由春娜
煙臺大學(xué)藥學(xué)院
邵亞婷
綠葉制藥集團(tuán)有限公司
董敏
煙臺大學(xué)藥學(xué)院
傅風(fēng)華*
煙臺大學(xué)藥學(xué)院
周建平*
中國藥科大學(xué)
李大魁*
北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科
2016年,工業(yè)和信息化部出臺了《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》[1],指出要重點(diǎn)發(fā)展高端制劑,包括脂質(zhì)體、脂微球、納米制劑等新型注射給藥系統(tǒng),口服速釋、緩控釋、多顆粒系統(tǒng)等口服調(diào)釋給藥系統(tǒng),經(jīng)皮和黏膜給藥系統(tǒng),兒童等特殊人群適用劑型等,推動高端制劑達(dá)到國際先進(jìn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。上述關(guān)于高端制劑的范圍,為工業(yè)和信息化部所劃定。我國目前藥品監(jiān)管相關(guān)法規(guī)、指南中,尚無明確的定義及范圍。在不同的藥品監(jiān)管法規(guī)和指南中,多以特殊制劑或特殊劑型泛指這類制劑,且名稱和范圍有所不同。
(1)2007年版《藥品注冊管理辦法》[2]將靶向制劑、緩釋制劑、控釋制劑等定義為特殊劑型。
(2)在《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[3]中,特殊制劑的范圍包括口服緩(控)釋制劑、特殊活性成分制劑、復(fù)方制劑。
(3)在《已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[4]中,特殊注射劑的范圍包括脂質(zhì)體、乳劑、微囊(球)等,其質(zhì)量和活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大,引起藥物在體內(nèi)分布和消除的差異。
(4)《化學(xué)藥品注射劑(特殊注射劑)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》[5]指出:“特殊注射劑是指與普通注射劑相比,特殊注射劑的質(zhì)量及其活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大,可能進(jìn)一步影響制劑在體內(nèi)的安全性和有效性,例如脂質(zhì)體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑、油溶液、膠束等”。
類似于工業(yè)和信息化部提出的高端制劑,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)是在其發(fā)布的《仿制藥使用者付費(fèi)法案》(GDUFA)Ⅱ承諾書(GDUFAⅡCommitment Letter)中界定了復(fù)雜制劑的范圍,包括[6]:①含有復(fù)雜的活性成分(如肽類、高分子化合物、化學(xué)原料藥的復(fù)雜混合物、天然來源成分)。②復(fù)雜的制劑處方(如脂質(zhì)體、膠體)。③復(fù)雜的遞送途徑(如局部作用產(chǎn)品、皮膚病產(chǎn)品、復(fù)合眼科產(chǎn)品,配制為懸浮液、乳液或凝膠耳用劑型)。④復(fù)雜的劑型(如透皮貼劑、吸入劑、緩釋注射劑)。⑤復(fù)雜的藥械組合產(chǎn)品(如自動注射劑、計(jì)量吸入劑)。⑥其他產(chǎn)品,其批準(zhǔn)途徑或可能的替代方法的復(fù)雜性可能不確定,早期與監(jiān)管機(jī)構(gòu)開展科學(xué)性的溝通會使其受益。美國FDA 定義的復(fù)雜制劑與我國工業(yè)和信息化部提出的高端制劑,所涵蓋的范圍基本相近,但FDA規(guī)定的復(fù)雜產(chǎn)品還涵蓋了復(fù)雜活性成分的產(chǎn)品,這類產(chǎn)品不在本文討論范圍之內(nèi)。
高端制劑對于某些嚴(yán)重疾病的治療至關(guān)重要,并具有普通制劑所不具備的臨床優(yōu)勢。例如:①長效給藥:用于治療精神分裂癥的棕櫚酸帕利哌酮開發(fā)成1 個月或3 個月甚至6 個月給藥一次的長效注射劑,提高了順應(yīng)性的同時也減少了復(fù)發(fā)率。②提高藥物的安全性:將紫杉醇開發(fā)成脂質(zhì)體,避免了紫杉醇注射劑中的聚氧乙烯(35)蓖麻油引起的不良反應(yīng)。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體與普通注射液相比,可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。透皮貼劑作為一種經(jīng)皮給藥系統(tǒng),藥物以一定速率透過皮膚經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán),可以避免肝臟的首過效應(yīng)和胃腸因素的干擾,避免藥物對胃腸道的不良反應(yīng),長時間維持恒定的血藥濃度,避免峰谷現(xiàn)象,特別適用于老年人及不宜口服給藥的患者。③病灶部位定位給藥:吸入制劑通過口鼻給藥,可將藥物直接遞送至呼吸系統(tǒng)用于治療呼吸疾病,能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的定位給藥,是治療呼吸系統(tǒng)疾病最理想的給藥方式,同時吸入制劑可以避免胃腸道給藥產(chǎn)生的首過效應(yīng),提高生物利用度。
基于上述臨床優(yōu)勢,高端制劑具有很高的市場效應(yīng)(表1)。近些年上市的部分高端制劑,上市后市場份額持續(xù)增長,其產(chǎn)生的市場效應(yīng)不亞于創(chuàng)新藥。但是部分高端制劑由于技術(shù)壁壘高、仿制難度大,長期沒有仿制藥上市(表2),競爭不充分。以表1 中的亮丙瑞林微球?yàn)槔?,原研藥已上?0 余年,每年仍有6 億~10 億美元的銷售額,但是目前我國除原研藥外,只有2 家早年間獲批的仿制藥,這2家仿制藥目前均未通過一致性評價。
表1 部分高端制劑的全球銷售額
表2 部分高端制劑仿制藥上市情況
高端制劑的研發(fā)不同于傳統(tǒng)制劑,其技術(shù)壁壘高,如復(fù)雜的制備工藝、生產(chǎn)設(shè)備、功能性輔料以及表征手段等,導(dǎo)致高端制劑的開發(fā)難度大。
2.1.1 關(guān)鍵技術(shù)被壟斷
高端制劑的開發(fā),具有很高的技術(shù)開發(fā)及規(guī)?;虡I(yè)生產(chǎn)的難度,關(guān)鍵技術(shù)基本被幾家企業(yè)壟斷,這是高端制劑難以開發(fā)、仿制的根本原因之一。以注射用微球制劑為例,其給藥技術(shù)被瑞士Debiopharm 公司、美國Alkermes 公司、日本武田公司等僅有的幾家跨國公司掌握,并開發(fā)了相關(guān)產(chǎn)品。我國目前僅有少數(shù)幾家公司掌握了部分長效緩釋注射劑技術(shù),如綠葉制藥、石藥集團(tuán)、恒瑞醫(yī)藥、麗珠制藥、科倫藥業(yè)、齊魯制藥等。
2.1.2 關(guān)鍵輔料市場處于壟斷狀態(tài)
高端制劑中的功能性輔料是其核心之一,也是高端制劑實(shí)現(xiàn)其藥物遞送的載體。在高端制劑用功能性輔料領(lǐng)域,大多被生產(chǎn)技術(shù)較成熟的國外大型化工企業(yè)壟斷,主要供應(yīng)商包括陶氏、杜邦、巴斯夫、瓦克化學(xué)、亞什蘭、阿科瑪、贏創(chuàng)等[7],美國陶氏化學(xué)壟斷中國聚乙二醇類[8]。以生產(chǎn)透皮貼片的關(guān)鍵輔料壓敏膠為例,目前登記平臺收載的11 家壓敏膠,有10 家是境外企業(yè),形成壟斷之勢(表3)。
表3 原輔包登記平臺收載的壓敏膠
功能性輔料被國外企業(yè)壟斷的現(xiàn)狀導(dǎo)致高端制劑開發(fā)的成本高昂,技術(shù)難度大幅增加。以《化學(xué)藥品注射劑(特殊注射劑)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》中提到的特殊注射劑為例,注射劑仿制藥需滿足Q1、Q2 和Q3 的要求,即輔料種類、輔料用量、制劑特性均與參比制劑相同。但我國特殊注射劑的功能性輔料大多依賴進(jìn)口,如制備微球所用的可降解載體高分子材料聚乳酸(PLA)和丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)價格昂貴,且部分微球原研制劑所用的PLA/PLGA 為原研藥廠家定制,其他公司基本不可得。又如,聚乙二醇(PEG)化磷脂是納米脂質(zhì)制劑如脂質(zhì)體注射劑、脂質(zhì)納米粒(mRNA、siRNA、pDNA 等核酸遞送載體)必不可少的輔料。早在2016年,《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》就已經(jīng)提到需重點(diǎn)發(fā)展PEG 化磷脂、抗體修飾用磷脂等功能性合成磷脂等面向高端制劑的輔料,但目前國際上能夠穩(wěn)定供給PEG 化磷脂的企業(yè)數(shù)量并不多,處于壟斷狀態(tài),其進(jìn)口單價按克計(jì)算,價格居高不下,進(jìn)一步加大了這類高端制劑的研發(fā)技術(shù)壁壘。
2.1.3 關(guān)鍵設(shè)備往往需要自行設(shè)計(jì)和定制
高端制劑生產(chǎn)所用的關(guān)鍵設(shè)備往往需要自行設(shè)計(jì)和定制,在設(shè)計(jì)期間,可供參考用的專利、案例等非常少,與一般的口服制劑、注射劑相比,高端制劑的生產(chǎn)線建設(shè),設(shè)計(jì)復(fù)雜、周期長且費(fèi)用高昂,無疑又加劇了這類產(chǎn)品的開發(fā)難度。以透皮貼片為例,涂布、干燥、裁切等關(guān)鍵工藝所用的設(shè)備,均需要根據(jù)品種特點(diǎn),單獨(dú)設(shè)計(jì)、定制。
高端制劑體內(nèi)釋藥機(jī)制十分復(fù)雜,尤其是一些聚合物膠束、脂質(zhì)體等納米顆粒結(jié)構(gòu)的藥物[9],難以建立體內(nèi)外相關(guān)性,往往需要依賴動物或人體的藥代動力學(xué)研究進(jìn)行處方開發(fā),進(jìn)一步加劇了處方開發(fā)難度。
以棕櫚酸帕利哌酮注射液(Invega Sustenna?)為例[10],Janssen 在研制該藥物期間,共設(shè)計(jì)了13 個處方,其中5 個處方開展了臨床藥理學(xué),合計(jì)納入732 例受試者,用于處方開發(fā)。處方F11 用于Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn),后期在F11 的基礎(chǔ)上又進(jìn)一步進(jìn)行了優(yōu)化,最終得到了處方F13,用于申報(bào)上市。通過人體藥代動力學(xué)研究進(jìn)行處方開發(fā)費(fèi)用十分高昂、周期長,開發(fā)耗費(fèi)10年之久。
又如,諾華制藥的利斯的明透皮貼劑(艾斯能?)[11],在開發(fā)早期,設(shè)計(jì)了5 個處方,經(jīng)過臨床試驗(yàn)獲得藥代動力學(xué)參數(shù)、黏附力、局部刺激性參數(shù),確定目標(biāo)處方。這與一般的口服制劑或注射劑相比,開發(fā)的難度、周期和費(fèi)用均大幅增加。
除了需要通過臨床試驗(yàn)來篩選高端制劑處方帶來的開發(fā)難度,部分高端制劑從中試車間到商業(yè)化車間的生產(chǎn)規(guī)模放大技術(shù)難度也很大。在生產(chǎn)規(guī)模放大過程中,任何微小的變更都可能產(chǎn)生影響藥物體內(nèi)釋藥行為的風(fēng)險。因此,需要更多批次的生產(chǎn)用于批量放大研究、工藝參數(shù)的調(diào)整等,較普通片劑、膠囊劑和注射液的處方工藝開發(fā)成本高。
一些高端制劑品種如植入劑、注射用微球、微晶制劑等具有長效釋藥的特點(diǎn),在臨床試驗(yàn)過程中,受試者給藥間隔較一般制劑長,每次給藥間隔1 周、1 個月,甚至3個月、6 個月,導(dǎo)致其臨床試驗(yàn)周期長、入組受試者例數(shù)多,臨床試驗(yàn)成本高昂。如針對治療精神分裂癥的儲庫型制劑,歐盟要求研究時應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)[12]:①通過藥代動力學(xué)臨床研究結(jié)合其釋藥特性,來證明該制劑為儲庫制劑。②比較儲庫制劑與口服制劑的生物利用度,以評價活性成分可接受水平的持續(xù)時間。③在病情穩(wěn)定的患者身上比較儲庫制劑與口服制劑的有效性。④解決從口服制劑到儲庫制劑的轉(zhuǎn)換問題。⑤評估特定儲庫制劑的安全性。⑥通常需要通過臨床試驗(yàn)比較口服制劑和儲庫制劑的有效性,以確定儲庫制劑給藥間隔的合理性。依據(jù)上述要求,大冢制藥在開發(fā)阿立哌唑長效肌內(nèi)注射劑時,除開展3 項(xiàng)臨床藥理試驗(yàn)和群體藥代動力學(xué)模擬分析之外,還開展了7項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn),Ⅲ期臨床研究包括1 項(xiàng)有效性研究、2 項(xiàng)陽性對照實(shí)驗(yàn)以及4 項(xiàng)大型開放性安全試驗(yàn)[13]。針對儲庫制劑釋藥特點(diǎn)的臨床研究較普通劑型要求多且設(shè)計(jì)復(fù)雜,增大了其臨床開發(fā)的難度。
高端制劑難以仿制,是業(yè)內(nèi)公認(rèn)的事實(shí)。在仿制過程中面臨著藥學(xué)一致和生物等效的挑戰(zhàn)。FDA 專門總結(jié)了復(fù)雜制劑難以仿制的幾大因素[14]:復(fù)雜的處方和輔料、工藝和原料的微小變更可導(dǎo)致制劑的重大變更、制劑特性復(fù)雜、沒有體外溶出標(biāo)準(zhǔn)、釋藥機(jī)制未被充分研究、幾乎沒有體內(nèi)體外相關(guān)性(IVIVC)相關(guān)模型、復(fù)雜的生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)等。
以生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)為例,表4 為帕利哌酮緩釋片和棕櫚酸帕利哌酮注射液(1 個月制劑)的生物等效性試驗(yàn)對比表。試驗(yàn)設(shè)計(jì)、樣本量、受試者、入組難度、脫落率、生物樣品采樣時長、費(fèi)用等各方面,長效注射劑的生物等效性試驗(yàn)難度都遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于口服緩釋片。
表4 帕利哌酮緩釋片和棕櫚酸帕利哌酮注射液(1 個月制劑)生物等效性試驗(yàn)對比
對于高端制劑中的脂質(zhì)體仿制藥,生物等效性研究常常要求游離的和脂質(zhì)體包封的藥物的 AUC0-t、AUC0-∞、Cmax幾何均值比值的90%置信區(qū)間數(shù)值應(yīng)不低于80.00%,且不超過125.00%。這與普通口服制劑的生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)相比,難度增大。
部分高端制劑的歐美仿制藥指南與我國臨床實(shí)踐不符,難以執(zhí)行[15]。例如,棕櫚酸帕利哌酮注射液,F(xiàn)DA 建議以使用該制劑穩(wěn)定的患者作為受試者,由于原研藥售價高昂,中國臨床上使用該制劑的患者人數(shù)非常少,無法滿足我國法規(guī)的試驗(yàn)要求。又如,F(xiàn)DA 關(guān)于阿立哌唑長效肌內(nèi)注射劑的仿制藥指南要求受試者為已使用阿立哌唑長效肌內(nèi)注射劑且穩(wěn)定的患者,但原研藥未在中國上市,沒有此類人群開展臨床試驗(yàn)。
針對復(fù)雜制劑仿制藥的開發(fā),美國FDA 站在引導(dǎo)者的角度,集合多方面的力量,全面引導(dǎo)申請人開發(fā)復(fù)雜制劑仿制藥。具體表現(xiàn)在以下幾個方面。
3.1.1 明確規(guī)定復(fù)雜制劑的范疇
FDA 詳細(xì)規(guī)定了復(fù)雜制劑的范疇,為進(jìn)一步制定復(fù)雜制劑的相關(guān)政策指南,奠定了基礎(chǔ)。
3.1.2 加速制定復(fù)雜制劑仿制藥個藥指南
FDA 專門成立了復(fù)雜制劑仿制藥指南數(shù)據(jù)庫,截至2021年12月30日,已經(jīng)出臺了超過400 個復(fù)雜制劑的仿制藥指南。在GDUFA Ⅲ中,F(xiàn)DA 承諾從2023 財(cái)年開始,在批準(zhǔn)后2年內(nèi)對50%新獲批的復(fù)雜制劑發(fā)布仿制藥指南, 在批準(zhǔn)后3年內(nèi)對75%新獲批的復(fù)雜制劑發(fā)布仿制藥指南。其中,對于含有新的分子實(shí)體的復(fù)雜制劑新藥,在批準(zhǔn)后2年內(nèi)對90%新復(fù)雜制劑發(fā)布仿制藥指南[16]。
3.1.3 不斷對已發(fā)布的復(fù)雜制劑仿制藥指南進(jìn)行完善
隨著對復(fù)雜制劑研究的不斷深入,F(xiàn)DA 對其理解愈加深刻、科學(xué),進(jìn)而基于科學(xué)研究結(jié)果修訂仿制藥個案指南。以兩性霉素B 脂質(zhì)體仿制藥指南為例[17],自2014年4月發(fā)布首版指南之后,F(xiàn)DA 分別在2016年1月、2020年8月進(jìn)行了兩輪修訂。與之前的版本相比,修訂后的指南:①建議在健康受試者而非患者人群中進(jìn)行生物等效性研究,以簡化體內(nèi)生物等效性研究設(shè)計(jì)和受試者招募。②關(guān)于游離(脂質(zhì)體未結(jié)合)兩性霉素 B 的數(shù)據(jù)可以用作支持證據(jù),而不是建立生物等效性的關(guān)鍵證據(jù)。這樣的修訂提高了生物等效性研究的效率和靈活性,有助于仿制藥的開發(fā)并改善臨床試驗(yàn)。
3.1.4 發(fā)布復(fù)雜制劑行業(yè)指南
除個藥指南之外,F(xiàn)DA 發(fā)布了超過30 份復(fù)雜制劑開發(fā)相關(guān)的行業(yè)指南,針對如透皮貼劑、脂質(zhì)體、納米給藥系統(tǒng)、吸入制劑等復(fù)雜制劑的開發(fā)予以指導(dǎo)。
3.1.5 開通專門的復(fù)雜制劑溝通交流渠道
除出臺相關(guān)技術(shù)指南外,在個性化指導(dǎo)申請人開發(fā)復(fù)雜制劑仿制藥方面,F(xiàn)DA 開辟了多種溝通交流渠道。
針對仿制藥, 申請人可提出受控通信(controlled correspondence)[18], 與FDA探討一般的技術(shù)問題,申請人可通過受控通信與FDA 確認(rèn)仿制藥的處方設(shè)計(jì)等產(chǎn)品開發(fā)相關(guān)問題。這一溝通交流方式對復(fù)雜制劑仿制藥開發(fā)尤為重要,以復(fù)雜注射劑為例,通常要求復(fù)雜注射劑仿制藥的輔料種類和用量應(yīng)與參比制劑相同(Q1/Q2),在參比制劑的處方組成和輔料用量無法獲得的情況下,申請人通過文獻(xiàn)查閱和對原研藥進(jìn)行拆方研究,初步確定仿制藥的處方組成,可以通過受控通信與FDA 確認(rèn)其目標(biāo)處方設(shè)計(jì)是否符合Q1/Q2。FDA在確認(rèn)支持性資料充分后,14個自然日通過郵件予以答復(fù),就復(fù)雜注射劑處方予以確認(rèn),以提升復(fù)雜制劑仿制藥開發(fā)成功的概率。
此外,F(xiàn)DA 還針對復(fù)雜制劑仿制藥,專門開通了溝通交流通道:GDUFA 下復(fù)雜制劑ANDA申請人和FDA 之間的正式會議(Formal Meetings Between FDA and ANDA Applicants of Complex Products Under GDUFA)[19]。 申請人可在產(chǎn)品的早期開發(fā)階段申請與FDA召開正式的溝通交流會議、藥物研發(fā)溝通交流會(Product Development Meetings),以獲得FDA 的開發(fā)指導(dǎo)。FDA 可對復(fù)雜制劑申請人的以下溝通作出回應(yīng):①臨床內(nèi)容的評價。②對參比制劑的生物等效性方案進(jìn)行審查,其中包括風(fēng)險評價和緩解策略,以及確保安全使用的要素。③要求對相同研究類型的替代生物等效性方法進(jìn)行評價(如藥代動力學(xué)、體外、臨床)。此外,申請人還可以在產(chǎn)品正式遞交上市申請前與FDA 召開上市申報(bào)前溝通交流會(Pre-Submission Meetings)。如果召開了上市申報(bào)前溝通交流會,那么在第一輪審評中期前,當(dāng)FDA 發(fā)現(xiàn)重大問題時,會主動要求與申請人召開審評過程中的溝通交流會(Mid-Review-Cycle Meetings)。 這一系列舉措旨在全面指導(dǎo)復(fù)雜制劑仿制藥的開發(fā)。
3.1.6 資助復(fù)雜制劑相關(guān)研究課題、成立復(fù)雜制劑研究中心
為了能更快、更好地理解復(fù)雜制劑仿制藥的特性,使其能夠替代原研藥,F(xiàn)DA 在GDUFA Ⅱ(2018-2022)中,每年安排15個復(fù)雜制劑的優(yōu)先科學(xué)研究計(jì)劃,并于2020年在馬里蘭大學(xué)和密歇根大學(xué)成立了復(fù)雜仿制藥研究中心(CRCG)。FDA 聯(lián)合學(xué)術(shù)界力求在復(fù)雜仿制藥科學(xué)研究上取得突破,為進(jìn)一步提升復(fù)雜制劑的公眾用藥可及性發(fā)揮其引導(dǎo)性作用。以資助課題為例,2020年之前資助的、2020年正在開展研究的課題有44 個,2020年新資助了10 個復(fù)雜制劑相關(guān)的課題,未來還將持續(xù)資助復(fù)雜制劑相關(guān)課題。
為了進(jìn)一步擴(kuò)大高端制劑的臨床用藥可及性,我國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)開始著手從各方面制定相關(guān)指南,包括行業(yè)指南和個藥指南,加速推動高端制劑的開發(fā)(表5)。
表5 我國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)公布的高端制劑相關(guān)指南
續(xù)表
為進(jìn)一步提升我國高端制劑的開發(fā),加快我國從制藥大國向制藥強(qiáng)國的轉(zhuǎn)變,針對高端制劑上市前開發(fā)遇到的諸多難題,提出以下幾點(diǎn)建議。
我國現(xiàn)行藥品監(jiān)管相關(guān)法規(guī)、指南未對高端制劑的范圍進(jìn)行界定。在不同的法規(guī)和指南中,名稱和范圍亦有所不同。建議藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)針對高端制劑的特殊性,對其定義以及囊括的范圍進(jìn)行規(guī)定,為后續(xù)鼓勵政策的順利實(shí)施奠定基礎(chǔ)。
高端制劑的特殊性需要監(jiān)管機(jī)構(gòu)針對品種給予更多的指導(dǎo),按品種制定仿制藥指南,同時針對不同劑型,結(jié)合國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心已有的審評經(jīng)驗(yàn),制定行業(yè)指南,并隨著科學(xué)積累的提升,不斷地對已有的指南進(jìn)行修訂。建議:①加快制定微球、脂質(zhì)體、混懸型注射劑等高端制劑的藥學(xué)研究指南,指導(dǎo)高端制劑仿制藥的開發(fā)。②加快制定微球、脂質(zhì)體、混懸型注射劑等高端制劑仿制藥生物等效性評價指南。③動態(tài)修訂高端制劑開發(fā)的行業(yè)指南和高端制劑仿制藥個藥指南。
為了更好地鼓勵和支持開發(fā)高端制劑,建議藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)一步重視高端制劑的發(fā)展,高度參與到高端制劑的開發(fā)過程中,給予行業(yè)更多的支持,引領(lǐng)行業(yè)發(fā)展。主要包括以下幾點(diǎn):①對國內(nèi)高端制劑研發(fā)企業(yè)提供政策支持:解決研發(fā)過程中的卡脖子問題,如分段生產(chǎn)的監(jiān)管問題,以促進(jìn)國產(chǎn)高端制劑仿制藥對原研藥的替代。②建議構(gòu)建高端制劑研發(fā)基地或合作平臺,與學(xué)術(shù)界、高端制劑行業(yè)全面聯(lián)動,通過設(shè)立研究課題、研習(xí)班、線上線下研討會、培訓(xùn)班等多種形式,監(jiān)管機(jī)構(gòu)和學(xué)術(shù)界、行業(yè)的充分互動,提升行業(yè)對高端制劑的理解,進(jìn)而加快高端制劑研發(fā)。利用藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)在藥品開發(fā)領(lǐng)域的專業(yè)性以及號召力,聯(lián)合學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界合力打破高端制劑開發(fā)過程中面臨的挑戰(zhàn),推動監(jiān)管機(jī)構(gòu)從監(jiān)管者身份向高端制劑行業(yè)引領(lǐng)者身份的轉(zhuǎn)變,利用其豐富的審評經(jīng)驗(yàn),引領(lǐng)高端制劑的開發(fā)。③推動高端制劑的一致性評價,全面提升高端制劑仿制藥質(zhì)量。因?yàn)楦叨酥苿┲械奈雱?、透皮貼劑尚未啟動一致性評價,已上市的吸入劑、透皮貼劑目前沒有申報(bào)一致性評價的路徑;而按照新的化學(xué)藥品注冊分類獲批的吸入劑、透皮貼劑等仿制藥又視同通過一致性評價[20]。這樣就導(dǎo)致通過仿制藥路徑批準(zhǔn)的產(chǎn)品視同通過一致性評價,已上市的產(chǎn)品因一致性評價路徑不開放而無法通過一致性評價,最終導(dǎo)致市場準(zhǔn)入層面產(chǎn)生不公平。④對高端制劑所用的功能性輔料生產(chǎn)企業(yè)以及關(guān)鍵設(shè)備研發(fā)企業(yè)給予相應(yīng)的支持政策。
繞過原研藥的專利、突破制備工藝技術(shù)封鎖、打破功能性輔料壟斷等壁壘,在原研高端制劑的基礎(chǔ)上開發(fā)改良型高端制劑,是打破原研藥壟斷、增加用藥選擇、滿足用藥可及性和可支付性、提高患者醫(yī)療水平、降低患者醫(yī)療支出的最有效途徑。
盡管開發(fā)高端制劑仿制藥是解決臨床用藥可及性的主要路徑,但在實(shí)際開發(fā)中卻受到種種制約,主要有以下幾方面:①以高端制劑中的復(fù)雜注射劑仿制藥開發(fā)為例,仿制藥要與原研藥達(dá)到輔料種類和用量相同,就得使用相同的輔料,而原研藥使用的關(guān)鍵輔料往往是其自制或者專供的,仿制藥公司無法獲得。②原研藥的處方還在專利保護(hù)期內(nèi),仿制藥公司無法使用開發(fā)相同處方的仿制藥。③原研藥為提高仿制藥開發(fā)難度,在藥品監(jiān)管部門制定仿制藥生物等效性指南時,提出過高要求,增加了仿制藥開發(fā)難度。由于上市種種限制和技術(shù)壁壘,開發(fā)改良型高端制劑是解決這類藥品用藥可及性的唯一途徑。
《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求改良型新藥要具有臨床優(yōu)勢,“臨床優(yōu)勢即患者未被滿足的臨床需求。在目標(biāo)適應(yīng)癥中,對比已有的標(biāo)準(zhǔn)治療,新藥或新的治療手段可顯著提高療效;或在不降低療效的同時,顯著降低當(dāng)前用藥患者的不良反應(yīng)或用藥的相關(guān)風(fēng)險,或顯著提高患者用藥依從性”。在考慮未被滿足的臨床需求時,不僅要考慮臨床優(yōu)勢,還需要考慮臨床用藥的可及性,應(yīng)將增加臨床用藥選擇、提高可及性也作為支持其獲批的關(guān)鍵。針對臨床可及性差的高端制劑,建議將“增加用藥選擇”和“滿足臨床用藥可及性”納入高端制劑改良型新藥的臨床優(yōu)勢范疇,允許通過等效或非劣效臨床試驗(yàn)支持其獲批上市。
高端制劑具有傳統(tǒng)制劑不具備的臨床優(yōu)勢,能夠滿足傳統(tǒng)制劑無法滿足的臨床需求,推動其研發(fā)上市及市場準(zhǔn)入對優(yōu)化我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)以及滿足我國公共衛(wèi)生的需求有著重要的意義。本文通過梳理國內(nèi)外高端制劑開發(fā)的現(xiàn)狀,總結(jié)現(xiàn)階段存在的問題,并提出建設(shè)性的建議,為推動高端制劑上市許可及市場準(zhǔn)入提供參考。相信在多重鼓勵、支持、完善的配套措施下,我國高端制劑的研發(fā)水平和質(zhì)量會不斷提升,推動高端制劑達(dá)到國際先進(jìn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),促進(jìn)我國制藥工業(yè)長足發(fā)展,進(jìn)一步提升高端制劑的可及性,使人民群眾有藥可用,更有好藥可用!