胡小軍 李薇 康巖 房娟

102401 北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院腫瘤科，北京

近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率逐年升高，加強對腫瘤患者治療的研究，改善癌癥患者的生活質(zhì)量，減低癌癥的死亡率，是腫瘤臨床工作者的當務(wù)之急。目前，對于腫瘤患者的凝血相關(guān)標志物，特別是血漿D-二聚體是否對于靜脈血栓栓塞癥(VTE)有預(yù)測及診斷價值缺少系統(tǒng)評估。肺癌為發(fā)病率和死亡率最高的癌癥，肺癌患者容易合并靜脈血栓及出血，及時發(fā)現(xiàn)血栓為肺癌合并血栓患者治療的關(guān)鍵。本研究探討血漿D-二聚體檢測在肺癌合并血栓性疾病中的診斷價值，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

選取2016年6月-2017年6月在北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院腫瘤科住院的58例肺癌患者作為研究對象，其中男34例，女24例；年齡23～78歲；肺癌分期：Ⅰ、Ⅱ期11例，Ⅲ期21例，Ⅳ期26例；癌癥類型：鱗癌17例，腺癌32例，小細胞癌9例；放化療在治患者31例，失去治療時機的支持治療患者27 例。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

納入標準：①血漿D-二聚體水平＞0.55 mg/L 的肺癌患者；②無精神疾病，能夠正常溝通的患者；③對本研究知情同意，并簽署知情同意書者。

排除標準：①合并感染、創(chuàng)傷、溶血、缺氧、酸中毒等情況的患者；②中途退出研究者；③臨床資料不完整者。

方法：對58 例患者進行血漿D-二聚體數(shù)值檢測和血栓檢查。血漿D-二聚體檢測應(yīng)用SYSMEXCS5100 檢測儀，符合國家質(zhì)控標準。VTE 檢查應(yīng)用血管超聲影像明確有無VTE，影響范圍為雙上肢靜脈和雙下肢靜脈。入組患者根據(jù)血管超聲影像學(xué)結(jié)果，按照有無VTE 分成兩組，并分別收集兩組患者的血漿D-二聚體數(shù)值。第一次血管超聲影像檢查未發(fā)現(xiàn)VTE，1 周后復(fù)查血管超聲影像，2 次血管超聲影像均未發(fā)現(xiàn)VTE 者歸為無VTE 組；2次血管超聲影像任意一次發(fā)現(xiàn)VTE者歸為有VTE組。

觀察指標：比較有VTE 組與無VTE 組患者的血漿D-二聚體水平。

統(tǒng)計學(xué)方法：數(shù)據(jù)均用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件予以處理；計量資料以(±s)表示，比較采用t檢驗；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義；應(yīng)用ROC 曲線對兩組記錄數(shù)據(jù)進行分析，針對血漿D-二聚體數(shù)值構(gòu)造ROC 曲線，用于判斷其對VTE 的診斷預(yù)測價值。對狀態(tài)變量的設(shè)置，1為有VTE，0為無VTE，以1為切割點。在得出ROC 曲線的基礎(chǔ)上計算約登指數(shù)，即靈敏度＋特異度－1，約登指數(shù)最大值時所對應(yīng)的值為最佳診斷界值。

結(jié) 果

VTE 檢查結(jié)果：共入組58 例肺癌患者，其中有VTE患者18例，無VTE患者40例。

有VTE 組與無VTE 組患者血漿D-二聚體水平比較：有VTE 組患者血漿D-二聚體水平(4.52±1.12)mg/L 明顯高于無VTE 組(1.78±0.13)mg/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=15.407，P＜0.05)。

ROC 曲線分析結(jié)果：應(yīng)用ROC 分析，計算約登指數(shù)，即靈敏度＋特異度－1，約登指數(shù)最大值時所對應(yīng)的值為最佳診斷界值。經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)，約登指數(shù)最大為0.538，對應(yīng)的值為2.955(D-dimer 的截斷值)。計算ROC 曲線下的面積值為0.760(95%CI，0.579-0.923，P=0.002)為有一定準確性(ROC 曲線下的面積值在1.0～0.5。在ROC 曲線下方的面積值(AUC)＞0.5的情況下，AUC 越接近于1，說明診斷效果越好。AUC 在0.5～0.7 時有較低準確性，AUC 在0.7～0.9 時有一定準確性，AUC＞0.9 時有較高準確性)。肺癌患者診斷VTE 的D-dimer 最佳診斷界值為2.955 mg/L。ROC 曲線下的面積值為0.760(95%CI，0.579～0.923，P=0.002)，有一定準確性。見圖1。

圖1 血漿D-二聚體ROC曲線

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者血漿D-二聚體水平大多高于正常值，但經(jīng)過血管超聲影像檢查確認并發(fā)血栓的并不多。同時筆者注意到有VTE 的患者血漿D-二聚體數(shù)值確實有大幅升高。

惡性腫瘤患者是VTE 的高發(fā)人群，VTE 包括深靜脈血栓形成和肺血栓栓塞，臨床研究表明，VTE是惡性腫瘤患者最常見的合并癥，同時也是患者的主要死亡原因之一，甚至在部分腫瘤患者中常為首發(fā)癥狀[1-2]。腫瘤患者確診3 個月內(nèi)合并VTE是預(yù)后差的獨立危險因素，同腫瘤類型、腫瘤分期、化療等因素均無明顯關(guān)聯(lián)性[3]；而且VTE 多在腫瘤復(fù)發(fā)時發(fā)生，可影響患者的生存時間[4]。血栓形成早期沒有明顯癥狀容易被忽略。因此，在腫瘤患者的治療中，對于VTE 的預(yù)測、診斷及治療顯得尤為重要[5-6]。

血漿D-二聚體是一種纖維蛋白單體的降解產(chǎn)物，是纖溶酶水解交聯(lián)纖維蛋白的終末產(chǎn)物，其水平的增高可作為體內(nèi)高凝和繼發(fā)性纖溶亢進的標志。目前認為，纖維蛋白相關(guān)的標志物如血漿D-二聚體、纖維蛋白原及其降解物均對于VTE 的發(fā)生具有預(yù)測作用，纖維蛋白原降解物被認為是急性VTE 診斷最有價值的標志物，而血漿D-二聚體是最有價值的預(yù)測標志物[7]。肺癌患者普遍存在血漿中D-二聚體水平升高的情況。本研究數(shù)據(jù)也表現(xiàn)出這一現(xiàn)象，入組的58 例肺癌患者，有40 例血漿D-二聚體水平＞0.55 mg/L 但無VTE。但本研究結(jié)果顯示，存在VTE 組血漿D-二聚體水平較無VTE組顯著提高。通過ROC曲線分析，肺癌患者診斷VTE的血漿D-二聚體水平最佳診斷界值為2.955 mg/L。當患者血漿D-二聚體水平＜2.955 mg/L時，可以不進行血管超聲影像檢查。當患者血漿D-二聚體水平≥2.955 mg/L 時，應(yīng)進行血管超聲影像檢查，以避免對VTE 的漏診。結(jié)果表明，盡管對于肺癌患者來說，多種情況均可能導(dǎo)致血漿D-二聚體水平升高，但血漿D-二聚體水平的檢測仍然對診斷VTE有臨床價值。

肺癌患者因身體的不適及經(jīng)濟負擔，常常抵觸各種檢查，血漿D-二聚體檢測操作簡單且價格較低，是患者易于接受的檢查方法[8-9]。本研究認為，血漿D-二聚體檢測對于診斷肺癌患者是否有VTE 是有價值的。對VTE的及時診斷有益于延長患者生存時間，而且與其他檢測相比可以減輕患者的不適與經(jīng)濟負擔。

目前，有多項臨床試驗研究了多種疾病或手術(shù)患者中凝血相關(guān)標志物特別是血漿D-二聚體對于VTE的預(yù)測性及關(guān)聯(lián)性[10-12]。腫瘤細胞因具有較高的纖維蛋白溶解活性，能分泌大量凝血因子前體物質(zhì)與纖維蛋白裂解激活因子，如纖溶酶原激活物，后者能轉(zhuǎn)化纖溶酶原為纖溶酶，隨后纖溶酶通過裂解交聯(lián)纖維蛋白為D-二聚體碎片，誘導(dǎo)局部纖維蛋白裂解。因此，在腫瘤相關(guān)的研究中，將血漿D-二聚體作為一種獨立預(yù)后因素進行分析。Nakamura K 等[13]對110 例子宮內(nèi)膜癌患者的血漿D-二聚體、血小板、糖類抗原19-9、癌胚抗原等血清學(xué)指標進行多因素分析，認為治療前血漿D-二聚體的水平是患者總生存時間的獨立影響因素(P=0.013)。

值得再次強調(diào)的是，本次研究樣本量較小，而且在臨床實踐中很多疾病可以引起血漿D-二聚體水平升高，臨床中需要仔細分析、鑒別。筆者觀察到肺癌合并胸腹水、出血、其他血栓性疾病時，也可引起血漿D-二聚體水平增高。臨床上發(fā)現(xiàn)患者血漿D-二聚體水平明顯增高，又未發(fā)現(xiàn)靜脈血栓時，仍需要進一步完善相關(guān)檢查。

綜上所述，血漿D-二聚體是VTE 診斷比較有價值的預(yù)測標志物，在肺癌合并血栓性疾病中同樣有診斷價值。當肺癌患者血漿D-二聚體水平≥2.955 mg/L時，需要考慮合并VTE。