孫鐘毓

山東大學(xué)藥學(xué)院

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術(shù)研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

國(guó)家糖工程技術(shù)研究中心

林泊然

山東大學(xué)藥學(xué)院

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術(shù)研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

國(guó)家糖工程技術(shù)研究中心

李爽爽

山東大學(xué)藥學(xué)院

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術(shù)研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

國(guó)家糖工程技術(shù)研究中心

梁夢(mèng)穎

山東大學(xué)藥學(xué)院

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術(shù)研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

國(guó)家糖工程技術(shù)研究中心

王浩偉

山東大學(xué)藥學(xué)院

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術(shù)研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

國(guó)家糖工程技術(shù)研究中心

陳貴鑫

山東大學(xué)藥學(xué)院

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術(shù)研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

國(guó)家糖工程技術(shù)研究中心

張惠

山東大學(xué)藥學(xué)院

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術(shù)研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

國(guó)家糖工程技術(shù)研究中心

羅蘇秦*

美國(guó)英偉光電股份有限公司

臧恒昌*

山東大學(xué)藥學(xué)院

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術(shù)研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

國(guó)家糖工程技術(shù)研究中心

山東大學(xué)藥品監(jiān)管科學(xué)研究院

1 前言

在全球制藥技術(shù)革新和先進(jìn)制造迅速發(fā)展的時(shí)代背景下，連續(xù)制造（continuous manufacturing，CM）作為一種先進(jìn)的生產(chǎn)模式，可為社會(huì)、患者和醫(yī)藥企業(yè)帶來(lái)顯著的效益。原料藥或輔料在工藝起點(diǎn)被連續(xù)地送入工藝序列中，在生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)生持續(xù)轉(zhuǎn)化，同時(shí)產(chǎn)品在終點(diǎn)被持續(xù)輸出。連續(xù)制造生產(chǎn)模式具備以下幾大優(yōu)勢(shì)：①生產(chǎn)步驟連續(xù)無(wú)間歇，消除了傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式中步驟間的停頓，提高了生產(chǎn)效率。②實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)品質(zhì)量的實(shí)時(shí)過(guò)程監(jiān)控，減少了人為判斷錯(cuò)誤的機(jī)會(huì)，改善了藥品質(zhì)量。③生產(chǎn)設(shè)備占地面積小，可使用現(xiàn)有的連續(xù)制造生產(chǎn)設(shè)備快速研發(fā)新的工藝過(guò)程，降低生產(chǎn)和維護(hù)成本，具備生產(chǎn)靈活性和敏捷性。④端到端的連續(xù)制造生產(chǎn)模式可以顯著加速供應(yīng)鏈的運(yùn)行，并降低存儲(chǔ)和中間運(yùn)輸成本。⑤實(shí)現(xiàn)個(gè)性化制造，如3D打印技術(shù)。⑥減少了對(duì)環(huán)境的影響，體現(xiàn)了以綠色制造推動(dòng)工業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的理念[1]。

筆者通過(guò)查詢國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）、 歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）、日本藥品及醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）、英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency，MHRA）的網(wǎng)站，截至2022年7月，共有10 種采用連續(xù)制造生產(chǎn)模式的口服固體制劑在這些機(jī)構(gòu)獲得上市許可，其中7 種口服固體制劑得到了多個(gè)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的上市許可[2-24]。具體信息見表1。FDA 批準(zhǔn)的口服固體制劑數(shù)目最多（8 個(gè)），其次是EMA（7個(gè)）、PMDA（4 個(gè)）、NMPA（2個(gè)）和MHRA（1 個(gè)）。FDA 對(duì)連續(xù)制造口服固體制劑的藥學(xué)審評(píng)工作主要由藥物物質(zhì)、藥物產(chǎn)品、過(guò)程、新興技術(shù)、設(shè)備、過(guò)程分析技術(shù)（process analytical technology，PAT）、 生物藥劑學(xué)、應(yīng)用技術(shù)、環(huán)境等審評(píng)小組共同完成，為了大力推進(jìn)連續(xù)制造生產(chǎn)模式，F(xiàn)DA 還創(chuàng)建了新興技術(shù)計(jì)劃，連續(xù)制造藥品申請(qǐng)人可通過(guò)此計(jì)劃，加快此類藥品的獲批上市。EMA 成立了過(guò)程分析技術(shù)團(tuán)隊(duì)和創(chuàng)新工作組，協(xié)助并參與人用藥品委員會(huì)的審評(píng)工作。PMDA 成立了先進(jìn)制造技術(shù)工作組，協(xié)助藥品審評(píng)委員會(huì)進(jìn)行審評(píng)工作。對(duì)于第一個(gè)以連續(xù)制造生產(chǎn)模式獲批上市的口服固體制劑Orkambi?，還被EMA 和FDA 列為質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（quality by design，QbD）合作試點(diǎn)，通過(guò)審評(píng)意見征求、審評(píng)過(guò)程中質(zhì)量信息和決策信息共享，共同完成了對(duì)該制劑的審評(píng)工作[25]。

表1 近年來(lái)以連續(xù)制造生產(chǎn)模式在NMPA、FDA、EMA、PMDA 和MHRA 獲批的口服固體制劑[2-24]

續(xù)表

在我國(guó)，國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）工作辦公室也針對(duì)連續(xù)制造生產(chǎn)模式成立了專家工作組，在充分討論了ICH《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》（Q13: Continuous Manufacturing for Drug Substances and DrugProducts）指導(dǎo)原則在我國(guó)實(shí)施的可行性基礎(chǔ)上，已完成了眾多的實(shí)施轉(zhuǎn)化工作。2021年10月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（Center for Drug Evaluation，CDE）發(fā)布了《關(guān)于公開征求ICH 指導(dǎo)原則〈Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造〉意見的通知》[26]。目前，已有2 種口服固體制劑（Verzenio?和Cibinqo?）分別在2021年和2022年以連續(xù)制造生產(chǎn)模式在我國(guó)得到獲批，但是暫無(wú)申請(qǐng)上市技術(shù)審評(píng)報(bào)告可循。國(guó)內(nèi)已有眾多醫(yī)藥企業(yè)著手連續(xù)制造生產(chǎn)模式的研發(fā)工作，相關(guān)審評(píng)工作還處于摸索階段。因此，充分借鑒和學(xué)習(xí)國(guó)外連續(xù)制造藥品的審評(píng)思路，提前明確我國(guó)連續(xù)制造藥品的審評(píng)審批工作重點(diǎn)，制定相關(guān)法規(guī)、技術(shù)指南或標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化審評(píng)審批制度，對(duì)提高我國(guó)藥品研發(fā)創(chuàng)新能力具有重要意義。

在查詢各國(guó)連續(xù)制造口服固體制劑的審評(píng)報(bào)告過(guò)程中，筆者發(fā)現(xiàn)國(guó)外藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)對(duì)連續(xù)制造生產(chǎn)模式存在保密機(jī)制， FDA和PMDA 審評(píng)報(bào)告中有眾多覆蓋信息的情況，無(wú)法獲得完整的藥學(xué)審評(píng)內(nèi)容，這也說(shuō)明了連續(xù)制造是歐美日等發(fā)達(dá)國(guó)家或地區(qū)高度重視的先進(jìn)生產(chǎn)模式，我國(guó)更應(yīng)通過(guò)監(jiān)管努力，鼓勵(lì)相關(guān)從業(yè)人員破解技術(shù)封鎖，攻克關(guān)鍵技術(shù)難題，做好連續(xù)制造藥品的研發(fā)，使中國(guó)的制藥工業(yè)不受國(guó)外技術(shù)限制。

2 國(guó)內(nèi)外已上市的連續(xù)制造口服固體制劑的概況

國(guó)內(nèi)外已上市的連續(xù)制造口服固體制劑的生產(chǎn)商和生產(chǎn)工藝等情況見圖1。10 種口服固體制劑的劑型均為薄膜包衣片劑，Orkambi?還有顆粒劑型被FDA和EMA 獲批上市。Janssen 公司表示Prezista?連續(xù)制造生產(chǎn)線可減少制造和檢驗(yàn)周期，生產(chǎn)空間明顯減小，在降低生產(chǎn)過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)還能保證現(xiàn)有產(chǎn)品的質(zhì)量[27]。表1 涉及的所有藥品批件中有36.4%以罕見病藥物獲批，研發(fā)成本遠(yuǎn)高于其他普通口服固體制劑，也采用連續(xù)制造生產(chǎn)模式，更加說(shuō)明連續(xù)制造生產(chǎn)模式存在巨大優(yōu)勢(shì)，即采用連續(xù)制造生產(chǎn)模式的累積效應(yīng)可以減少或緩解藥品短缺，增加患者的藥品可及性，提高醫(yī)藥企業(yè)生產(chǎn)效率和經(jīng)濟(jì)效益。

圖1 10 種連續(xù)制造口服固體制劑的制造商、生產(chǎn)工藝等情況

此外，F(xiàn)DA 近期也回顧了連續(xù)制造藥品的申報(bào)情況，相比傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式的藥品，連續(xù)制造生產(chǎn)模式能獲得更快的批準(zhǔn)（圖2）和更高的收入（圖3）。從產(chǎn)品申請(qǐng)到獲批平均快9 個(gè)月（中位數(shù)為3 個(gè)月），從產(chǎn)品提交監(jiān)管機(jī)構(gòu)到進(jìn)入市場(chǎng)平均快12 個(gè)月(中位數(shù)為4 個(gè)月)，從產(chǎn)品獲批到進(jìn)入市場(chǎng)平均快3 個(gè)月（中位數(shù)為1 個(gè)月）。2020年，連續(xù)制造藥品的平均月收入為4290 萬(wàn)美元，銷售連續(xù)制造藥品的公司預(yù)計(jì)實(shí)現(xiàn)了1.71 億～5.37 億美元的早期收入收益。與傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式的藥品申請(qǐng)相比，回顧結(jié)果并未表明連續(xù)制造藥品申請(qǐng)的監(jiān)管提交或結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)更高，而對(duì)于與生產(chǎn)工藝變更或批準(zhǔn)前檢查相關(guān)的申請(qǐng)內(nèi)容，也沒有發(fā)現(xiàn)實(shí)質(zhì)性的監(jiān)管障礙[28]。Schaber等[29]對(duì)比了連續(xù)制造生產(chǎn)模式與傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式的經(jīng)濟(jì)性問(wèn)題，發(fā)現(xiàn)連續(xù)制造生產(chǎn)模式的資本支出會(huì)降低20%～76%。

圖2 連續(xù)制造生產(chǎn)模式藥品與傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式藥品的審評(píng)時(shí)間對(duì)比[28]

圖3 2016～2020年連續(xù)制造藥品的年銷售額[28]

具備如此眾多優(yōu)勢(shì)的連續(xù)制造生產(chǎn)模式，是推動(dòng)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)變革和優(yōu)化升級(jí)的重要著力點(diǎn)，我國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)可從以下4 個(gè)方面重點(diǎn)推進(jìn)其研發(fā)和應(yīng)用，加快我國(guó)由制藥大國(guó)向制藥強(qiáng)國(guó)的轉(zhuǎn)變：①鼓勵(lì)新藥研發(fā)企業(yè)基于口服固體制劑品種特點(diǎn)，對(duì)于速釋型薄膜包衣片劑或顆粒劑，可優(yōu)先考慮采用連續(xù)制造生產(chǎn)模式，且同一藥品不同規(guī)格可采用相近的連續(xù)制造研發(fā)策略，進(jìn)而降低生產(chǎn)成本，提高臨床新藥的可及性。②鼓勵(lì)國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)，針對(duì)臨床應(yīng)用較廣、產(chǎn)量需求較大的仿制藥品種，進(jìn)行連續(xù)制造生產(chǎn)模式研發(fā)，通過(guò)上市后變更提高生產(chǎn)效率，滿足臨床的用藥需求。③對(duì)于連續(xù)制造藥品的審評(píng)工作，除了制定相關(guān)的法規(guī)、技術(shù)指南和標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)鼓勵(lì)醫(yī)藥企業(yè)就連續(xù)制造生產(chǎn)模式研發(fā)的合規(guī)性，盡早地多次與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通交流，使其滿足我國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Manufacturing Practice，GMP）的要求。④在對(duì)ICH Q13 指導(dǎo)原則轉(zhuǎn)化實(shí)施的過(guò)程中，鼓勵(lì)國(guó)外以連續(xù)制造獲批的藥品在我國(guó)注冊(cè)上市，以“引進(jìn)”促“自研”，形成內(nèi)外循環(huán)合力，這些“引進(jìn)”的連續(xù)制造藥品也可通過(guò)ICH 與其他國(guó)家或地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)建立共同審評(píng)機(jī)制。

3 國(guó)內(nèi)外連續(xù)制造口服固體制劑的藥學(xué)審評(píng)內(nèi)容分析與啟示

10 種連續(xù)制造口服固體制劑中9 種是以新藥申報(bào)上市，剩下的Prezista?是以補(bǔ)充申請(qǐng)由傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式變更為連續(xù)制造生產(chǎn)模式。對(duì)于我國(guó)連續(xù)制造口服固體制劑上市申請(qǐng)來(lái)說(shuō)，主要可分為2 種情況：①已上市口服固體制劑由傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式變更為連續(xù)制造生產(chǎn)模式。②未上市口服固體制劑采用連續(xù)制造生產(chǎn)模式申報(bào)上市。因此，筆者通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外連續(xù)制造口服固體制劑藥學(xué)審評(píng)內(nèi)容的研究，針對(duì)上述2 種情況形成藥學(xué)審評(píng)啟示。

3.1 原料藥和輔料

10 種連續(xù)制造口服固體制劑所用原料藥和輔料見表2。通過(guò)分析可發(fā)現(xiàn)67% 的原料藥具有非吸濕性的特點(diǎn)，而微吸濕性和吸濕性原料藥僅占其中的25% 和8%。推測(cè)連續(xù)制造口服固體制劑多采用非吸濕性原料藥的原因，應(yīng)是微吸濕性和吸濕性原料藥在儲(chǔ)存和生產(chǎn)過(guò)程中會(huì)吸收水分子導(dǎo)致自身水解，且加工前還需進(jìn)行復(fù)雜的干燥步驟，非吸濕性原料藥則能避免這些缺點(diǎn)，具有較強(qiáng)的穩(wěn)定性。 在Symdeko?、Symkevi?、Orkambi?、Trikafta?、Kaftrio?原料藥的生產(chǎn)過(guò)程中，還基于研發(fā)研究建立了生產(chǎn)過(guò)程控制策略，同時(shí)，由于這些藥品的原料藥在水中溶解度較差，生產(chǎn)商通過(guò)研發(fā)噴霧干燥分散體（spray dried dispersion，SDD）， 即將溶解度較差的原料藥完全溶解在噴霧干燥溶劑系統(tǒng)中，在與其他原料藥或輔料化學(xué)與物理兼容性良好的前提下，以其無(wú)定形的中間體用于口服固體制劑的生產(chǎn)，以達(dá)到減小顆粒尺寸提高制劑生物利用度的目的。此外，因替扎卡托和依伐卡托被Vertex 公司在多個(gè)規(guī)格多個(gè)口服固體制劑中使用，因此在后續(xù)制劑的審評(píng)中，F(xiàn)DA 提到無(wú)需對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)審查，可依靠已建立和批準(zhǔn)的化學(xué)成分生產(chǎn)和控制（chemistry manufacturing and controls，CMC）信息來(lái)支持后續(xù)制劑的原料藥藥學(xué)審評(píng)。

表2 連續(xù)制造口服固體制劑所用原料藥和輔料

表2 中的輔料主要包括片芯和薄膜包衣輔料，其中大部分為各國(guó)藥典中常用輔料，僅有不到5%為新型輔料。對(duì)各個(gè)輔料在10 種連續(xù)制造口服固體制劑的使用次數(shù)進(jìn)行排序（圖4），次數(shù)靠前的分別為：二氧化鈦、硬脂酸鎂、微晶纖維素、聚乙二醇、羥丙甲纖維素、滑石粉、乳糖、氧化鐵黃、氧化鐵紅和羧甲淀粉鈉等。

原料藥和輔料是決定藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，也是連續(xù)制造發(fā)展的先決條件。目前，我國(guó)口服固體制劑的藥學(xué)審評(píng)工作多關(guān)注原料藥和輔料的來(lái)源、相關(guān)證明文件、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告。對(duì)于我國(guó)2 種連續(xù)制造口服固體制劑上市申請(qǐng)，筆者認(rèn)為原料藥除了關(guān)注非吸濕性特點(diǎn)、水中溶解度較差的原料藥可研發(fā)噴霧干燥分散體、推薦《中國(guó)藥典》常用輔料，還應(yīng)基于原料藥和輔料的性質(zhì)，對(duì)其進(jìn)行除《中國(guó)藥典》要求以外的物理屬性評(píng)價(jià)，如原料藥和輔料的分散性，因?yàn)榭诜腆w制劑顆粒粒徑分布、形狀、密度、內(nèi)聚力等可能會(huì)影響連續(xù)制造生產(chǎn)時(shí)的流動(dòng)性并形成物料分層。而對(duì)于原料藥和輔料本身，可鼓勵(lì)使用連續(xù)制造生產(chǎn)模式中必備的快速分析工具（過(guò)程分析技術(shù)），對(duì)其進(jìn)行輸入物料屬性控制和過(guò)程控制，從生產(chǎn)源頭和生產(chǎn)過(guò)程保證最終制劑的安全性和有效性。此外，在10 種連續(xù)制造口服固體制劑的研發(fā)過(guò)程中，國(guó)外制藥企業(yè)已基于連續(xù)制造生產(chǎn)模式對(duì)原料藥和輔料展開研究，間接地也為我國(guó)連續(xù)制造口服固體制劑的原料藥和輔料的使用提供了參考。CDE 可基于相關(guān)課題研究，在評(píng)估物料屬性對(duì)物料流動(dòng)、工藝動(dòng)態(tài)和最終產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響基礎(chǔ)上，制定《連續(xù)制造口服固體制劑研發(fā)優(yōu)先使用的原料藥和輔料推薦名單》，表2 中的原料藥和圖4 排序前10 位的輔料可被納入名單考慮范圍內(nèi)。

圖4 各個(gè)輔料在10 種連續(xù)制造口服固體制劑中的使用次數(shù)

3.2 制劑研發(fā)

10 種連續(xù)制造口服固體制劑的研發(fā)都是按照ICH《Q8（R2）：藥品研發(fā)》[Q8(R2):Pharmaceutical Development] 指導(dǎo)原則的QbD 理念進(jìn)行的，即質(zhì)量不是通過(guò)檢驗(yàn)注入產(chǎn)品中，而是通過(guò)設(shè)計(jì)賦予的。與傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式口服固體制劑不同的是，連續(xù)制造口服固體制劑的研發(fā)必須增加對(duì)產(chǎn)品、工藝和過(guò)程的理解，并對(duì)生產(chǎn)進(jìn)行全過(guò)程的控制和持續(xù)改進(jìn)，具體內(nèi)容如下。

3.2.1 定義目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（quality target product profile，QTPP）

確定目標(biāo)產(chǎn)品的用途和預(yù)定義產(chǎn)品質(zhì)量，連續(xù)制造口服固體制劑QTPP 普遍包括性狀、鑒別、含量均勻性、有關(guān)物質(zhì)、溶出度等。

3.2.2 概括連續(xù)制造生產(chǎn)工藝

主要涉及進(jìn)料、混合、制粒、干燥、研磨、壓片、包衣等。

3.2.3 理解連續(xù)制造工藝知識(shí)

基于原料藥和輔料屬性、操作單元、設(shè)備能力、規(guī)模放大等信息，通過(guò)初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定連續(xù)制造產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（critical quality attributes，CQAs）、關(guān)鍵工藝參數(shù)（critical process parameters，CPPs）或理想生產(chǎn)范圍等。

3.2.4 開展連續(xù)制造工藝研發(fā)

可借助多變量實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（design of experiments，DOE）、風(fēng)險(xiǎn)分析、生產(chǎn)和控制經(jīng)驗(yàn)知識(shí)等，對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)的正常操作范圍進(jìn)行深入研究，開展連續(xù)制造工藝研發(fā)。此外，需要關(guān)注到，在EMA 獲批的Daurismo?借助風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指導(dǎo)了停留時(shí)間分布（residence time distribution，RTD）的研究；在EMA 獲批的Kaftrio?進(jìn)行了連續(xù)制造生產(chǎn)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)空間范圍研究，可以在批準(zhǔn)后進(jìn)行某些工藝更改（如運(yùn)行時(shí)間、過(guò)程參數(shù)）以調(diào)整輸出，而無(wú)需在批準(zhǔn)后進(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)的材料遞交。

3.2.5 確定連續(xù)制造生產(chǎn)過(guò)程

基于QbD 或商業(yè)規(guī)模批次的研究數(shù)據(jù)，總結(jié)原料藥和輔料屬性、連續(xù)制造生產(chǎn)工藝的研究結(jié)果、保證制劑質(zhì)量的多維空間等內(nèi)容，并確定影響制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的因素，確保所有關(guān)鍵質(zhì)量屬性都在可接受范圍內(nèi)。

3.2.6 確定連續(xù)制造生產(chǎn)控制策略

保證中間控制（in process control，IPC）參數(shù)、關(guān)鍵關(guān)鍵工藝參數(shù)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性等都在一個(gè)可接受的范圍內(nèi)上下波動(dòng)。此外，對(duì)于生產(chǎn)期間發(fā)生的瞬態(tài)事件，如計(jì)劃內(nèi)的工藝啟動(dòng)、關(guān)閉和暫?；蛴?jì)劃外的擾動(dòng)，也都應(yīng)有相應(yīng)的過(guò)程分析技術(shù)對(duì)其進(jìn)行實(shí)時(shí)檢測(cè)，且過(guò)程分析技術(shù)的測(cè)量頻率足以檢測(cè)擾動(dòng)，能通知工藝調(diào)整并確保根據(jù)預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)及時(shí)分流物料。例如，在EMA 獲批的Symkevi?和Orkambi?通過(guò)過(guò)程分析技術(shù)監(jiān)測(cè)連續(xù)制造口服固體制劑的生產(chǎn)過(guò)程，減輕了擾動(dòng)對(duì)最終制劑質(zhì)量的影響。

3.2.7 持續(xù)改進(jìn)連續(xù)制造產(chǎn)品質(zhì)量

基于對(duì)產(chǎn)品和工藝知識(shí)的理解、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（如原輔料屬性、因清潔不當(dāng)造成的交叉污染）等，對(duì)生命周期管理提出意見并改進(jìn)，保證產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)穩(wěn)定和均一。例如，在EMA 獲批的Verzenio?和Kaftrio?則運(yùn)用ICH《Q12：藥品生命周期管理的技術(shù)和監(jiān)管考慮》（Q12：Techinical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management）指導(dǎo)原則中的批準(zhǔn)后變更管理方案（post-approval change management protocol，PACMP），完成了生產(chǎn)場(chǎng)所等的變更和技術(shù)轉(zhuǎn)移，同時(shí)基于臨床數(shù)據(jù)獲得更高水平的工藝?yán)斫夂万?yàn)證。

對(duì)于我國(guó)連續(xù)制造口服固體制劑研發(fā)的藥學(xué)審評(píng)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注對(duì)制劑的產(chǎn)品理解、工藝與過(guò)程理解和過(guò)程控制策略制定，因此與其相關(guān)的工藝研發(fā)、產(chǎn)品設(shè)計(jì)、裝備改造、過(guò)程控制內(nèi)容應(yīng)在申報(bào)資料中被充分闡述。對(duì)于未上市口服固體制劑采用連續(xù)制造生產(chǎn)模式申報(bào)上市的情況，可基于上文總結(jié)的7 部分進(jìn)行相應(yīng)的審查，確保申請(qǐng)人已經(jīng)完成了充分的研究。對(duì)于已上市口服固體制劑由傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式變更為連續(xù)制造生產(chǎn)模式的情況，因過(guò)去已有相關(guān)的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，因此可以在對(duì)過(guò)往注冊(cè)申報(bào)材料審查的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)關(guān)注生產(chǎn)工藝的改進(jìn)和優(yōu)化工作，如描述工藝研究的主要變更（批量定義、連續(xù)制造設(shè)備、過(guò)程分析技術(shù)監(jiān)測(cè)點(diǎn)和分析模型、關(guān)鍵工藝參數(shù)等），建立覆蓋整個(gè)制劑生命周期的質(zhì)量管理體系。

3.3 生產(chǎn)工藝與工藝控制

在EMA 獲批制劑的審評(píng)報(bào)告中，出現(xiàn)了“全部生產(chǎn)環(huán)節(jié)連續(xù)的生產(chǎn)模式”和“部分生產(chǎn)環(huán)節(jié)連續(xù)的生產(chǎn)模式”的概念，具體生產(chǎn)工藝見圖5。采用全部生產(chǎn)環(huán)節(jié)連續(xù)的生產(chǎn)模式的制劑有Orkambi?、Tramacet?、Symkevi?、Prezista?， 其中Orkambi?既有全部生產(chǎn)環(huán)節(jié)連續(xù)的生產(chǎn)模式，又有部分生產(chǎn)環(huán)節(jié)連續(xù)的生產(chǎn)模式。對(duì)于部分生產(chǎn)環(huán)節(jié)連續(xù)的生產(chǎn)模式，連續(xù)制造生產(chǎn)環(huán)節(jié)情況如下：①?gòu)念A(yù)混到壓片環(huán)節(jié)。②從進(jìn)料到壓片環(huán)節(jié)。③從進(jìn)料到包衣環(huán)節(jié)。④從制粒到研磨環(huán)節(jié)。⑤從制粒到干燥環(huán)節(jié)。⑥從制粒到壓片環(huán)節(jié)。⑦從進(jìn)料到包裝環(huán)節(jié)。此外， 在EMA 獲批的Daurismo?和Cibinqo?均采用了輝瑞公司研發(fā)的便攜式、連續(xù)式、微型和模塊化連續(xù)制造系統(tǒng)，該系統(tǒng)主要執(zhí)行成品制造、質(zhì)量控制測(cè)試、初級(jí)和次級(jí)包裝以及批次放行等功能。

圖5 連續(xù)制造口服固體制劑的生產(chǎn)工藝

10 種連續(xù)制造口服固體制劑工藝控制策略主要包括對(duì)原輔料的屬性判斷與控制、單元操作控制和集成操作控制、工藝設(shè)計(jì)空間參數(shù)監(jiān)控、以過(guò)程分析技術(shù)為主要方法的過(guò)程控制。這些控制策略涉及每種物料、工藝步驟和連續(xù)制造設(shè)備，能夠?qū)崟r(shí)處理擾動(dòng)或發(fā)出異常警報(bào)。其中以過(guò)程分析技術(shù)為主要方法的過(guò)程控制是連續(xù)制造生產(chǎn)模式區(qū)別于傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式的地方，過(guò)程分析技術(shù)是指對(duì)制劑生產(chǎn)過(guò)程中關(guān)鍵質(zhì)量屬性或影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的物料參數(shù)進(jìn)行檢測(cè)，該技術(shù)既可以分析出因生產(chǎn)工藝引起的質(zhì)量波動(dòng)，隨時(shí)保證工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量，又可以利用其變異性分析生產(chǎn)工藝在設(shè)計(jì)空間運(yùn)行的能力，為檢測(cè)抽樣計(jì)劃和頻率提供依據(jù)，因此被大多連續(xù)制造口服固體制劑采用。

以在EMA 獲批的Symkevi?為例，繪制了該制劑的連續(xù)制造平臺(tái)簡(jiǎn)圖（圖6），主要包括原輔料、工藝設(shè)備、工藝流程、5 個(gè)過(guò)程分析技術(shù)監(jiān)測(cè)點(diǎn)、工藝參數(shù)、2個(gè)不合格顆粒/片芯分離點(diǎn)、3 個(gè)停留時(shí)間分布研究點(diǎn)、全流程實(shí)時(shí)放行檢測(cè)（real time release testing，RTRT）等。連續(xù)制造平臺(tái)控制系統(tǒng)可顯示正在運(yùn)行的單元操作、過(guò)程控制和關(guān)鍵工藝參數(shù)的信息，實(shí)時(shí)監(jiān)控工藝參數(shù)和設(shè)計(jì)空間范圍，并在出現(xiàn)偏差時(shí)發(fā)出警報(bào)。針對(duì)整個(gè)連續(xù)制造控制平臺(tái)，還考察了啟動(dòng)、關(guān)閉、過(guò)程暫停前后對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，并獲得了目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量的波動(dòng)范圍。其停留時(shí)間分布研究是通過(guò)產(chǎn)品關(guān)鍵要素（product key，PK）對(duì)噴霧干燥分散體、輔料、包衣懸浮液進(jìn)行跟蹤研究，產(chǎn)品關(guān)鍵要素是可以被分離剔除的顆?；蚱镜淖钚〔缓细駟挝唬S后基于停留時(shí)間分布研究結(jié)果和工藝設(shè)備進(jìn)行綜合考慮來(lái)設(shè)計(jì)分離點(diǎn)和分離方法。該制劑也基于全流程RTRT 制定了應(yīng)急策略，用以規(guī)定RTRT 設(shè)備發(fā)生故障時(shí)臨時(shí)使用的替代測(cè)試或監(jiān)測(cè)方法。

圖6 在EMA 獲批的Symkevi?的連續(xù)制造平臺(tái)簡(jiǎn)圖

此外，對(duì)于工藝控制相關(guān)的模型審評(píng)，主要重點(diǎn)關(guān)注以下3類：①過(guò)程分析技術(shù)模型。②停留時(shí)間分布研究模型。③綜合控制模型，如傳感器控制模型等。以過(guò)程分析技術(shù)的模型審評(píng)為例，表3 整理了3 種類型的過(guò)程分析技術(shù)，其中光譜技術(shù)模型在連續(xù)制造生產(chǎn)模式中的研究和應(yīng)用最為廣泛?；趫D5 的梳理，10 種連續(xù)制造口服固體制劑存在部分相同的工藝環(huán)節(jié)，故圖7 對(duì)關(guān)鍵生產(chǎn)環(huán)節(jié)的生產(chǎn)設(shè)備和過(guò)程分析技術(shù)監(jiān)測(cè)點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)，可見原料藥含量是過(guò)程分析技術(shù)監(jiān)測(cè)的重點(diǎn)，而近紅外光譜技術(shù)多次被應(yīng)用于原料藥含量、混合均勻度等的分析。FDA 和EMA 要求近紅外光譜模型的研發(fā)應(yīng)當(dāng)遵循基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的原則，包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)研究，以確定哪些變量可能會(huì)影響近紅外光譜模型的建立。注冊(cè)申報(bào)時(shí)需提供近紅外光譜儀、軟件、光纖探頭等信息；近紅外光譜化學(xué)計(jì)量學(xué)模型的研發(fā)需根據(jù)FDA 的《化學(xué)藥品與生物制品的分析程序與方法驗(yàn)證》（Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics）或EMA 的《制藥工業(yè)近紅外光譜技術(shù)應(yīng)用、申報(bào)和變更資料要求指南》（Guideline on the Use of Near Infrared Spectroscopy by the Pharmaceutical Industry and the Data Requirements for New Submissions and Variations），充分描述分析流程和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)等，確保該模型的專屬性和穩(wěn)健性。此外，還需參考ICH Q12 指導(dǎo)原則提出生命周期管理的模型維護(hù)程序。

表3 過(guò)程分析技術(shù)及其應(yīng)用

對(duì)于我國(guó)的2 種連續(xù)制造口服固體制劑上市申請(qǐng)，圖5 的連續(xù)濕法制粒、連續(xù)干法制粒、連續(xù)直接壓片都是可以接受的連續(xù)制造生產(chǎn)模式，其中，連續(xù)直接壓片更值得推薦，這與其工藝流程短、易控制的特點(diǎn)密不可分。圖5 中出現(xiàn)的全部生產(chǎn)環(huán)節(jié)連續(xù)的生產(chǎn)模式和部分生產(chǎn)環(huán)節(jié)連續(xù)的生產(chǎn)模式，更是說(shuō)明不包含制劑全部生產(chǎn)環(huán)節(jié)的連續(xù)制造生產(chǎn)線也是可以被審評(píng)機(jī)構(gòu)所接受的。因此，我國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)在連續(xù)制造相關(guān)指導(dǎo)原則或標(biāo)準(zhǔn)的制定上，可鼓勵(lì)醫(yī)藥企業(yè)基于現(xiàn)有的生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)條件，確定是否研發(fā)全部生產(chǎn)環(huán)節(jié)連續(xù)的生產(chǎn)模式，無(wú)條件研發(fā)的企業(yè)，可從部分生產(chǎn)環(huán)節(jié)連續(xù)的生產(chǎn)模式入手，先實(shí)現(xiàn)涵蓋2～5 個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)的連續(xù)制造生產(chǎn)線的研發(fā)或改造，階段性地向全部生產(chǎn)環(huán)節(jié)連續(xù)的生產(chǎn)模式靠攏。工藝控制方面，除了與連續(xù)制造相關(guān)的工藝流程圖、工藝描述、主要生產(chǎn)設(shè)備、商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模與依據(jù)，審評(píng)方面還應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)審評(píng)連續(xù)制造生產(chǎn)模式所特有的控制策略，如以過(guò)程分析技術(shù)為主要方法的過(guò)程控制，審查申請(qǐng)人是否針對(duì)制劑生產(chǎn)形成了“物質(zhì)基礎(chǔ)正確、過(guò)程控制準(zhǔn)確、體系設(shè)計(jì)科學(xué)”的連續(xù)制造控制策略，圖6 的連續(xù)制造平臺(tái)和圖7 總結(jié)的過(guò)程分析技術(shù)監(jiān)測(cè)點(diǎn)都是藥學(xué)審評(píng)過(guò)程中可借鑒的工藝控制案例。而對(duì)于過(guò)程分析技術(shù)本身，如近紅外光譜技術(shù)，應(yīng)重點(diǎn)評(píng)估是否對(duì)分析程序和方法驗(yàn)證等進(jìn)行了充分的研究和描述，并形成相關(guān)的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。

圖7 連續(xù)制造口服固體制劑關(guān)鍵生產(chǎn)環(huán)節(jié)的生產(chǎn)設(shè)備和過(guò)程分析技術(shù)監(jiān)測(cè)點(diǎn)總結(jié)

3.4 批次描述

在10 種連續(xù)制造口服固體制劑的藥學(xué)審評(píng)報(bào)告中，均定義了預(yù)期的商業(yè)規(guī)模批量大小。但對(duì)批次的具體描述內(nèi)容較少，只有在EMA 獲批的Daurismo?和Cibinqo?、 在PMDA 獲批的Tazverik?提到批量大小取決于生產(chǎn)預(yù)定數(shù)量片芯所需的原料藥質(zhì)量，在FDA 獲批的Verzenio?定義“批量”概念時(shí)考慮了所采用的原料藥的質(zhì)量和連續(xù)制造質(zhì)量流量，如其他參數(shù)不變，可通過(guò)延長(zhǎng)生產(chǎn)時(shí)間增加批量。在EMA 獲批的Kaftrio?還提到批量大小的具體數(shù)值（60kg）。

生產(chǎn)批次的正確劃分是確保制劑受控、可追溯的必要條件，也是申請(qǐng)人能夠開展質(zhì)量管理和生產(chǎn)管理的前提要求。我國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年版）在借鑒EMA 的GMP 時(shí)，也在術(shù)語(yǔ)中保留了EMA 對(duì)連續(xù)制造藥品的一些特殊考慮，如第三百一十二條：“在連續(xù)生產(chǎn)情況下，批必須與生產(chǎn)中具有預(yù)期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對(duì)應(yīng)，批量可以是固定數(shù)量或固定時(shí)間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量?！币虼?，對(duì)于我國(guó)的2 種連續(xù)制造口服固體制劑上市申請(qǐng)，均應(yīng)考慮連續(xù)制造系統(tǒng)的開機(jī)、受控狀態(tài)、調(diào)整、停機(jī)等生產(chǎn)狀態(tài)的生產(chǎn)能力和系統(tǒng)產(chǎn)生的廢料，給出定義批量的方法，并能充分證明連續(xù)制造生產(chǎn)系統(tǒng)生產(chǎn)一致批量大小產(chǎn)品的穩(wěn)健性。由于制劑批次還具體涉及QbD 研發(fā)批次、臨床批次、注冊(cè)批次和商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)批次，因此需要確定好各自的批量數(shù)值或范圍，合理并清楚地描述出每種批次的情況。

3.5 工藝驗(yàn)證

工藝驗(yàn)證內(nèi)容多出現(xiàn)在EMA公布的審評(píng)報(bào)告中，此外EMA曾發(fā)布過(guò)《成品工藝驗(yàn)證指南——監(jiān)管提交文件的信息和數(shù)據(jù)要求》（Guideline on Process Validation for Finished Products—Information and Data to be Provided in Regulatory Submissions），基于這份指南，Symkevi?、Kaftrio?采用了持續(xù)工藝確認(rèn)（continuous process verification，CPV）方案對(duì)工藝進(jìn)行驗(yàn)證。而其他制劑則采用傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證方法，除了其中的Kaftrio?和Verzenio?分別采用2 個(gè)和12 個(gè)商業(yè)規(guī)模批次進(jìn)行工藝驗(yàn)證，剩余的則采用了連續(xù)3 個(gè)商業(yè)規(guī)模批次進(jìn)行工藝驗(yàn)證。對(duì)比連續(xù)制造生產(chǎn)模式和傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式，工藝驗(yàn)證的區(qū)別在于需要根據(jù)驗(yàn)證總體規(guī)劃對(duì)過(guò)程控制性能進(jìn)行評(píng)估。

對(duì)于我國(guó)的2 種連續(xù)制造口服固體制劑上市申請(qǐng)，鼓勵(lì)申請(qǐng)人可采用持續(xù)工藝確認(rèn)的方法在擬定的商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)場(chǎng)地完成工藝驗(yàn)證，將工藝研發(fā)、商業(yè)生產(chǎn)工藝驗(yàn)證、商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)中的持續(xù)工藝確認(rèn)相結(jié)合，確定工藝始終如一的處于受控狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)制劑的生命周期管理，隨著生產(chǎn)商對(duì)工藝的理解和工藝性能控制水平不斷提高，還可對(duì)持續(xù)工藝確認(rèn)的范圍和頻率進(jìn)行周期性的審核和調(diào)整。工藝驗(yàn)證資料至少應(yīng)當(dāng)包括工藝驗(yàn)證方案、工藝驗(yàn)證報(bào)告、批生產(chǎn)記錄樣稿等。工藝驗(yàn)證內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括批號(hào)、批量、連續(xù)制造設(shè)備的選擇與評(píng)估、連續(xù)制造工藝條件、連續(xù)制造工藝參數(shù)和工藝參數(shù)可接受范圍、過(guò)程控制分析方法、抽樣方法及計(jì)劃、連續(xù)制造工藝步驟評(píng)估、不合格物料的分離能力等。

3.6 產(chǎn)品放行

10 種連續(xù)制造口服固體制劑大部分是通過(guò)傳統(tǒng)的成品測(cè)試進(jìn)行產(chǎn)品放行，其中也不乏采用RTRT進(jìn)行產(chǎn)品放行，如在EMA 獲批的Orkambi?、Symkevi?、 在EMA和FDA 獲批的Verzenio?。 對(duì)產(chǎn)品放行檢測(cè)項(xiàng)目進(jìn)行梳理（表4），申請(qǐng)人主要進(jìn)行了外觀、含量測(cè)定、鑒定、溶出度、劑量單位均勻度、微生物限度及降解產(chǎn)物等項(xiàng)目的檢測(cè)。在PMDA 獲批的Tazverik?還采用相同的取樣點(diǎn)，對(duì)連續(xù)制造和傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式的產(chǎn)品放行檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，分析結(jié)果顯示無(wú)明顯差異。 此外， 在EMA 和FDA 獲批的Symkevi?/Symdeko?、 在EMA 獲批的Orkambi?還建立了RTRT 溶出度模型，并研究證明了RTRT 溶出度模型能夠表征原料藥溶出度的能力，具體內(nèi)容見表5。RTRT 技術(shù)被醫(yī)藥企業(yè)視為連續(xù)制造商業(yè)化后獲得高效率與經(jīng)濟(jì)效益的重要手段， 同時(shí)EMA 和FDA 還鼓勵(lì)實(shí)施部分或全部產(chǎn)品質(zhì)量屬性的RTRT，這使該技術(shù)在產(chǎn)品放行中得以應(yīng)用和推廣。例如，EMA 發(fā)布了《實(shí)時(shí)放行檢測(cè)指南（先前為參數(shù)放行指南）》[Guideline on Real Time Release Testing (Formerly Guideline on Parametric Release)]，鼓勵(lì)使用近紅外光譜技術(shù)和拉曼光譜技術(shù)作為RTRT 工具，通過(guò)與《歐洲藥典》（European Pharmacopoeia）中常規(guī)分析方法[如高效液相色譜法（high performance liquid chromatography，HPLC）] 的結(jié)果比較，完成RTRT 方法的研發(fā)和驗(yàn)證。EMA 也提出在口服固體制劑商業(yè)生產(chǎn)的第一年，每次生產(chǎn)活動(dòng)至少有1 個(gè)批次，之后每年至少有1 個(gè)批次，進(jìn)行產(chǎn)品放行的平行檢測(cè)，以研究近紅外光譜模型或拉曼光譜模型用于RTRT 的穩(wěn)定性。當(dāng)RTRT 不能使用或需要系統(tǒng)更新時(shí)，則以常規(guī)分析方法代替。

目前，我國(guó)暫無(wú)與產(chǎn)品放行直接相關(guān)的指導(dǎo)原則，醫(yī)藥企業(yè)多參考ICH《Q6A：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：新原料藥和新藥制劑的檢測(cè)方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)》（Q6A:Specifications: Test Proceduresand Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances）、《Q3B（R2）：新藥制劑中的雜質(zhì) 》[Q3B(R2): Impurities in New Drug Products]等指導(dǎo)原則中的內(nèi)容確定適當(dāng)?shù)某闃佑?jì)劃和放行標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于我國(guó)的2 種連續(xù)制造口服固體制劑上市申請(qǐng)，應(yīng)提供至少3 個(gè)商業(yè)規(guī)模批次的產(chǎn)品放行報(bào)告?；诒? 的梳理，在制定產(chǎn)品放行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)重點(diǎn)考慮外觀、含量測(cè)定、鑒定、溶出度、劑量單位均勻度、微生物限度及降解產(chǎn)物。此外，還應(yīng)考慮對(duì)水分和粒度分布的檢測(cè)，若具有單獨(dú)的放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)也應(yīng)分別說(shuō)明。對(duì)于已上市口服固體制劑由傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式變更為連續(xù)制造生產(chǎn)模式，應(yīng)進(jìn)行連續(xù)制造和傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式的產(chǎn)品放行對(duì)比，以證實(shí)連續(xù)制造生產(chǎn)模式可以制造出與傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式質(zhì)量一致或更高的藥品。此外，對(duì)于口服固體制劑產(chǎn)品放行的重要檢測(cè)項(xiàng)目溶出度來(lái)說(shuō)，我國(guó)CDE 已發(fā)布《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》。該指導(dǎo)原則還針對(duì)口服固體制劑的處方工藝在批準(zhǔn)后發(fā)生變更時(shí)，如何通過(guò)溶出度試驗(yàn)確認(rèn)口服固體制劑質(zhì)量和療效的一致性提出了建議，可用于指導(dǎo)連續(xù)制造口服固體制劑的藥學(xué)研究工作。對(duì)于我國(guó)的2 種連續(xù)制造口服固體制劑上市申請(qǐng)，若按《中國(guó)藥典》的溶出度方法進(jìn)行溶出度表征，應(yīng)建立溶出度標(biāo)準(zhǔn)的方法和溶出曲線比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，根據(jù)可接受的臨床試驗(yàn)用樣品、生物利用度和（或）生物等效性試驗(yàn)用樣品的溶出度結(jié)果，制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)并提供相關(guān)檢測(cè)數(shù)據(jù)。對(duì)于已上市口服固體制劑由傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式變更為連續(xù)制造生產(chǎn)模式，還應(yīng)提供連續(xù)制造生產(chǎn)批次和過(guò)去的傳統(tǒng)批量生產(chǎn)批次的溶出度對(duì)比數(shù)據(jù)，確認(rèn)產(chǎn)品質(zhì)量和性能是否保持一致。而多規(guī)格采用連續(xù)制造生產(chǎn)模式的口服固體制劑，溶出度比較試驗(yàn)可用于申請(qǐng)小劑量規(guī)格制劑體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的豁免。在此基礎(chǔ)上，若溶出度的表征是采用類似表5 的RTRT 溶出度模型，或是在產(chǎn)品放行中引入RTRT 技術(shù)，都應(yīng)當(dāng)提供完整的模型研發(fā)和校準(zhǔn)的原始建模數(shù)據(jù)，包括但不限于程序文件、模型研發(fā)、校準(zhǔn)和方法學(xué)驗(yàn)證的輸入和輸出數(shù)據(jù)；提供用于模型研發(fā)、校準(zhǔn)和驗(yàn)證的各個(gè)批次或環(huán)節(jié)的配方和工藝參數(shù)信息；做好產(chǎn)品生命周期管理的模型更新和完善工作，確保該檢測(cè)技術(shù)的穩(wěn)健性；并以臨床相關(guān)性數(shù)據(jù)驗(yàn)證該技術(shù)的應(yīng)用能力。

表4 連續(xù)制造口服固體制劑的產(chǎn)品放行檢測(cè)項(xiàng)目與方法

表5 連續(xù)制造口服固體制劑的RTRT 溶出度模型

續(xù)表

3.7 穩(wěn)定性考察

對(duì)于10 種連續(xù)制造口服固體制劑的穩(wěn)定性考察，主要包括影響因素試驗(yàn)（表6）、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)（表7）以及其他試驗(yàn)（表6）。影響因素試驗(yàn)中主要對(duì)光、濕、熱、酸、堿、氧化等因素進(jìn)行考察，部分制劑根據(jù)加速試驗(yàn)結(jié)果，增加了中間條件試驗(yàn)（表8）。據(jù)此為其處方、工藝、包裝、貯藏條件、復(fù)驗(yàn)期和有效期的確定提供了支持性信息。同時(shí)，簡(jiǎn)略設(shè)計(jì)方法（括號(hào)法和矩陣法）也被用于穩(wěn)定性考察。值得關(guān)注的是，在FDA 和EMA 獲批的Symdeko?/Symkevi?和在PMDA 獲批的Tazverik?還對(duì)傳統(tǒng)批量生產(chǎn)批次和連續(xù)制造生產(chǎn)批次的穩(wěn)定性結(jié)果進(jìn)行了對(duì)比，證明了連續(xù)制造的生產(chǎn)能力。

表6 穩(wěn)定性考察的影響因素試驗(yàn)和其他試驗(yàn)

續(xù)表

表7 穩(wěn)定性考察的加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)

續(xù)表

針對(duì)穩(wěn)定性考察，我國(guó)CDE已經(jīng)發(fā)布了《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等，同時(shí)也有ICH《Q1：穩(wěn)定性》（Q1: Stability）指導(dǎo)原則可參考。對(duì)于已上市口服固體制劑由傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式變更為連續(xù)制造生產(chǎn)模式的情況，應(yīng)提交3個(gè)傳統(tǒng)批量生產(chǎn)批次和3 個(gè)連續(xù)制造生產(chǎn)批次的穩(wěn)定性考察對(duì)比結(jié)果。對(duì)未上市口服固體制劑采用連續(xù)制造生產(chǎn)模式申報(bào)上市的情況，應(yīng)提交至少3 批中試規(guī)模批次或驗(yàn)證批次的穩(wěn)定性考察結(jié)果；對(duì)于中試規(guī)模批次或驗(yàn)證批次，其合成路線、處方及生產(chǎn)工藝應(yīng)與商業(yè)化規(guī)模產(chǎn)品一致或與商業(yè)化規(guī)模產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝步驟一致，且各批次樣品質(zhì)量應(yīng)能代表商業(yè)化規(guī)模產(chǎn)品的質(zhì)量，包裝容器也應(yīng)與商業(yè)化規(guī)模產(chǎn)品相同或相似?；诒?～表8 的梳理，影響因素試驗(yàn)和其他試驗(yàn)可采用1 個(gè)注冊(cè)批次的樣品，加速試驗(yàn)（40 ℃±2 ℃/75%RH±5%RH）和必要的中間條件試驗(yàn)（30 ℃±2 ℃/65%RH±10%RH）應(yīng)采用3 個(gè)注冊(cè)批次的樣品進(jìn)行至少6 個(gè)月的考察，長(zhǎng)期試驗(yàn)（25 ℃±2 ℃/60%RH±10%RH 或30 ℃±2 ℃/65%RH±10%RH）應(yīng)采用3 個(gè)注冊(cè)批次的樣品進(jìn)行至少12 個(gè)月的考察。如果以上幾種試驗(yàn)結(jié)果有不明確的情況，應(yīng)加試同樣批次量的樣品，其他考察條件、分析方法和考察指標(biāo)根據(jù)藥物性質(zhì)進(jìn)行確定。此外，產(chǎn)品被CDE 獲批上市后，應(yīng)承諾以上市后生產(chǎn)的前3 批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，并對(duì)每年生產(chǎn)的至少1 批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察。

表8 穩(wěn)定性考察的中間條件試驗(yàn)

3.8 現(xiàn)場(chǎng)檢查

現(xiàn)場(chǎng)檢查內(nèi)容多出現(xiàn)在FDA公布的審評(píng)報(bào)告中，在FDA 獲批的Orkambi?、Verzenio?、Daurismo?均進(jìn)行了批準(zhǔn)前現(xiàn)場(chǎng)檢查，483缺陷報(bào)告中列出了申請(qǐng)人質(zhì)量體系不符合GMP 的情況，具體內(nèi)容見表9，主要涉及生產(chǎn)工藝和控制方面等內(nèi)容。

表9 連續(xù)制造口服固體制劑的483 缺陷報(bào)告

續(xù)表

對(duì)于我國(guó)的2 種連續(xù)制造口服固體制劑上市申請(qǐng)，實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查工作時(shí)，除了對(duì)處方與工藝研究、樣品試制、技術(shù)轉(zhuǎn)移、質(zhì)量管理、穩(wěn)定性研究、數(shù)據(jù)可靠性、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的真實(shí)性等常規(guī)檢查，更應(yīng)注重連續(xù)制造商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)過(guò)程和質(zhì)量控制策略是否與申報(bào)資料保持一致，如廠房設(shè)施、連續(xù)制造關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備和物料、連續(xù)制造生產(chǎn)系統(tǒng)、連續(xù)制造標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、批生產(chǎn)完整記錄、連續(xù)制造工藝驗(yàn)證方案及報(bào)告、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、過(guò)程分析技術(shù)與分析模型、不合格物料的分離能力等，同時(shí)檢查連續(xù)制造商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)條件是否具備連續(xù)制造的生產(chǎn)能力，保證持續(xù)輸出質(zhì)量穩(wěn)定和均一的制劑產(chǎn)品。對(duì)于已上市口服固體制劑由傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式變更為連續(xù)制造生產(chǎn)模式，由于該變更屬于重大變更的情形，現(xiàn)場(chǎng)檢查還應(yīng)當(dāng)調(diào)取先前的現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)果，考察既往是否存在重大不合規(guī)問(wèn)題，在此次現(xiàn)場(chǎng)檢查中是否對(duì)此作出相應(yīng)的改進(jìn)。

3.9 上市后變更

與10 種連續(xù)制造口服固體制劑藥學(xué)審評(píng)相關(guān)的上市后變更主要分為3 種：原料藥相關(guān)的變更、生產(chǎn)過(guò)程相關(guān)的變更、制劑產(chǎn)品相關(guān)的變更，具體內(nèi)容見表10。此外，對(duì)于連續(xù)制造這種特殊生產(chǎn)模式，部分制劑還要求提交與過(guò)程控制變更管理相關(guān)的批準(zhǔn)后變更管理方案。

藥品上市后變更管理屬于藥品生命周期管理的一部分，對(duì)于我國(guó)的2 種連續(xù)制造口服固體制劑上市申請(qǐng)來(lái)說(shuō)，已上市口服固體制劑由傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式變更為連續(xù)制造生產(chǎn)模式本身就是一種重大的上市后變更情況，此外便是獲批上市后又出現(xiàn)的原料藥、生產(chǎn)過(guò)程和制劑產(chǎn)品相關(guān)的變更；未上市口服固體制劑采用連續(xù)制造生產(chǎn)模式申報(bào)上市獲批后也會(huì)存在原料藥、生產(chǎn)過(guò)程和制劑產(chǎn)品相關(guān)的變更?；谏鲜鲎兏闆r的藥學(xué)審評(píng)工作，由于我國(guó)開展上市后藥學(xué)變更審評(píng)工作時(shí)間相對(duì)較短，可借鑒表10中出現(xiàn)的與連續(xù)制造藥學(xué)審評(píng)相關(guān)的上市后變更情況，鼓勵(lì)申請(qǐng)人在對(duì)制劑及其工藝、質(zhì)量控制等不斷深入理解的基礎(chǔ)上，采用ICH《Q10：藥品質(zhì)量體系》（Q10:Pharmaceutical Quality System）、《Q12：藥品生命周期管理的技術(shù)和監(jiān)管考慮》等指導(dǎo)原則的變更管理工具，對(duì)變更進(jìn)行重大、中等和微小的確定并展開相關(guān)研究。CDE 可基于申請(qǐng)人提交的補(bǔ)充申請(qǐng)、備案或年度報(bào)告材料，不斷積累審評(píng)審批經(jīng)驗(yàn)，可在借鑒EMA 和FDA 的批準(zhǔn)后變更管理方案基礎(chǔ)上，形成與連續(xù)制造生產(chǎn)模式相關(guān)的上市后變更案例，供相關(guān)醫(yī)藥企業(yè)參考，促進(jìn)連續(xù)制造生產(chǎn)模式的持續(xù)改進(jìn)和創(chuàng)新。

表10 與連續(xù)制造口服固體制劑藥學(xué)審評(píng)相關(guān)的上市后變更

上文主要從原料藥和輔料、制劑研發(fā)、生產(chǎn)工藝與工藝控制、批次描述、工藝驗(yàn)證、產(chǎn)品放行、穩(wěn)定性考察、現(xiàn)場(chǎng)檢查和上市后變更9 個(gè)方面對(duì)國(guó)外連續(xù)制造口服固體制劑藥學(xué)審評(píng)內(nèi)容的啟示進(jìn)行了闡述，此外還應(yīng)關(guān)注到，在NMPA 或其直屬單位已發(fā)布的各項(xiàng)指導(dǎo)原則、指南或標(biāo)準(zhǔn)中，暫無(wú)直接與連續(xù)制造生產(chǎn)模式相關(guān)的內(nèi)容。若要推進(jìn)連續(xù)制造口服固體制劑的研發(fā)與上市，完善藥品監(jiān)督管理政策和技術(shù)指導(dǎo)文件是排在首位的工作。因此，建議在現(xiàn)有藥品監(jiān)管法律法規(guī)框架下，明確監(jiān)管路徑，可基于上文各個(gè)藥學(xué)審評(píng)方面的啟示，陸續(xù)制定或完善與連續(xù)制造生產(chǎn)模式相關(guān)文件（表11）、GMP 附錄或?qū)⑵涫蛰d入《中國(guó)藥典》。

表11 基于連續(xù)制造生產(chǎn)模式應(yīng)制定或需要完善的相關(guān)文件

4 結(jié)論

隨著全球連續(xù)制造口服固體制劑不斷獲批上市，連續(xù)制造生產(chǎn)模式已成為美歐日等發(fā)達(dá)國(guó)家或地區(qū)高度重視的新興技術(shù)。在新冠肺炎疫情全球大流行的環(huán)境下，藥品緊缺問(wèn)題突出，連續(xù)制造生產(chǎn)模式因其生產(chǎn)速度快、質(zhì)量穩(wěn)定、綠色環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)使其具有更特殊且重要的意義。藥品生產(chǎn)技術(shù)的更新?lián)Q代速度和醫(yī)藥行業(yè)快速發(fā)展需求，給我國(guó)藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)、藥品審評(píng)能力和藥品審評(píng)體系現(xiàn)代化建設(shè)提出了新的挑戰(zhàn)。本文通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外已上市連續(xù)制造口服固體制劑的藥學(xué)審評(píng)內(nèi)容進(jìn)行研究，形成了我國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)未來(lái)對(duì)此類制劑的藥學(xué)審評(píng)啟示。建議具有前瞻性的連續(xù)制造指導(dǎo)原則或標(biāo)準(zhǔn)陸續(xù)展開研究、制定、征求意見和發(fā)布，起到規(guī)范連續(xù)制造生產(chǎn)模式和指導(dǎo)其應(yīng)用的效果，不斷推進(jìn)ICH Q13 指導(dǎo)原則在我國(guó)的實(shí)施與轉(zhuǎn)化。鼓勵(lì)有計(jì)劃實(shí)施連續(xù)制造生產(chǎn)模式的醫(yī)藥企業(yè)，盡早地同CDE 進(jìn)行溝通交流，提前規(guī)避和解決連續(xù)制造生產(chǎn)模式合規(guī)性和法規(guī)適用性的問(wèn)題。我國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)堅(jiān)持國(guó)際化監(jiān)管視野，不斷提升我國(guó)藥品監(jiān)管能力，以審評(píng)工作促進(jìn)連續(xù)制造藥品的研發(fā)，促進(jìn)安全、有效、穩(wěn)定、均一和經(jīng)濟(jì)的連續(xù)制造藥品上市，建立健全現(xiàn)代化藥品審評(píng)體系，增強(qiáng)我國(guó)在國(guó)際藥品監(jiān)管領(lǐng)域的話語(yǔ)權(quán)，加快我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。