王飚

百特（中國）投資有限公司

劉燕魯

中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會

鐘光德

中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會

楊悅

清華大學(xué)

張偉

中國藥品監(jiān)督管理研究會

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的符合性法規(guī)指南CPG 490.200《參數(shù)放行- 最終濕熱滅菌的注射用藥物產(chǎn)品》（Parametric Release of Parenteral Drug Products Terminally Sterilized by Moist Heat）將參數(shù)放行定義為一種無菌保障放行程序，其通過證明對滅菌工藝的控制使企業(yè)能夠使用定義的關(guān)鍵工藝控制數(shù)據(jù)代替無菌檢查，以實現(xiàn) 21 CFR 211.167(a) 的要求[1]?！睹绹幍洹?1222>定義參數(shù)放行是依靠過程控制代替成品檢驗的一種放行方式，以確定產(chǎn)品的安全性、純度、有效性和含量達(dá)到商業(yè)或臨床使用的要求。參數(shù)放行的基礎(chǔ)是在生產(chǎn)過程中能符合并保持與產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)的工藝條件。工藝控制將取代對最終產(chǎn)品無菌性的檢驗。

藥典無菌檢查方法存在統(tǒng)計學(xué)和靈敏度方面的局限性，而參數(shù)放行是用過程控制的方法將這類產(chǎn)品的風(fēng)險控制措施前置，最大程度地保證產(chǎn)品的無菌質(zhì)量[2]。

基于對參數(shù)放行在國際上的應(yīng)用和實踐的研究，結(jié)合我國自身情況，本文對我國實施參數(shù)放行的可行性進(jìn)行了討論并提出實施建議。

1 國際實施參數(shù)放行的背景與現(xiàn)狀

在20世紀(jì)60～70年代的英國、美國，大容量注射劑污染引起多起嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，造成了患者傷害甚至死亡。例如，1972年英國德旺波特醫(yī)院制備的靜脈注射劑經(jīng)消毒后有部分藥液未達(dá)到無菌要求，造成6 人因敗血癥死亡。1976年美國會計總局統(tǒng)計：1965～1975年期間， 大容量注射劑因質(zhì)量問題的召回事件超過600 起，有410 人受到傷害且造成54 人死亡。FDA 曾成立專門調(diào)查組對該類事件進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果是涉事的相關(guān)產(chǎn)品批次，放行時的無菌檢查是合格的，但實際原因是滅菌設(shè)備和滅菌工藝的不完善等造成的。因此，造成污染的主因是生產(chǎn)過程失控[3]。FDA 在調(diào)研分析過程中得出另一個結(jié)論，產(chǎn)品需要進(jìn)行檢驗，但是檢驗并不能100%確保產(chǎn)品的質(zhì)量。因此，開始強調(diào)生產(chǎn)的過程控制。1976年，《大容量注射劑制造、加工、包裝或儲存的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Current Good Manufacturing Practice in the Manufacture, Processing, Packing, or Holding of Large Volume Parenterals for Human Use）經(jīng)FDA 審核發(fā)布，開始提出對生產(chǎn)過程，特別是滅菌過程進(jìn)行驗證，來確保注射劑產(chǎn)品達(dá)到無菌要求。由此，也開始引出關(guān)于無菌檢驗的局限性問題。

與此同時，制藥行業(yè)的質(zhì)量管理體系在發(fā)展中得到了提升和完善。20世紀(jì)80年代初，在美國有學(xué)者通過統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)了無菌檢驗的局限性。即當(dāng)無菌檢查中檢測20 個樣品時（20 個是藥典規(guī)定的常規(guī)樣本量），如果產(chǎn)品染菌率為1%，通過100 次無菌檢查，大約會有82 次結(jié)果合格。也就是說，無菌檢查有高達(dá)82%的機會可能檢不出1%的染菌品，從而錯誤地放行了這些染菌品。如果染菌比例更低，則更難通過無菌檢查被檢出。因此，最終產(chǎn)品抽樣檢驗的結(jié)果無法完全證明整批產(chǎn)品的無菌性，對于10-6的無菌保證要求來說，應(yīng)當(dāng)主要依靠嚴(yán)格系統(tǒng)的生產(chǎn)過程驗證和控制。于是，美國百特公司率先開啟對實施參數(shù)放行的探索并向FDA 提出申請。1985年1月，美國百特公司約40 個輸液和腹膜透析液產(chǎn)品被FDA 首次批準(zhǔn)實施參數(shù)放行，至今已有37年。

1.1 美國實施參數(shù)放行概況

1987年，F(xiàn)DA 頒布了指導(dǎo)FDA 審評員和檢查員進(jìn)行參數(shù)放行申請的資料審查和現(xiàn)場核查的符合性法規(guī)指南CPG 7132a.13。

1999年，美國注射劑協(xié)會（PDA）率先制定了TR-30 技術(shù)報告《采用濕熱滅菌法最終滅菌的藥品和醫(yī)療器械產(chǎn)品的參數(shù)放行》（Parametric Release of Pharmaceutical and Medical Device Products Terminally Sterilized by Moist Heat）用于指導(dǎo)參數(shù)放行的實施，并于2012年進(jìn)行了更新。之后全球制藥公司開始參照TR-30 開展參數(shù)放行工作。

2010年，F(xiàn)DA 頒布了《人用和獸用藥品的濕熱滅菌過程參數(shù)放行的申請和文件遞交》（Guidance for Industry for the Submission of Documentation in Applications for Parametric Release of Human and Veterinary Drug Products Terminally Sterilized by Moist Heat Processes），用于指導(dǎo)行業(yè)進(jìn)行參數(shù)放行的申請資料的準(zhǔn)備。

2012年，F(xiàn)DA 修改了1987年頒布的符合性法規(guī)指南CPG 7132a.13， 更新編號為CPG 490.200《參數(shù)放行-最終濕熱滅菌的注射用藥物產(chǎn)品》，用于指導(dǎo)FDA 審評員和檢查員進(jìn)行參數(shù)放行申請的資料審查和現(xiàn)場核查。

《美國藥典》<1222>闡明了無菌檢查在靈敏度和統(tǒng)計學(xué)上存在局限性，不適合最終滅菌的經(jīng)評估受到低水平污染的產(chǎn)品。參數(shù)放行的基礎(chǔ)是證明在生產(chǎn)過程中能達(dá)到并保持與產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)的工藝條件,對無菌質(zhì)量可采用過程控制的方式取代對終產(chǎn)品的無菌檢查[4]。

PDA TR-30 技術(shù)報告對參數(shù)放行作了詳細(xì)的定義并提供了企業(yè)應(yīng)用指南，主要內(nèi)容包括[5]：①參數(shù)放行程序要素：質(zhì)量風(fēng)險管理、人員、產(chǎn)品設(shè)計、生產(chǎn)工藝設(shè)計（產(chǎn)品生物負(fù)載監(jiān)控、產(chǎn)品隔離、滅菌系統(tǒng)設(shè)計和滅菌工藝考量）、生物指示劑檢定。②工藝開發(fā)：裝載的定義、運行參數(shù)的確定。③設(shè)備確認(rèn)及工藝驗證。④持續(xù)工藝監(jiān)控：裝載放行、變更控制、再確認(rèn)和再驗證、有計劃的預(yù)防性維護(hù)。⑤遞交文件：風(fēng)險評估綜述、滅菌工藝描述、制造工藝描述、滅菌工藝驗證綜述、無菌產(chǎn)品放行規(guī)程、用于風(fēng)險評估的先前制造經(jīng)驗。

1.2 歐盟實施參數(shù)放行概況

《歐洲藥典》<1.1>明確對最終產(chǎn)品的檢測可用過程分析技術(shù)和（或）實時放行測試包括參數(shù)放行所替代。

2002年，歐盟人用藥品委員會（CHMP）開始為最終滅菌的無菌藥品實施GMP 附錄17《參數(shù)放行》。2009年，歐盟希望將參數(shù)放行的應(yīng)用范圍擴大到其他藥物劑型，發(fā)布了《實時放行測試指南》（Guideline on Real Time Testing Release），于2012年10月1日生效。2015年9月15日，歐盟委員會欲取代2002年的GMP 附錄17《參數(shù)放行》，發(fā)布了《人用與獸用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Manufacturing Practices for Medicinal Products for Human and Veterinary Use）GMP 附錄17《實時放行測試（征求意見稿）》。該修訂版最終于2018年正式發(fā)布，名稱為《實時放行測試和參數(shù)放行》（Real Time Release Testing and Parametric Release），基于過程分析技術(shù)、質(zhì)量源于設(shè)計和質(zhì)量風(fēng)險管理原則在藥物開發(fā)和制造中的應(yīng)用進(jìn)展表明，與單獨的成品測試相比，將過程控制與及時監(jiān)測和驗證預(yù)先建立的材料屬性相結(jié)合，可以為產(chǎn)品質(zhì)量提供更大的保證，故而GMP 附錄17 的應(yīng)用范圍被擴大到包括口服固體制劑等的其他藥物制劑[6]。

1.3 日本實施參數(shù)放行概況

1997年，對利用濕熱滅菌、電力輻射滅菌等滅菌方法的無菌醫(yī)療器械，日本開始采用參數(shù)放行替代無菌檢驗。

1999年，為研究參數(shù)放行在無菌藥品中的應(yīng)用，日本開始轉(zhuǎn)化實施ICH Q6A 指導(dǎo)原則。2001年，《日本藥典》凡例中明確當(dāng)有高水平的無菌保證持續(xù)保持時，根據(jù)對生產(chǎn)工藝驗證的研究和過程控制的記錄，可以省略通常產(chǎn)品放行所需的無菌檢查。在《日本藥典》“最終滅菌藥品的無菌保證”的章節(jié)中定義參數(shù)放行：“基于驗證結(jié)果的生產(chǎn)記錄和滅菌工藝關(guān)鍵參數(shù)評價的放行程序，而非基于成品檢測結(jié)果的放行”[7]。

2016年，“最終滅菌藥品的參數(shù)放行”以指導(dǎo)原則的形式正式收載于《日本藥典》，對行業(yè)采用濕熱滅菌和輻照滅菌工藝的無菌藥品實施參數(shù)放行給予指導(dǎo)。2019年，日本加入國際藥品檢查組織（PIC/S），而PIC/S 已有相關(guān)的參數(shù)放行指南，所以《日本藥典》增補本（Ⅱ）中刪除了“最終滅菌藥品的參數(shù)放行”指導(dǎo)原則的相關(guān)章節(jié)。此后，又將“實時放行和參數(shù)放行”的概述要求引入到“G10 其他變更：原料藥和制劑質(zhì)量保證基本概念”章節(jié)中。表明參數(shù)放行是依據(jù)滅菌過程的參數(shù)，而不是無菌檢查的結(jié)果來放行終產(chǎn)品。利用參數(shù)放行產(chǎn)品比使用有限的樣品進(jìn)行無菌檢查的放行在無菌保證方面更為可靠。當(dāng)參數(shù)放行的過程參數(shù)不符合設(shè)定要求，后續(xù)不能以成品的無菌檢查合格結(jié)果來放行產(chǎn)品。另外，即使采用參數(shù)放行，在穩(wěn)定性研究和上市后抽驗中仍需對產(chǎn)品進(jìn)行無菌檢查。

1.4 其他國際組織實施參數(shù)放行概況

1999年10月6日， 國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）發(fā)布了《Q6A：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：新原料藥和新藥制劑的檢測方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)》（Q6A:Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances），在第2.6 節(jié)中表明經(jīng)監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)后，參數(shù)放行可替代常規(guī)的放行檢驗。對每個批次的放行取決于對特定參數(shù)的監(jiān)測結(jié)果的滿意度，如最終滅菌階段的溫度、壓力和時間。這些參數(shù)通?？梢员桓_地控制和測定，因此在判斷無菌結(jié)果時，它們比終產(chǎn)品的無菌檢查結(jié)果更為可靠。

2007年9月，PIC/S發(fā)布了《參數(shù)放行指南》（Guidance On Parametric Release），重點在于培訓(xùn)GMP 審查員對涉及參數(shù)放行企業(yè)進(jìn)行設(shè)施檢查。該指南強調(diào)使用風(fēng)險評估工具，如失效模式影響分析等方法來進(jìn)行風(fēng)險評估和控制。

2 國內(nèi)實施參數(shù)放行試點進(jìn)展情況

我國從2002年開始進(jìn)行參數(shù)放行的研究工作。經(jīng)過充分調(diào)研和反復(fù)論證，2005年3月1日，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于開展藥品參數(shù)放行試點工作的通知》[8]，批準(zhǔn)無錫華瑞制藥有限公司、廣州百特醫(yī)療用品有限公司兩家企業(yè)進(jìn)行試點工作。批準(zhǔn)的期限為2005年3月1日至2007年2月28日，批準(zhǔn)試點參數(shù)放行的產(chǎn)品主要是采用最終濕熱滅菌的大容量注射劑。2007年7月，原國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)原江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局和原廣東省食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于兩家企業(yè)參數(shù)放行工作總結(jié)，下發(fā)了《關(guān)于繼續(xù)進(jìn)行參數(shù)放行試點工作的通知》[9]，同意上述兩家企業(yè)繼續(xù)進(jìn)行參數(shù)放行試點工作，時間從2007年7月1日至2010年6月28日。試點工作結(jié)束后，兩家企業(yè)通過省級食品藥品監(jiān)督管理局將參數(shù)放行試點的總結(jié)報告上報原國家食品藥品監(jiān)督管理局。2012年12月11日，原國家食品藥品監(jiān)督管理局在《無錫華瑞制藥有限公司、廣州百特醫(yī)療用品有限公司參數(shù)放行有關(guān)問題的函》中，明確指出參數(shù)放行對加強生產(chǎn)過程控制、保證產(chǎn)品質(zhì)量具有重要意義。此外，通用電氣藥業(yè)（上海）有限公司于2011年向美國FDA 申報了2 個品種的參數(shù)放行申請，并于2013年3月通過FDA 的參數(shù)放行認(rèn)證并批準(zhǔn)實施參數(shù)放行，85%的產(chǎn)品通過實施參數(shù)放行直接出口美國。3家企業(yè)實施參數(shù)放行以來，積累了豐富的試點數(shù)據(jù)和經(jīng)驗。

2.1 廣州百特醫(yī)療用品有限公司參數(shù)放行試點總結(jié)

廣州百特醫(yī)療用品有限公司試點產(chǎn)品包括腹膜透析液和生理氯化鈉溶液。試點期間采用參數(shù)放行和無菌檢驗放行2種方法并行，識別出來與無菌放行相關(guān)的關(guān)鍵參數(shù)：升溫時間(下限)，滅菌柜腔體保溫溫度，保溫時間和孢子耐熱性（DBio

廣州百特醫(yī)療用品有限公司試點參數(shù)放行，是通過參考國際標(biāo)準(zhǔn)和百特總部對于參數(shù)放行的相關(guān)要求，以及我國最新的法規(guī)要求，運用風(fēng)險管理的工具完善了無菌保證體系，建立了參數(shù)放行規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)，同時對一些關(guān)鍵的設(shè)備設(shè)施進(jìn)行了改造和升級，并改進(jìn)和加強了生產(chǎn)和質(zhì)量管理來實現(xiàn)的。GMP 作為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求，企業(yè)可以在符合GMP 要求的基礎(chǔ)上應(yīng)用更先進(jìn)的管理理念和技術(shù)獲得更高保障藥品的質(zhì)量和安全。參數(shù)放行首先要執(zhí)行GMP，現(xiàn)行GMP中已引入了質(zhì)量源于設(shè)計、質(zhì)量風(fēng)險管理、設(shè)計空間等理念，使實施參數(shù)放行在管理和技術(shù)上有了基礎(chǔ)。

2.2 華瑞制藥有限公司參數(shù)放行試點總結(jié)

華瑞制藥有限公司試點參數(shù)放行的品種有脂肪乳注射液、中/長鏈脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液、多種微量元素注射液、脂溶性維生素注射液。

多年來的實踐證明，華瑞制藥有限公司的無菌保證系統(tǒng)是行之有效的。產(chǎn)品滅菌前的含菌量水平及其合格率、無菌檢查的合格率和假陽性率是國際制藥工業(yè)用以評價無菌保證系統(tǒng)運行水準(zhǔn)的重要指標(biāo)。同時，在無菌保證重要技術(shù)支持方面，如滅菌釜的驗證、微生物菌種鑒別、生物指示劑制備、耐熱菌D 值測定、環(huán)境監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)和方法等，華瑞制藥有限公司也達(dá)到先進(jìn)水平。因此，企業(yè)能夠控制取消無菌檢查所導(dǎo)致的“風(fēng)險”，并足夠有效地確保上市的最終滅菌產(chǎn)品達(dá)到中國、歐洲以及美國藥典所規(guī)定的無菌保證標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 通用電氣藥業(yè)（上海）有限公司參數(shù)放行總結(jié)

通用電氣藥業(yè)（上海）有限公司雖然沒有參加我國參數(shù)放行試點工作，但該公司2 個注射劑品種的參數(shù)放行在2013年通過了FDA 的批準(zhǔn)，相關(guān)產(chǎn)品開始出口美國市場。在申請FDA 參數(shù)放行之前，通用電氣藥業(yè)（上海）有限公司在收集國際上參數(shù)放行法規(guī)和實施指南后，依據(jù)相關(guān)法規(guī)和指南審查了當(dāng)時的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系和日常管理，進(jìn)行了詳細(xì)地差距分析，并針對存在差距的項目開展整改措施。之后，在公司內(nèi)部進(jìn)行了近3年的參數(shù)放行體系模擬運行。在模擬運行期間，公司的質(zhì)量體系和生產(chǎn)過程完全按照參數(shù)放行的標(biāo)準(zhǔn)和要求進(jìn)行管理，同時仍進(jìn)行無菌檢驗作為產(chǎn)品放行指標(biāo)。3年的模擬運行加深了各職能部門對參數(shù)放行體系的理解，優(yōu)化了各部門之間的參數(shù)放行工作協(xié)調(diào)，提升了各職能部門對于參數(shù)放行體系的實施管理能力。

2.4 四川科倫藥業(yè)股份有限公司參數(shù)放行總結(jié)

四川科倫藥業(yè)股份有限公司從2007年開始組織學(xué)習(xí)cGMP，并學(xué)習(xí)和理解參數(shù)放行的概念。2008～2009年，公司專門聘請了FDA 的檢查專家和國內(nèi)的GMP專家進(jìn)行現(xiàn)場指導(dǎo)，組織系統(tǒng)地學(xué)習(xí)FDA 和國內(nèi)的相關(guān)法規(guī)和技術(shù)指南。在對cGMP、參數(shù)放行等建立起一定的認(rèn)知和理解的基礎(chǔ)上，公司啟動了微生物分析、鑒定、生物指示劑D 值測定等基礎(chǔ)研究工作，為實施參數(shù)放行奠定基礎(chǔ)。

2017年，中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會開展參數(shù)放行課題研究，四川科倫藥業(yè)股份有限公司積極參與，進(jìn)一步加深了對參數(shù)放行的理解。2018年底，借助參與中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會制定參數(shù)放行團體標(biāo)準(zhǔn)的契機，在公司內(nèi)部正式啟動了實施參數(shù)放行項目的工作。2019年，首先在公司內(nèi)進(jìn)行參數(shù)放行試點遴選，成立項目組。2020年，在完成各項改善課題的基礎(chǔ)上，經(jīng)對質(zhì)量管理體系進(jìn)行再次評估，在建立參數(shù)放行標(biāo)準(zhǔn)和審核體系的基礎(chǔ)上在公司內(nèi)部模擬運行參數(shù)放行。通過持續(xù)不斷的體系完善和人才團隊的培養(yǎng)，為未來在國內(nèi)實施參數(shù)放行奠定基礎(chǔ)。

從四川科倫藥業(yè)股份有限公司的實踐來看，在推廣和實施參數(shù)放行的過程中，企業(yè)各部門明確生產(chǎn)經(jīng)營的重點在于保證和提高產(chǎn)品質(zhì)量，這符合我國在“十四五”期間提出的“醫(yī)藥高質(zhì)量發(fā)展”的要求。此外，當(dāng)企業(yè)上下有了共同的目標(biāo)，并且有高效的質(zhì)量管理工具可以使用時，也會正向推動企業(yè)提升藥品質(zhì)量保證水平。

對于無菌產(chǎn)品而言，參數(shù)放行在國外屬于默認(rèn)選項（除非參數(shù)放行不可行）。目前來看，國內(nèi)的跨國公司對于參數(shù)放行實施具備了相應(yīng)的技術(shù)條件。在經(jīng)過17年試點工作和相關(guān)企業(yè)對參數(shù)放行的積極嘗試，國內(nèi)更多的企業(yè)在“高質(zhì)量發(fā)展”的指引下有意愿去積極嘗試，這就使得我國開展參數(shù)放行工作具備了廣泛的實施基礎(chǔ)，從而能為患者提供更加安全、更高質(zhì)量的產(chǎn)品。

3 我國實施參數(shù)放行的可行性評估

3.1 在執(zhí)行法律法規(guī)方面的可行性

我國相關(guān)法律法規(guī)的修訂，為實施參數(shù)放行提供了相應(yīng)的法律法規(guī)環(huán)境?，F(xiàn)行《藥品管理法》[10]第四十七條在藥品質(zhì)量檢驗的基礎(chǔ)上，增加了“藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品出廠放行規(guī)程，明確出廠放行的標(biāo)準(zhǔn)、條件。符合標(biāo)準(zhǔn)、條件的，經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人簽字后方可放行”。《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》除了無菌檢驗放行要求，也增加了“藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)建立藥品上市放行規(guī)程”的要求。這表明我國在實施參數(shù)放行方面形成了各層級法律法規(guī)的系統(tǒng)規(guī)定。

《藥品注冊管理辦法》[11]要求“從事藥物研制和藥品注冊活動，應(yīng)當(dāng)遵守有關(guān)法律、法規(guī)、規(guī)章、標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范；參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，采用其他評價方法和技術(shù)的，應(yīng)當(dāng)證明其科學(xué)性、適用性”。相對于傳統(tǒng)的無菌檢查方法和該方法的統(tǒng)計學(xué)局限性，參數(shù)放行這一新的替代放行系統(tǒng)，為我國藥品監(jiān)管科學(xué)化、現(xiàn)代化提供新工具和新標(biāo)準(zhǔn)，避免了傳統(tǒng)方法的局限性，強調(diào)了過程控制。

在《藥品上市后變更管理辦法（試行）》[12]中，鼓勵藥品上市許可持有人采用新生產(chǎn)技術(shù)、新方法、新裝備、新科技成果，不斷改進(jìn)和優(yōu)化生產(chǎn)工藝，持續(xù)提高藥品質(zhì)量，提升藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

2020年1月21日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于適用〈Q2（R1）：分析方法論證：正文和方法學(xué)〉等11 個國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會指導(dǎo)原則的公告》[13]，要求申請人在現(xiàn)行藥學(xué)研究技術(shù)要求基礎(chǔ)上，盡早按照ICH 指導(dǎo)原則的要求開展研究；自公告發(fā)布之日起6 個月后開始的藥學(xué)研究（以試驗記錄時間點為準(zhǔn)），按照ICH 指導(dǎo)原則執(zhí)行。ICH《Q6A：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：新原料藥和新藥制劑的檢測方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)》指導(dǎo)原則包含在其中，該指導(dǎo)原則指出，如果在開發(fā)和驗證階段所積累的數(shù)據(jù)證明參數(shù)放行是可行的，可將參數(shù)放行應(yīng)用于終端滅菌制劑(見第2.6 節(jié))。

另外，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心于2018年10月8日發(fā)布《無菌醫(yī)療器械滅菌工藝注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，產(chǎn)品放行采用“參數(shù)放行或生物指示物無菌結(jié)果與參數(shù)結(jié)合方式放行，同時滿足監(jiān)管的要求”，支持無菌醫(yī)療器械的參數(shù)放行。

3.2 在推動監(jiān)管科學(xué)方面的可行性

在國家戰(zhàn)略方面，2021年5月10日國務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于全面加強藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實施意見》明確指出：“對標(biāo)國際通行規(guī)則，深化審評審批制度改革，持續(xù)推進(jìn)監(jiān)管創(chuàng)新，加強監(jiān)管隊伍建設(shè)，按照高質(zhì)量發(fā)展要求，加快建立健全科學(xué)、高效、權(quán)威的藥品監(jiān)管體系，堅決守住藥品安全底線，進(jìn)一步提升藥品監(jiān)管工作科學(xué)化、法治化、國際化、現(xiàn)代化水平，推動我國從制藥大國向制藥強國跨越，更好滿足人民群眾對藥品安全的需求?！贝送?，對落實《中華人民共和國國民經(jīng)濟和社會發(fā)展第十四個五年規(guī)劃和2035年遠(yuǎn)景目標(biāo)綱要》中“完善內(nèi)外貿(mào)一體化調(diào)控體系，促進(jìn)內(nèi)外貿(mào)法律法規(guī)、監(jiān)管體制、經(jīng)營資質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗檢疫、認(rèn)證認(rèn)可等相銜接”具有現(xiàn)實意義。參數(shù)放行作為國際通用允許的無菌放行方式，可以推動和優(yōu)化高質(zhì)量藥品在國內(nèi)國際市場上的布局，助力我國從制藥大國向制藥強國轉(zhuǎn)變。

在藥品監(jiān)管層面，國家藥品監(jiān)督管理局李利書記、焦紅局長在《人民日報》刊文提出“強大的監(jiān)管催生強大的產(chǎn)業(yè)。全面加強藥品監(jiān)管能力建設(shè)，就是要通過建設(shè)與現(xiàn)代醫(yī)藥發(fā)展趨勢相適應(yīng)的藥品監(jiān)管能力，支持在醫(yī)藥領(lǐng)域構(gòu)建以國內(nèi)大循環(huán)為主體、國內(nèi)國際雙循環(huán)相互促進(jìn)的新發(fā)展格局，推動我國由制藥大國向制藥強國跨越”“繼續(xù)實施國家藥品標(biāo)準(zhǔn)提高行動計劃，提升藥品標(biāo)準(zhǔn)與國際標(biāo)準(zhǔn)的一致性程度。提升檢驗檢測能力”。

國家藥品監(jiān)督管理局作為ICH 管理委員會成員目前正在轉(zhuǎn)化實施ICH 相關(guān)藥品研發(fā)（Q8）、質(zhì)量風(fēng)險管理（Q9）和藥品質(zhì)量體系（Q10）等指導(dǎo)原則，也在爭取機會積極采用相關(guān)基于科學(xué)和風(fēng)險的監(jiān)管方法。參數(shù)放行在ICH Q6A 中有明確闡述，因此與ICH 接軌制定相關(guān)指導(dǎo)原則也有其必要性。在提升監(jiān)管國際化水平上，強調(diào)“適應(yīng)藥品監(jiān)管全球化需要，深入?yún)⑴c國際監(jiān)管協(xié)調(diào)機制，積極參與國際規(guī)則制定”。在實施中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃上，提出“緊跟世界藥品監(jiān)管科學(xué)前沿，加強監(jiān)管政策研究，依托高等院校、科研機構(gòu)等建立藥品監(jiān)管科學(xué)研究基地，加快推進(jìn)監(jiān)管新工具、新標(biāo)準(zhǔn)、新方法研究和應(yīng)用?！眳?shù)放行相較于無菌檢驗更加科學(xué)和先進(jìn)，且與國際標(biāo)準(zhǔn)對標(biāo)，可以作為監(jiān)管科學(xué)的新方法在條件成熟的企業(yè)加以推廣實施。

在“制藥大國”邁向“制藥強國”的過程中，激發(fā)企業(yè)在質(zhì)量管理方面提升自我創(chuàng)新能力非常重要。通過新標(biāo)準(zhǔn)的引領(lǐng)，使企業(yè)由監(jiān)管部門“要我做”變?yōu)槠髽I(yè)自覺“我要做”，這也是監(jiān)管科學(xué)的重要創(chuàng)新方式之一。

3.3 在促進(jìn)行業(yè)發(fā)展方面的可行性

首先，試點企業(yè)開展試點工作已有17年。兩家試點企業(yè)在我國獲得實施參數(shù)放行的成功經(jīng)驗。實施參數(shù)放行的組織架構(gòu)已在企業(yè)內(nèi)部建立完成，并配備包括質(zhì)量負(fù)責(zé)人、參數(shù)放行工作負(fù)責(zé)人和無菌保證關(guān)鍵技術(shù)專家（微生物工程師和無菌保證工程師）等關(guān)鍵技術(shù)人員。此外，當(dāng)跨國藥企在國內(nèi)的分支工廠執(zhí)行GMP達(dá)到一定水平時，為達(dá)到全球統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，采用參數(shù)放行規(guī)程可為全球患者提供標(biāo)準(zhǔn)一致的藥品。

其次，國內(nèi)相當(dāng)數(shù)量企業(yè)已經(jīng)與國際接軌，產(chǎn)品出口全球多個國家，基礎(chǔ)設(shè)施的建設(shè)和軟件方面的配備已達(dá)到國際標(biāo)準(zhǔn)。2018年12月26日，參數(shù)放行專題會議在廣州召開，占近70%我國產(chǎn)能的注射劑企業(yè)，包括科倫藥業(yè)、雙鶴藥業(yè)、石家莊四藥、上海長征富民、齊都藥業(yè)、華仁藥業(yè)、華瑞制藥、通用電氣藥業(yè)、廣州百特等與會企業(yè)及協(xié)會一致認(rèn)為，在國內(nèi)開展參數(shù)放行已具備相應(yīng)的能力配備。中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會發(fā)布實施的團體標(biāo)準(zhǔn)T/CAQP 3001—2020《濕熱滅菌無菌產(chǎn)品參數(shù)放行要求》[14]，百特（中國）投資有限公司、費森尤斯卡比華瑞制藥有限公司、通用電氣藥業(yè)（上海）有限公司和四川科倫藥業(yè)股份有限公司作為起草單位，國內(nèi)大容量注射劑企業(yè)包括石家莊四藥、雙鶴藥業(yè)、齊都藥業(yè)、辰欣藥業(yè)、華北制藥等參與了標(biāo)準(zhǔn)討論。參與企業(yè)產(chǎn)品的產(chǎn)能和產(chǎn)量以市場容量計，達(dá)到一定比例，具備廣泛性。這項團體標(biāo)準(zhǔn)是專業(yè)科學(xué)與規(guī)范實用有機結(jié)合，保證了其在行業(yè)內(nèi)的普適性和可操作性。

最后，國家藥品標(biāo)準(zhǔn)部門加快標(biāo)準(zhǔn)研究，強化對行業(yè)的引導(dǎo)。2021年，國家藥典委員會立項“濕熱滅菌產(chǎn)品參數(shù)放行在藥典中的收載研究”課題，對在《中國藥典》收載參數(shù)放行指導(dǎo)原則進(jìn)行系統(tǒng)化研究。專家們一致認(rèn)為，指導(dǎo)原則應(yīng)當(dāng)被收載，作為非強制、推薦性技術(shù)要求，這符合我國現(xiàn)階段企業(yè)生產(chǎn)水平的現(xiàn)狀，僅為有意愿采用此種方法放行的企業(yè)提供方向。這是一種順應(yīng)未來趨勢的積極探索，在推進(jìn)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的同時也可降低監(jiān)管風(fēng)險。

綜上，無論從法律法規(guī)層面、監(jiān)管科學(xué)層面，還是未來行業(yè)發(fā)展層面，目前我國已經(jīng)基本具備實施參數(shù)放行的條件，參數(shù)放行的實施注定會助力我國由“制藥大國”向“制藥強國”和“質(zhì)量強國”邁進(jìn)。

4 對我國下一步監(jiān)管工作的建議

參數(shù)放行是在符合GMP 要求的基礎(chǔ)上，基于質(zhì)量源于設(shè)計、質(zhì)量風(fēng)險管理和設(shè)計空間等先進(jìn)理念，運用風(fēng)險管理工具全面完善無菌保證體系、質(zhì)量管理體系，建立參數(shù)放行規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)，升級改造關(guān)鍵設(shè)備設(shè)施，并改進(jìn)、加強生產(chǎn)和質(zhì)量管理來實現(xiàn)的。實施參數(shù)放行是科學(xué)監(jiān)管和信息技術(shù)的深度融合，滿足以上要求從而確保參數(shù)放行在管理和技術(shù)基礎(chǔ)上可實施[15]。因此，建議盡快在國內(nèi)穩(wěn)步推進(jìn)濕熱滅菌無菌藥品的參數(shù)放行，推進(jìn)藥品監(jiān)管科學(xué)化、現(xiàn)代化、法制化和國際化，確保人民群眾用藥安全。

4.1 建立常規(guī)監(jiān)管路徑

從2005年至今，制藥企業(yè)參數(shù)放行試點已經(jīng)17年，隨著試點企業(yè)參數(shù)放行數(shù)據(jù)的積累，驗證能力和質(zhì)量保證水平已經(jīng)滿足參數(shù)放行的實施條件。建議允許企業(yè)按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的相關(guān)規(guī)定，通過上市后變更程序向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心申請變更，對已經(jīng)積累的參數(shù)放行數(shù)據(jù)充分性進(jìn)行審批，適當(dāng)簡化變更審批程序，盡快批準(zhǔn)變更。建議把前期兩家試點企業(yè)作為國內(nèi)首批開展參數(shù)放行的示范性企業(yè)。要求示范性企業(yè)建立參數(shù)放行的常規(guī)放行規(guī)程，加強最終濕熱滅菌無菌產(chǎn)品的質(zhì)量控制，提升藥品質(zhì)量。

4.2 建立配套技術(shù)指導(dǎo)原則

建議國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心組織專家制定和發(fā)布最終滅菌無菌藥品參數(shù)放行的注冊審查技術(shù)要求和申報資料要求；建議國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心制定關(guān)于參數(shù)放行的GMP 附錄；建議國家藥典委員會加快制定和頒布相關(guān)藥典指導(dǎo)原則。同時，轉(zhuǎn)化應(yīng)用ICH Q6A， 研究PIC/S 參數(shù)放行檢查指南等國際指南要求，使我國相關(guān)技術(shù)要求與國際進(jìn)一步接軌。

4.3 開展系列宣貫和培訓(xùn)

國內(nèi)企業(yè)正處于轉(zhuǎn)型升級的關(guān)鍵時期，實施參數(shù)放行可以進(jìn)一步推動企業(yè)充分研究和理解生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵控制參數(shù)，加強驗證，從而提高藥品質(zhì)量，增強企業(yè)的風(fēng)險控制能力。建議國家藥品監(jiān)督管理局組織開展系列技術(shù)指導(dǎo)原則的宣貫和培訓(xùn)工作，將參數(shù)放行作為藥品質(zhì)量提升行動的重要抓手。

當(dāng)生產(chǎn)企業(yè)決定采用參數(shù)放行時，要根據(jù)相關(guān)技術(shù)要求完成相關(guān)設(shè)備的改造、工藝的驗證等。完成這些工作需要一定的技術(shù)支持，并經(jīng)過一定時間的研究工作之后才能向監(jiān)管部門提出申請。因此，相關(guān)的法規(guī)和技術(shù)的培訓(xùn)也顯得尤為重要。面向國內(nèi)最終滅菌無菌制劑生產(chǎn)企業(yè)開展國際指南和國內(nèi)法規(guī)要求的培訓(xùn)工作，包括我國參數(shù)放行相關(guān)變更技術(shù)指導(dǎo)原則、GMP 檢查指導(dǎo)原則、藥典標(biāo)準(zhǔn)等，ICH、PIC/S 指南，美歐日等國家或地區(qū)指南和技術(shù)要求進(jìn)行系統(tǒng)化培訓(xùn)，為企業(yè)未來進(jìn)行相關(guān)變更和持續(xù)改進(jìn)提供指導(dǎo)。

4.4 建立參數(shù)放行上市后變更的監(jiān)管路徑

最終滅菌無菌制劑實施參數(shù)放行并非一刀切的要求。藥品能否實施參數(shù)放行與企業(yè)的質(zhì)量管理體系和無菌保障體系是否健全、上市后參數(shù)放行數(shù)據(jù)的積累程度和驗證能力有直接的關(guān)系。建議允許企業(yè)通過上市后變更途徑申請參數(shù)放行，鼓勵更多的最終滅菌無菌制劑企業(yè)實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)升級轉(zhuǎn)型，加快制藥企業(yè)向現(xiàn)代化生產(chǎn)和智能制造邁進(jìn)。

參數(shù)放行是國際公認(rèn)的最終滅菌無菌制劑的先進(jìn)放行方法，其最終目的是避免因最終無菌檢查的局限性而放行了有非無菌風(fēng)險的產(chǎn)品。通過嚴(yán)格的微生物控制和過程驗證，識別影響產(chǎn)品無菌的關(guān)鍵工藝參數(shù)并將其控制在驗證范圍內(nèi)，用生產(chǎn)過程的實時工藝參數(shù)檢測實現(xiàn)過程控制，是比最終無菌檢查更為嚴(yán)格的質(zhì)量控制方法。推動我國實施參數(shù)放行是推優(yōu)扶強、扶優(yōu)打劣的有效手段，也是提高藥品質(zhì)量，健全藥品供應(yīng)保障體系，使醫(yī)藥經(jīng)濟在以國內(nèi)大循環(huán)為主體、國際國內(nèi)雙循環(huán)相互促進(jìn)的大變局下加快發(fā)展的重要舉措。

致謝

“濕熱滅菌藥品參數(shù)放行實施可行性研究”項目是2020年中國藥品監(jiān)督管理研究會的研究課題之一。在課題研究以及本文的形成過程中，還得到了很多專家及其他課題參與者的貢獻(xiàn)和幫助，在此我們感謝：馬仕洪、馬玉楠、郭成明、張華、邵蓉、周建平、鄧海根、徐林、崔強、朱躍俊、胡仲新、李凌梅、宋作斌、王亮、岳文芳、延婧及其他中國藥品監(jiān)督管理研究會的參與者和本課題的所有參與者。課題的順利完成和研究的成果離不開所有人的共同努力！