的輔料導致最終的平均丸質量有較大的差異，其中可溶性淀粉最接近瓜薤滴丸的平均丸質量。余欣彤等[52]通過測定4種干燥方式的板藍根浸膏粉的9種物理參數并建立板藍根浸膏粉的物理指紋圖譜的方法來計算相似度，結果表明，經過相同的粉碎工藝過篩制得的真空干燥粉、鼓風干燥粉、冷凍干燥粉，粒徑差異較小，相似度高于噴霧干燥粉，可能是由于噴霧干燥對粉體粒徑影響較大，使其物理屬性有所差異。

在制劑工藝中，工藝參數的變化也會影響最終的模擬效果。以疏風解毒膠囊安慰劑為例，除了在制粒方式選擇方面應保持一致，還應該注意具體的制粒參數對關鍵物性參數的影響，郭成杰等[53]即便采用與疏風解毒膠囊內容物相同的干法制粒技術，但在實際的操作中，顆粒的顏色會隨著水平速度、壓輥轉速和滾輪壓力的變化而變化，且隨著壓制次數的增加，顆粒密度、硬度均有增加的趨勢。在藿苓生肌顆粒安慰劑的干法制粒工藝優(yōu)化中，吳梅[54]也發(fā)現滾輪壓力、水平速度、壓軸速度對顆粒的成型率、顏色影響較大。此外，制劑過程中用到的潤濕劑、黏合劑等輔料也影響產品的質量，冀祖恩等[55]在制作一葉抗流感膠囊安慰劑內容物時發(fā)現，在使用相同輔料及色素的情況下，潤濕劑乙醇用量越大，顏色越深。通過工藝參數的不斷優(yōu)化，安慰劑與受試制劑的相似性不斷提高，可確保在工藝放大過程中的相似性。故經過對處方和制劑工藝參數的篩選、確認，將對安慰劑的“處方-工藝-產品”規(guī)律有一定的掌握，處方、工藝參數的波動對于產品質量的影響也可被較好的認知，為建立務實的、能落地的質量標準打好基礎。

2.2 相似性評價方法及其應用

目前主要采用人工評價和客觀評價2種方法來評估安慰劑與受試制劑在外觀、顏色、口感、氣味、物理性質等方面的相似性，以保證盲法的實施。郭寧等[56]采用人工評價的方法，對藿苓生肌顆粒與其安慰劑的顏色、澄明度、氣味和味道進行打分，統(tǒng)計結果為整體相似度為0.992 5，說明2種制劑的相似性較好，表明安慰劑不易被破盲。Xiao等[57]提供了3種不同的人工對比評價方法，通過提前對少數目標評估者進行預調查，預測他們在實際臨床研究中能否區(qū)分安慰劑和受試藥之間的差異。第1種方法，告知評估者2個樣本間有1個是安慰劑，故他們會更加注意尋找兩者之間的差異，從而增加了破盲的概率；第2種方法，評估者隨機分為2組，一組拿到的2個樣本都是研究藥物，另一組的2個樣品是研究藥物和安慰劑；第3種方法，使用3點測試方法來評估2個樣品之間的細微差異，即向評估者提供1組3個樣本，其中2個樣本相同，要求評價者挑出不同的那個樣本。其中第3種相似性的評價方法更接近真正的臨床雙盲安慰劑對照研究，從而最大程度地保證臨床試驗的合理性。

但由于中藥有其特殊的氣味和味道，評估人員可能有不同的心理傾向，對中藥的感官特性有不同的敏感性，因此人工評估結果可能會受到主觀因素的影響。現代技術（電子鼻、電子舌、色差儀、化學指紋圖譜、質量評價數學模型等）的發(fā)展和應用可以彌補人工評價的缺陷，比較客觀地評價2種制劑的相似性。郭成杰等[53]在對基于干法制粒工藝的疏風解毒膠囊及其安慰劑的相似性評價中采用了客觀評價，對2種制劑的視覺特征屬性采用色差值來比較。王茹茹等[58]利用機器視覺技術、電子鼻和電子舌技術等智能感官技術對藿香正氣顆粒與其安慰劑的“形色氣味”進行研究和相似度評價，結果顯示顆粒狀態(tài)下2種制劑的相似度為69%，溶解后相似度增加到74%。

雖然客觀評價方法可以使數據更客觀，減少偏差程度，但客觀評價方法與臨床實踐存在一定的差異，患者潛在的心理因素不可能百分百模擬，故會影響測試結果。鑒于2種評價方式都有各自的不足，建議采用或設計適當的安慰劑相似性評價方法，如人工評分和電子評估相結合，最大程度上減少醫(yī)生及患者在治療過程中破盲的發(fā)生，從而產生心理負擔而干擾試驗的正常進行[59]。

3 中藥安慰劑的安全性與盲法保證

作為一種臨床使用制劑，中藥安慰劑的安全性與受試制劑同樣重要。中藥安慰劑的模擬關鍵和難點在于顏色、味道和氣味等感官屬性，而這些模擬所用的材料一般來自于食品領域，對這些材料的研究和認識還不夠深入透徹。安慰劑所用的藥用輔料和食品添加劑需分別符合藥用輔料相關標準和食品添加劑使用相關標準。但隨著近年來基礎科學的深入發(fā)展，生活中長期使用的一些添加劑的安全性風險被揭示。

3.1 顏色模擬原料的安全性與盲法

以色素為例，目前我國中藥安慰劑常用的合成食用色素（主要有莧菜紅、胭脂紅、赤蘚紅、誘惑紅、檸檬黃、日落黃、亮藍和靛藍）雖然耐氧化還原性能均較差，耐熱、耐光性能穩(wěn)定（靛藍除外），但在不同的環(huán)境下穩(wěn)定性不同。如胭脂紅、誘惑紅、日落黃、靛藍在堿性條件下不穩(wěn)定，赤蘚紅、靛藍在酸性條件下不穩(wěn)定。

藥品的安全標準可以借鑒但應高于食品，應制定嚴格的有針對性的安慰劑藥用輔料標準，規(guī)范合成色素香精的用法用量或鼓勵開發(fā)更多天然無毒的藥用輔料。如國外研究表明胭脂紅作為一種偶氮化合物在體內經代謝生成β-萘胺和α-氨基-1-萘酚等具有強烈致癌性的物質，胭脂紅還可被氧化產生自由基，進而再與體內物質代謝產生一系列活性氧，活性氧攻擊DNA造成DNA氧化損傷[60]，因此美國不許可胭脂紅使用。此外，由于檸檬黃、日落黃會影響兒童的智力[61]，芬蘭不允許日落黃用于食品，澳大利亞不允許檸檬黃用于食品，挪威都不允許這兩者用于食品；美國、日本、挪威和瑞典不允許酸性紅用于食品中[62]。

3.2 氣味和味道模擬原料的安全性與盲法

香精和甜味劑安全性的研究也應逐步深入。影響香精香料安全性的因素有很多種，包括溶劑殘留物、包裝材質、重金屬含量等；另一個毒性來源則是香精反應副產物，由于時間、地點、原料或反應條件的不一致，所產生的副產物在種類、含量等方面可能千差萬別，毒性大小及可能產生的危害不易掌控，不易評估[63]。一般情況下，香精香料主要由有機化合物組合而成，易受到日光、溫度、濕度等環(huán)境因素的影響，因此香精的使用要更加謹慎和嚴格。安慰劑中常用甜菊苷、糖精、三氯蔗糖等作為甜味劑，其中三氯蔗糖本身不具有毒性，但進入人體消化系統(tǒng)后可能會干預腸內細菌與消化酶，從而導致腸炎癥[64]，并且增加人體對葡萄糖的吸收，增加患2型糖尿病的風險[65]。

隨著色素和氣、味模擬輔料的安全性隱患和風險逐漸被揭示，一些材料在使用過程中將面臨嚴格的限制，而經過限制之后的中藥安慰劑的顏色、氣、味的模擬將面臨更大的困難。如目前對于中藥苦味的模擬，手段就非常有限，常以食品添加劑蔗糖八乙酸酯為主要的材料，如果這類材料被爆出安全性隱患并被限制使用的話，安慰劑的關鍵屬性模擬將面臨無米下炊的窘境。

4 中藥安慰劑的適用性與盲法保證

與相似性、安全性和可控性相比，中藥安慰劑適用性的驗證和確認較為復雜，不僅體現在方案難以簡單確定，而且體現在周期長和成本高。中藥制劑本身的藥效驗證方法就是多年來臨床面臨的問題，而安慰劑的藥效適用性確認也存在同樣的難題?；谶@個特點，目前所能采用的藥效適用性確認一般采用簡單制劑原料控制、藥效簡單驗證等方式進行[5]，具體來說是通過文獻綜述對制劑原料成分的相關藥效惰性進行闡述，如有必要，則選擇代表性的藥效模型，對安慰劑的藥效適用性進行確認。

由于模擬對象的特殊性和使用材料的限制，中藥安慰劑難以模擬，故在2014年由國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心舉辦的“中藥新藥臨床研究常見問題及案例分析”培訓會上，提出安慰劑制備研究中可加入低于有效劑量處方藥物的1/20～1/10，使得安慰劑的外觀、味道和氣味與受試藥更相似。但若在制作過程加入中藥有效成分或輔料，一定程度上會產生相應的藥理效用以致影響安慰劑的適用性[66]。但從臨床試驗的角度而言，安慰劑與試驗藥物構成不同的劑量組，在優(yōu)效性試驗設計的情況下，仍可證明試驗藥的有效性。因此，極低劑量的安慰劑對照有其合理性。

對于一些易受心理影響的疾病，尤其針對鎮(zhèn)痛、抑郁、癡呆等疾病的藥物臨床盲法研究，有學者認為選擇安慰劑對照加活性藥物對照（如三臂研究）可能更適用[67]，以避免安慰劑效應影響安慰劑適用性的評估。

5 中藥安慰劑的可控性與盲法保證

中藥安慰劑的可控性指安慰劑質量穩(wěn)定均一，有合適的質量標準。安慰劑的可控性首先是以一般制劑學相關指標為標準，如片劑的崩解時限、顆粒劑的粒度和含水量、丸劑的溶散時限等符合中藥制劑學的基本要求。如表1所示，目前國內大多數試驗都未對安慰劑的可控性進行評價，很顯然由于多數臨床研究者更關注實施過程，使研究項目能否有效的實施盲法存在疑問。因此有必要要求研究者在試驗過程中關注安慰劑的整體質量，定期進行可控性評價。

5.1 可控性的評價指標

安慰劑作為一種特殊的藥品，也應有相應的質量標準，這個標準不僅應包括劑型相關的通用檢查項目和與適用性相關的指標性成分限量檢查，還應包括處方中關鍵成分的定性定量測定，能真正體現安慰劑質量可控性的制劑處方中的關鍵成分，應進行定性定量控制和相應的限量檢查，如對色素、矯味劑、特殊輔料進行定性鑒別［薄層色譜（thin layer chromatography，TLC）為代表］和定量測定［高效液相色譜（high performance liquid chromatography，HPLC）為代表］。

近年來中藥安慰劑的TLC鑒別和HPLC測定多以受試制劑作為陽性對照，安慰劑中所含有的少量（一般在10%以下）受試藥所呈現的指標性成分（斑點）與陽性對照的色譜相距甚遠，不能有效地體現限量的效果。因此，本課題組在行業(yè)內首先提出，對于添加了受試藥的安慰劑的TLC和HPLC設定以10%受試藥為陽性對照，對于純輔料安慰劑的TLC和HPLC設定以5%受試制劑為陽性對照的建議，并成功地在藿苓生肌顆粒安慰劑[54]、疏風解毒膠囊安慰劑[68]和碧雪散安慰劑[69]的質量研究中進行了實踐。

5.2 安慰劑處方的穩(wěn)定性與可控性評價

安慰劑的處方主要由填充劑、顏色模擬輔料、氣味和味道模擬輔料等部分組成，顏色、氣味和味道的變化，不僅影響安慰劑的相似性和安全性，更會直接影響安慰劑最終的質量標準檢測和可控性。而在中藥制劑新藥研發(fā)的穩(wěn)定性考察過程中，以揮發(fā)性成分或含有不穩(wěn)定結構基團的指標性成分作為質量標準的項目時，會發(fā)現在加速穩(wěn)定性考察過程中，這些指標的變化超出了穩(wěn)定性的要求，導致不得不取消這些項目。本課題組在中藥制劑工藝研究過程中，首先明確提出應以不穩(wěn)定的指示性成分作為指標，制定工藝參數，能夠有效監(jiān)控制劑工藝的穩(wěn)定性和可靠性，進而確保產品質量[70-72]。

中藥安慰劑作為一種臨床應用的模擬制劑，也需要進行穩(wěn)定性考察。以色素為例，將不同食用色素的穩(wěn)定性規(guī)律進行統(tǒng)計[73-74]（表3），其中中藥安慰劑常用的黃色系、棕色系色素在堿性和高溫條件下存在一定的不穩(wěn)定性隱患和降解風險，不僅降解產物可能存在安全隱患，而且會大大降低最終安慰劑產品的可控性。中藥安慰劑中也常使用可可棕、牛奶巧克力棕、日落色等復配色素，其穩(wěn)定性規(guī)律并非單一色素穩(wěn)定性的簡單加和，有時會有結構上的互補導致穩(wěn)定性增加或降低。故在對安慰劑可控性評價指標進行檢測時，應根據臨床研究方案設定合理的穩(wěn)定性考察周期以及考察條件。

表3 常見食用色素的穩(wěn)定性規(guī)律

Table 3 Stability of common food additive colors

名稱溶解度穩(wěn)定性 水（20 ℃）/ (g·L?1)乙醇耐光耐熱（105 ℃）評分耐果酸 評分耐堿耐苯甲酸評分抗氧性 評分耐還原性評分 胭脂紅240微溶好45好44～53 檸檬黃100微溶很好55好54～55 日落黃100微溶好54～5一般543 莧菜紅 90極微好54～5一般54～53 亮藍200可溶好4～55好555 果綠100微溶好4～54～5好555 牛奶巧克力棕180微溶好4～54～5好4～54～53 亮黑200可溶好4～54～5好4～54～53～4 誘惑紅200可溶很好55好44～53 赤蘚紅 60微溶一般42好24～53

表中穩(wěn)定性打分規(guī)則為0-不耐/抗 1-略微耐/抗 2-一般耐/抗 3-比較耐/抗 4-很耐/抗 5-非常耐/抗

the stability scoring rules in the table are 0-intolerance/resistance 1-slight resistance/resistance 2-general resistance/resistance 3-comparative resistance/resistance 4-very resistant/resistant 5-very resistant/resistant

6 結語與展望

6.1 安慰劑相似性研究

相似性評價方法建立后，不僅用于安慰劑的制劑處方篩選和工藝優(yōu)化，還應用于安慰劑的質量標準研究，并以質量標準為檢驗標準進行安慰劑的穩(wěn)定性考察，確保在放置過程中，安慰劑與受試制劑的相似性得以保證，進而確保在整個臨床試驗過程中不因安慰劑的質量變化導致破盲。但是制劑處方篩選和非生產規(guī)模下（小試和中試）制劑工藝的優(yōu)化一般在科研單位或研究性部門開展，便于采用電子舌、電子鼻、色差計、流變儀、質構儀等多種先進的科研設備，并建立相應的方法，而在最終質量標準實施時，需要在生產廠家的檢驗科進行，這就要求研究者們在制定質量標準時所采用的方法和設備是通用的、可及的。

其次，中藥安慰劑屬于對受試制劑的模擬，而不同批次受試制劑之間的差異也會導致安慰劑的處方變化，尤其是顏色的適時調整可以有效確保盲法的實施。顏色模擬輔料屬于安慰劑處方中用量少且種類不多的關鍵輔料，應在基礎研究過程中將顏色模擬輔料的變化對安慰劑顏色的影響規(guī)律進行有效探索和闡述，最好形成相應的函數方程和生產中易于執(zhí)行的規(guī)律，才能在生產中根據每一批受試制劑的顏色及時調整安慰劑的顏色模擬方案[68]。

6.2 安慰劑安全性研究

中藥制劑因所用材料以藥用輔料為主，故通過原料廠家、制劑廠家、生產銷售廠家對原料、生產工藝和儲存條件的有效控制即可確保制劑的安全性，中藥安慰劑則與之不同：（1）從原料方面來控制安全性來說，目前公認可用于中藥安慰劑的安全性原料種類遠不能滿足實際的要求，現有藥用輔料在模擬中藥制劑的味道、氣味等感官屬性以及吸濕性等物理屬性方面不能適用，食品添加劑和食品原料的使用也存在一定的安全性和適用性風險。（2）從生產工藝角度來控制安全性，尚需要積累大量的研究，對中藥安慰劑中顏色、氣味和味道模擬材料的穩(wěn)定性規(guī)律以及與安全性的相關性進行探索和闡述，并據此對工藝和產品質量進行有效控制。（3）從產品的儲存條件角度來控制安全性，一方面需要確保質量標準能夠有效確保安慰劑的相似性，還要對一些原料的有害降解產物進行合理控制，確保制劑的安全性。

6.3 安慰劑適用性研究

對于安慰劑在盲法試驗中的適用性確保，一方面通過制作原料的有效控制，即安慰劑采用盡可能少或不采用受試制劑的提取物；另一方面，通過對安慰劑所用原料與受試制劑臨床治療病證進行匹配性評估，處方中盡量避免采用針對此病證可能有藥效活性的材料。除了控制安慰劑用料，也應進行相應的動物藥效學試驗進一步驗證安慰劑的適用性及安全性；而在以動物試驗對安慰劑的適用性進行評價方面，需要對試驗的模型選擇、檢測指標進行更加規(guī)范和有效的研究，以達到可靠的評估。

此外，目前基于真實世界[75]的藥物臨床數據研究也可以用于中藥安慰劑的適用性評價。即對已規(guī)范開展臨床試驗中的安慰劑制備、質量評價等信息進行收集、分析和有效評估，并結合對安慰劑效應的評估/剔除，提取出這些安慰劑的臨床適用性具體數據信息，為其他的安慰劑適用性評估提供參考。

6.4 安慰劑可控性研究

除了模擬制劑的身份，安慰劑作為臨床用藥也應有相應的質量標準。目前安慰劑的質量控制水平以劑型通用性檢查項目為主，而流變特性、溶液澄明度、懸浮性能、吸濕性、流動性等制劑的物理屬性，以及顏色、氣味和味道等感官指標，不僅是確保安慰劑在試驗過程中質量穩(wěn)定和相似性穩(wěn)定的關鍵，也直接影響臨床試驗的盲法實施。因此，在中藥臨床試驗中，作為對照組的安慰劑應結合試驗藥物與臨床周期建立一套有效的可控性評價標準，不僅須包括《中國藥典》劑型項下的通用性檢查項目，還應根據臨床試驗用安慰劑的物理屬性和感官特性，合理設計可控性評價指標的檢測條件和周期。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 國家藥品監(jiān)督管理局. 國家藥監(jiān)局國家衛(wèi)生健康委關于發(fā)布藥物臨床試驗質量管理規(guī)范(2020年第57號) [EB/OL]. (2020-04-06) [2020-09-01]. https://www.nmpa. gov.cn/yaopin/ypggtg/20200426162401243.html.

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 《中藥新藥臨床研究一般原則》[EB/OL]. [2015-11-03]. https://www.nmpa.gov.cn/ directory/web/nmpa/xxgk/ggtg/qtggtg/20151103120001444.

[3] Guo N, Wu F, Wu M,. Progress in the design and quality control of placeboes for clinical trials of traditional Chinese medicine [J]., 2022, 20(3): 204-212.

[4] 吳飛, 陸章琪, 胡佳亮, 等. 臨床試驗用中藥安慰劑設計和質量控制研究進展 [J]. 中國新藥雜志, 2018, 27(11): 1254-1261.

[5] Wu M, Guo C J, Guo N,. Similarity evaluation on the compound TCM formulation “Huoling Shengji Granule” and its placebo by intelligent sensory evaluation technologies and the human sensory evaluation method based on critical quality attributes [J]., 2021, 2021: 6637326.

[6] Zhang X, Tian R, Zhao C,. Placebo design in WHO-registered trials of Chinese herbal medicine need improvements [J]., 2019, 19(1): 299.

[7] 陳祖鵬, 張昕, 黃李法, 等. 五苓散聯合常規(guī)西藥治療特發(fā)性正常顱壓腦積水的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗 [J]. 上海中醫(yī)藥雜志, 2016, 50(4): 44-47.

[8] 薛城, 鄭秦, 季玉婷, 等. 異功散聯合常規(guī)西藥治療慢性病貧血 (脾氣虛證) 的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究 [J]. 上海中醫(yī)藥雜志, 2020, 54(S1): 81-85.

[9] 高麗麗, 吳成翰. 紅景天膠囊治療輕中度抑郁癥心脾兩虛證147例隨機雙盲安慰劑對照臨床研究 [J]. 中醫(yī)雜志, 2018, 59(1): 33-36.

[10] 王薇, 黃敏, 楊坤杰, 等. 復脈定膠囊治療室性早搏多中心、隨機、雙盲、陽性藥與安慰劑雙對照臨床研究方案 [J]. 中西醫(yī)結合心腦血管病雜志, 2016, 14(18): 2094-2097.

[11] 徐艷玲, 薛云麗, 張會紅, 等. 疏風解毒膠囊治療急性上呼吸道感染風熱證隨機對照雙盲試驗 [J]. 中醫(yī)雜志, 2015, 56(8): 676-679.

[12] 朱水清, 肖敦明, 宣建偉. 潤燥止癢膠囊治療慢性濕疹的藥物經濟學評價: 基于一項隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心研究 [J]. 中國藥物經濟學, 2018, 13(9): 17-23.

[13] 楊建林, 劉躍新, 張光銀, 等. 寧泌泰膠囊治療III型前列腺炎隨機雙盲安慰劑對照臨床研究 [J]. 中草藥, 2019, 50(10): 2428-2432.

[14] 龐堅, 陳元川, 陳博, 等. 養(yǎng)血軟堅膠囊治療膝骨關節(jié)炎的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究 [J]. 上海中醫(yī)藥雜志, 2019, 53(11): 48-52.

[15] 樊長征, 苗青, 付建華, 等. 黃龍咳喘膠囊治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期肺腎氣虛、痰熱郁肺證160例: 一項多中心隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究 [J]. 中醫(yī)雜志, 2021, 62(14): 1231-1237.

[16] 公保吉. 地烏風濕安膠囊用于類風濕性關節(jié)炎III期臨床研究 [J]. 內蒙古中醫(yī)藥, 2017, 36(11): 18-19.

[17] 趙婷, 劉瓦利, 吳萍, 等. 防風通圣顆粒治療亞急性濕疹的隨機、安慰劑對照研究 [J]. 中國中藥雜志, 2015, 40(7): 1415-1418.

[18] 鄧海濱, 王中奇, 趙曉珍, 等. 肺巖寧顆粒治療精氣兩虧型中晚期非小細胞肺癌的臨床隨機安慰劑對照研究 [J]. 上海中醫(yī)藥雜志, 2016, 50(6): 40-43.

[19] 麥靜愔, 高月求, 蔡崢, 等. 參葛方治療脾虛痰濁型老年性非酒精性脂肪性肝炎的隨機、雙盲、安慰劑對照研究 [J]. 上海中醫(yī)藥雜志, 2018, 52(4): 44-48.

[20] 洪巖, 馮峰, 董秋安, 等. 加味補陽還五顆粒治療難治性腎病綜合征的隨機、雙盲、安慰劑對照研究 [J]. 上海中醫(yī)藥雜志, 2018, 52(1): 43-47.

[21] 方妤, 楊東東, 唐裕, 等. 疏肝解郁顆粒治療輕中度抑郁癥多中心隨機雙盲安慰劑對照臨床觀察 [J]. 光明中醫(yī), 2018, 33(20): 2958-2962.

[22] 朱明軍, 王永霞, 李彬, 等. 參附益心顆粒辨證聯合西藥治療慢性心力衰竭的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究 [J]. 中醫(yī)雜志, 2019, 60(21): 1843-1848.

[23] 周飄, 王依瀾, 郭靜, 等. 感毒清顆粒治療普通感冒氣虛邪犯證的臨床觀察 [J]. 中國實驗方劑學雜志, 2021, 27(14): 81-86.

[24] 許琳娜, 龔莉莉, 杜雪寒, 等. 香芍顆粒治療圍絕經期婦女情緒障礙的隨機雙盲及安慰劑對照臨床研究 [J]. 中國婦幼保健, 2021, 36(21): 5074-5077.

[25] 顧志堅, 蘇靜, 卞慧, 等. 三生通便方治療功能性便秘腸道實熱證的隨機雙盲安慰劑對照臨床研究 [J]. 現代生物醫(yī)學進展, 2020, 20(1): 97-101, 157.

[26] 高磊. 溫通消腫外敷方治療乳腺癌術后上肢水腫的隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床研究 [D]. 北京: 北京中醫(yī)藥大學, 2015.

[27] 李玉鋒, 姜巍, 劉陽, 等. 理氣通便方治療功能性便秘 (腸道氣滯證) 的隨機雙盲安慰劑對照臨床研究 [J]. 世界中西醫(yī)結合雜志, 2021, 16(10): 1900-1904.

[28] 南明花, 焦曉民, 李琳, 等. 通脈化濁湯 (免煎顆粒) 聯合西藥及健康教育綜合干預痰瘀互結高血壓雙盲安慰劑隨機平行對照研究 [J]. 實用中醫(yī)內科雜志, 2017, 31(9): 30-35.

[29] 葉青艷, 陳建杰, 凌琪華, 等. 葛根芩連湯加味方干預腸道濕熱型急性感染性腹瀉的多中心、隨機雙盲、安慰劑對照臨床研究 [J]. 上海中醫(yī)藥雜志, 2017, 51(9): 48-52.

[30] 陳婉珍, 徐婷婷, 朱方石, 等. 益氣健脾化積方對胃癌化療氣虛血瘀證患者生活質量影響的隨機雙盲安慰劑對照試驗 [J]. 中醫(yī)雜志, 2017, 58(9): 759-762.

[31] 朱璐, 張堃, 尹天雷, 等. 脂肝丸治療痰濁瘀結型非酒精性脂肪性肝病的隨機安慰劑對照研究 [J]. 上海中醫(yī)藥雜志, 2014, 48(6): 45-48.

[32] 梁曉鵬, 郭彩霞, 馬杰, 等. 活心丸(濃縮丸)治療冠心病穩(wěn)定性心絞痛的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究 [J]. 中國中西醫(yī)結合雜志, 2018, 38(3): 289-294.

[33] 劉淑, 王強, 孟亞飛, 等. 清宮壽桃丸臨床安慰劑的制作工藝摸索研究 [J]. 天津藥學, 2020, 32(2): 33-34.

[34] 高建偉, 高學敏, 鄒婷, 等. 心靈丸治療穩(wěn)定性勞力性心絞痛: 隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗 [J]. 中國中藥雜志, 2018, 43(6): 1268-1275.

[35] 蔡婷婷. 玉蟬衛(wèi)肺丸預防季節(jié)性變應性鼻炎隨機雙盲安慰劑對照多中心研究 [D]. 北京: 北京中醫(yī)藥大學, 2021.

[36] 張文勝. 芪麝丸治療神經根型頸椎病隨機、雙盲、安慰劑對照研究 [D]. 合肥: 安徽中醫(yī)藥大學, 2015.

[37] 田媛, 周剛, 關曉兵, 等. 石辛含片治療復發(fā)性口瘡 (胃火上炎證) 的隨機雙盲安慰劑對照多中心臨床試驗研究 [J]. 口腔醫(yī)學研究, 2021, 37(2): 167-172.

[38] 白麗娜, 張虹, 嚴萍, 等. 心可舒治療冠心病心絞痛的療效及對血液流變學及炎癥因子的影響: 一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究 [J]. 實用藥物與臨床, 2021, 24(8): 678-683.

[39] 魏明清, 田金洲, 時晶, 等. 活血化瘀中藥治療輕中度血管性癡呆的有效性: 隨機、雙盲、安慰劑平行對照試驗[J]. 中西醫(yī)結合學報, 2012, 10(11): 1240-1246.

[40] 張興平, 許根榮, 徐善強, 等. 藏藥白脈軟膏治療橈骨遠端骨折后腕關節(jié)功能障礙的病例對照研究 [J]. 中國骨傷, 2014, 27(11): 920-924.

[41] 魏星, 裘華森, 張琪, 等. 參黃膏對術后氣滯血瘀型胃腸功能不全促康復作用的前瞻性多中心隨機對照臨床研究 [J]. 中華中醫(yī)藥學刊, 2014, 32(8): 1831-1834.

[42] 屈雙擎, 趙麗麗, 蔡艷麗, 等. 復方苦參止癢軟膏治療亞急性、慢性濕疹的雙盲安慰劑隨機對照臨床研究 [J]. 中華中醫(yī)藥雜志, 2017, 32(8): 3858-3860.

[43] 趙晨. 奇正鐵棒錘止痛膏治療膝骨關節(jié)炎的臨床療效觀察 [J]. 中國實用醫(yī)藥, 2014, 9(7): 11-13.

[44] 趙同德. 止癢潤膚軟膏治療慢性、亞急性濕疹的隨機、雙盲、安慰劑平行對照臨床研究 [J]. 實用婦科內分泌電子雜志, 2020, 7(27): 177.

[45] 蘇文全, 武榮榮, 高樹彪, 等. 內消軟脈湯治療頸動脈粥樣硬化斑塊的隨機、雙盲、安慰劑平行對照研究 [J]. 中華中醫(yī)藥雜志, 2021, 36(10): 6233-6237.

[46] 翟陽, 朱瑞增, 劉立偉. 舒肝飲治療輕中度抑郁癥的隨機雙盲安慰劑對照研究 [J]. 中西醫(yī)結合心血管病電子雜志, 2018, 6(33): 156.

[47] 莊園, 劉紅旭, 佟彤, 等. 瀉肺利水合劑干預慢性缺血性心力衰竭氣虛水停證的隨機、單盲、安慰劑對照研究 [J]. 中西醫(yī)結合心腦血管病雜志, 2020, 18(11): 1671-1676.

[48] 宋永偉, 鮑鐵周, 田江波, 等. 腰痛消洗劑聯合牽引治療腰椎骨性關節(jié)炎寒濕瘀阻證127例隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究 [J]. 中醫(yī)雜志, 2019, 60(23): 2028-2032.

[49] 范麗影, 鄭博妍, 許朵霞, 等. 不同制粒技術對紅曲色素粉體綜合特性的影響 [J]. 食品與發(fā)酵工業(yè), 2021, 47(11): 146-150.

[50] 李遠輝, 伍振峰, 李延年, 等. 基于粉體學性質分析浸膏干燥工藝與中藥配方顆粒制粒質量的相關性 [J]. 中草藥, 2017, 48(10): 1930-1935.

[51] 林倩, 趙贊贊, 柏道鳴, 等. 瓜薤滴丸安慰劑的制備及其效果評價 [J]. 現代藥物與臨床, 2021, 36(7): 1379-1382.

[52] 余欣彤, 黎桃敏, 施文婷, 等. 干燥方式對板藍根浸膏粉HPLC及物理指紋圖譜的影響 [J]. 現代中藥研究與實踐, 2022, 36(1): 66-71.

[53] 郭成杰, 鮮潔晨, 胡佳亮, 等. 基于特征屬性相似性的疏風解毒膠囊安慰劑干法制粒工藝研究 [J]. 中國新藥雜志, 2021, 30(22): 2098-2104.

[54] 吳梅. 臨床試驗用藿苓生肌顆粒安慰劑的研究 [D]. 上海: 上海中醫(yī)藥大學, 2019.

[55] 冀祖恩, 周寒利, 羅恒磊, 等. 一葉抗流感膠囊安慰劑的制備及效果評價 [J]. 新疆醫(yī)學, 2020, 50(11): 1235-1237.

[56] 郭寧, 郭成杰, 吳梅, 等. 中藥藿苓生肌顆粒安慰劑的質量標準探討 [J]. 中國新藥雜志, 2021, 30(15): 1421-1427.

[57] Xiao M L, Ying J K, Zhao Y,. Developing placebos for clinical research in traditional Chinese medicine: Assessing organoleptic properties of three dosage forms (oral liquid, capsule and granule) [J]., 2021, 12: 673729.

[58] 王茹茹, 羅丹, 何祖新, 等. 藿香正氣顆粒安慰劑客觀化評價 [J]. 中國實驗方劑學雜志, 2014, 20(12): 91-95.

[59] 樊麗姣, 付賽, 林龍飛, 等. 計算機配色技術在如意金黃散安慰劑顏色模擬中的應用 [J]. 中草藥, 2017, 48(22): 4648-4654.

[60] Chung K T. Mutagenicity and carcinogenicity of aromatic amines metabolically produced from Azo Dyes [J]., 2000, 18(1): 51-74.

[61] 林艷華. 兒童食品中幾種常見添加劑的危害 [J]. 中國衛(wèi)生產業(yè), 2012, 9(3): 187.

[62] 李宏梁. 食品添加劑安全與應用 [M]. 第2版. 北京: 化學工業(yè)出版社, 2012: 138-165.

[63] 黃雪琳, 劉淑君, 平慶杰, 等. 香精香料安全性研究進展 [J]. 糧油食品科技, 2013, 21(3): 90-94.

[64] 朱世翠, 陸思嘉, 宋亞麗, 等. 典型飲水系統(tǒng)中人工甜味劑三氯蔗糖的調查 [J]. 浙江大學學報: 工學版, 2019, 53(11): 2197-2205.

[65] Pepino M Y, Tiemann C D, Patterson B W,. Sucralose affects glycemic and hormonal responses to an oral glucose load [J]., 2013, 36(9): 2530-2535.

[66] 李祿金. 青娥丸治療更年期綜合征的臨床試驗定量設計與評價 [D]. 上海: 上海中醫(yī)藥大學, 2015.

[67] Temple R, Ellenberg S S. Placebo-controlled trials and active-control trials in the evaluation of new treatments. Part 1: Ethical and scientific issues [J]., 2000, 133(6): 455-463.

[68] 郭成杰. 疏風解毒膠囊安慰劑的制備與質量評價[D]. 上海: 上海中醫(yī)藥大學, 2021.

[69] 郭寧. 中藥碧雪散安慰劑的制備與質量評價[D]. 上海: 上海中醫(yī)藥大學, 2022.

[70] 丁麗玉, 張丹, 許瑩, 等. 3個指標性成分用于監(jiān)控芪貞降糖顆粒濃縮工藝的研究 [J]. 安徽醫(yī)藥, 2016, 20(10): 1848-1851.

[71] 王瀛峰, 馮怡, 阮克鋒, 等. 以三七益腎顆粒中熱敏性成分指示濃縮工藝可靠性的研究 [J]. 中國新藥雜志, 2015, 24(19): 2266-2270.

[72] 邱越, 趙春草, 吳飛, 等. 術桔和胃方濃縮過程中熱穩(wěn)定性考察 [J]. 中國新藥雜志, 2019, 28(1): 104-109.

[73] 譚建軍. 食用色素的性質及其應用 [J]. 化學教育, 1998(2): 1-4.

[74] 張書勤, 王紅生. 合成食用色素的性質及分析方法 [J]. 天中學刊, 1999, 14(2): 31-34.

[75] 郭承鷺, 惠文, 何林, 等. 基于文獻計量與知識圖譜分析的真實世界研究發(fā)展現狀及趨勢 [J]. 生物醫(yī)學工程學雜志, 2021, 38(2): 317-325.

Key issues in preparation and evaluation of traditional Chinese medicine placebo to ensure blinded implementation

ZHANG San-mei, WU Mei, WU Fei, WANG You-jie, HU Jia-liang, LIN Xiao, FENG Yi

Engineering Research Center of Modern Preparation Technology of Traditional Chinese Medicine, Ministry of Education, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China

In recent years, as a priority control method for clinical evaluation of traditional Chinese medicine (TCM), the production and evaluation technology of TCM placebo have achieved accelerated improvements. As a simulated preparation, the similarity of placebo and the test preparation affects the implementation of clinical blindness, and it is necessary to ensure its applicability without efficacy in order to accurately evaluate the real efficacy of the test preparation. Meanwhile, the safety and controllability of placebo are the basic principles that a clinical formulation should follow. At present, the application of placebo in many clinical trials cannot guarantee the blinded implementation of the trial, so the quality control level of TCM placebo needs to be further improved. From the perspective of blind clinical trials, a series of key issues in the preparation and evaluation of TCM placebo in the context of research practice were discussed by analyzing the research status of placebo in relevant clinical studies in recent 10 years, providing reference for the improvement of the research level of TCM placebo and the formulation of laws and regulations.

traditional Chinese medicine placebo; blinding; critical quality attribute; safety; applicability; similarity; controllability

R994.1

A

0253 - 2670(2022)21 - 6919 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.21.031

2022-08-08

上海市衛(wèi)健委科研基金資助項目（201940296）

張三妹，碩士研究生，主要從事中藥關鍵制劑技術研究。

吳 飛，副研究員，博士，主要從事中藥制劑矯味/掩味與安慰劑研究。Tel: (021)51322431 E-mail: wufei_shutcm@126.com

馮 怡，博士生導師，教授，主要從事中藥制劑關鍵技術研究。Tel: (021)51322493 E-mail: fyi_shutcm@163.com

[責任編輯 崔艷麗]