王廣平

上海市藥品和醫(yī)療器械不良反應(yīng)監(jiān)測中心

胡駿*

上海市藥品和醫(yī)療器械不良反應(yīng)監(jiān)測中心

王穎

上海市藥品和醫(yī)療器械不良反應(yīng)監(jiān)測中心

梁云

廣東省藥品監(jiān)督管理局

蔣蓉

中國藥科大學

徐蓉

上海交通大學

《藥品監(jiān)管質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Regulatory Practice，GRP）建設(shè)原則和框架，是世界衛(wèi)生組織（WHO）2021年4月發(fā)布《醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Regulatory Practice for Medical Products）和《醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管互信質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Reliance Practice for Medical Products）的主要內(nèi)容?！丁笆奈濉眹宜幤钒踩按龠M高質(zhì)量發(fā)展規(guī)劃》提出“深入?yún)⑴c國際監(jiān)管協(xié)調(diào)”“強化多部門治理協(xié)同”等藥品安全治理體系建設(shè)要求。2017年6月，我國加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）。2021年9月，國家藥品監(jiān)督管理局啟動藥品檢查合作計劃預(yù)加入申請工作，對加速我國藥品監(jiān)管體系標準融入國際組織互認協(xié)議進程，參與國際醫(yī)藥治理具有里程碑意義。對于探索適合我國國情的GRP 制度建設(shè)，助力增強政府部門執(zhí)行力公信力、增進國際藥品監(jiān)管機構(gòu)合作、推進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展和提升藥品監(jiān)管體系和監(jiān)管能力現(xiàn)代化水平具有重大意義。

1 我國GRP 實施現(xiàn)狀分析

1.1 GRP 概述和我國GRP 體系基礎(chǔ)

保障藥品質(zhì)量和安全，不僅僅屬于醫(yī)藥企業(yè)質(zhì)量安全體系范疇，更是強化藥品監(jiān)管體系規(guī)范的工作重點。2021年4月，WHO 發(fā)布《醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管互信質(zhì)量管理規(guī)范》，明確“監(jiān)管體系是用來描述機構(gòu)、流程、監(jiān)管框架和資源的結(jié)合”，并提出醫(yī)療產(chǎn)品國家監(jiān)管體系評估全球基準工具（GBT）。黨的十八大和十九大以來的“放管服”和“機構(gòu)編制法定化”等改革政策，增進政府機構(gòu)的職能優(yōu)化、協(xié)同高效，推進了藥品監(jiān)管工作合規(guī)性建設(shè)進程。依據(jù)《國家藥品監(jiān)督管理局職能配置、內(nèi)設(shè)機構(gòu)和人員編制規(guī)定》（三定方案）[1]，國家藥品監(jiān)管部門負責標準管理、注冊管理、質(zhì)量管理、上市后風險管理等職責；《國務(wù)院關(guān)于加強和規(guī)范事中事后監(jiān)管的指導意見》更加明確“分領(lǐng)域制訂全國統(tǒng)一、簡明易行的監(jiān)管規(guī)則和標準”。《國務(wù)院辦公廳關(guān)于全面加強藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實施意見》提出“隨著改革不斷向縱深推進，藥品監(jiān)管體系和監(jiān)管能力存在的短板問題日益凸顯”，并明確“對標國際通行規(guī)則”“深入?yún)⑴c國際監(jiān)管協(xié)調(diào)機制，積極參與國際規(guī)則制定”等政策要求。

藥品質(zhì)量安全，不僅依賴于企業(yè)質(zhì)量管理體系，更依賴于GRP 的建立與完善，并將追溯管理、藥物警戒制度等融入藥品監(jiān)管科學體系。2019年新修訂《藥品管理法》確立了藥品上市許可持有人（MAH）制度和網(wǎng)絡(luò)藥品銷售新業(yè)態(tài)的規(guī)制；《中共中央 國務(wù)院關(guān)于開展質(zhì)量提升行動的指導意見》明確“實施藥品、醫(yī)療器械標準提高行動計劃，全面提升藥物質(zhì)量水平”。近年來，我國藥品監(jiān)管部門牽頭和主導的藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革，打擊生產(chǎn)銷售假藥劣藥，召開疫苗管理等部際聯(lián)席會議，推進了我國GRP 建設(shè)進程。國家和地方GRP 制度文件的制修訂，推進了我國GRP 體系建設(shè)進程（表1）。

表1 國家和地方GRP 相關(guān)制度文件建設(shè)狀況

1.2 我國藥品GRP 進程中存在的問題

2018年國務(wù)院機構(gòu)改革、“放管服”改革縱深推進和產(chǎn)品備案管理等，推進了藥品監(jiān)管體制機制改革和職能轉(zhuǎn)變，但配套的藥品監(jiān)管技術(shù)尚未跟進，高水平監(jiān)管人員隨著機構(gòu)的變動流失量大，新進入的監(jiān)管人員缺乏系統(tǒng)的專業(yè)知識和管理經(jīng)驗[2]。董作軍等[3]認為我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）在文本上已經(jīng)同發(fā)達國家相近，但實施效果同發(fā)達國家相比還存在差距，存在的問題包括對監(jiān)管理念認識不深、法規(guī)和指南協(xié)調(diào)性待加強、各省檢查機構(gòu)管理不統(tǒng)一、檢查員專職化程度不高、內(nèi)外部監(jiān)督不足和懲處不夠完善等問題。首先，藥品審評審批和行政許可的相關(guān)事項實施備案，是GRP 框架設(shè)計過程中需要考慮的因素。例如，臨床實驗基地和臨床試驗項目采用備案的方式，并不是放松事前監(jiān)管，而是落實“放管服”、優(yōu)化營商環(huán)境政策和強化事中事后監(jiān)管，落實企業(yè)主體責任。其次，2021年5月，《藥品檢查管理辦法（試行）》合并了許可檢查、GMP 檢查、《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》（GSP）檢查等，但是仍未將《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》（GVP）檢查列入以上檢查管理辦法。再者，藥品監(jiān)管系統(tǒng)的組織結(jié)構(gòu)方面，例如風險溝通仍存在著輿情監(jiān)測屬于辦公室、投訴舉報歸口市場監(jiān)管部門、科普宣傳歸口新聞宣傳部門、信訪工作歸口辦公室或者監(jiān)察室等多部門情形。

新業(yè)態(tài)新商業(yè)模式GRP 推進方面，新修訂《藥品管理法》確立了“設(shè)置或者指定的藥品專業(yè)技術(shù)機構(gòu)”，承擔依法實施“審評、檢驗、核查、監(jiān)測與評價等工作”，但當前的藥品監(jiān)管工作中很少有第三方機構(gòu)參與藥品監(jiān)管法定事項。首先，當前與MAH相關(guān)的合同外包組織形式（CxO）新業(yè)態(tài)新商業(yè)模式，包括合同研究組織（CRO）、合同生產(chǎn)組織（CMO）、合同銷售組織（CSO）、合同定制生產(chǎn)組織（CDMO），以及藥物警戒第三方服務(wù)等機構(gòu)，均未直接納入到藥品監(jiān)管部門的監(jiān)管范疇，僅僅依賴于臨床實驗數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)可靠性、藥品安全風險等延伸檢查中實施監(jiān)管工作。其次，CMO 的C 證（C 代表接受委托的藥品生產(chǎn)企業(yè)）頒發(fā)也是與MAH 的B 證（B 代表委托生產(chǎn)的MAH）綁定的，在MAH新業(yè)態(tài)委托業(yè)務(wù)運營中未能形成良好的市場競爭環(huán)境。再次，如何規(guī)制網(wǎng)絡(luò)藥品銷售行為和構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)銷售藥物警戒制度，是新技術(shù)新業(yè)務(wù)新商業(yè)模式的“三新”業(yè)態(tài)監(jiān)管體系建設(shè)需要考慮的問題。

1.3 國家和地方GRP 制度建設(shè)的探索

我國GRP 體系探索和建設(shè)進程，首先體現(xiàn)在藥品監(jiān)管部門的規(guī)范性文件中。例如，《藥品注冊管理辦法》和《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》修改的主要內(nèi)容包括[4]：一是全面落實MAH 制度，負責藥品全生命周期管理；二是優(yōu)化審評審批工作流程，將原來的審評、核查和檢驗由“串聯(lián)”改成“并聯(lián)”，設(shè)立突破性治療藥物、附條件批準、優(yōu)先審評審批、特別審批4 個加快通道等；三是落實全生命周期管理要求，增加對藥物非臨床研究機構(gòu)、藥物臨床試驗機構(gòu)的監(jiān)管以及藥品安全信用檔案的相關(guān)要求；四是強化責任追究，嚴厲打擊數(shù)據(jù)造假等違法違規(guī)行為，營造良好創(chuàng)新環(huán)境等。

藥品安全基層監(jiān)管受資源匱乏、非標準化市場結(jié)構(gòu)、條塊與部門權(quán)益分割等諸多限制因素，制約了事中事后監(jiān)管的實際效能[5]。近年來，藥品監(jiān)管部門進行了監(jiān)管體系規(guī)范的地方性實踐探索（表2）。2016年以來，浙江省組織開展“三網(wǎng)六體系”（三網(wǎng)：安全責任網(wǎng)、電子監(jiān)管網(wǎng)、社會共治網(wǎng)，六體系：監(jiān)管執(zhí)法、風險防控、應(yīng)急處置、技術(shù)支撐、標準法規(guī)、社會監(jiān)督）的全方位監(jiān)管方式探索。當前基層藥品監(jiān)管職責歸口市場監(jiān)管基層機構(gòu)。例如，2020年沈陽市將藥品經(jīng)營許可證、醫(yī)療器械經(jīng)營許可證、食品經(jīng)營許可證、第二類醫(yī)療器械經(jīng)營備案憑證等許可證合并為行業(yè)綜合許可證，反映了藥品監(jiān)管基層改革的趨勢和方向。再如，山東、廣東和北京等省市探索醫(yī)療器械許可、藥品許可，以及化妝品許可合并為統(tǒng)一行政許可等。當前，我國麻醉藥品和一類精神藥品實行全產(chǎn)業(yè)鏈全方位的“計劃式、垂直閉環(huán)式、集體責任和管量管價”的管制模式，是我國的成功監(jiān)管實踐經(jīng)驗①“麻醉藥品管制模式的實踐”來自《麻醉藥品和第一類精神藥品價格機制研究》報告（內(nèi)部資料）。。依照《藥品管理法》《禁毒法》《麻醉藥品和精神藥品管理條例》相關(guān)規(guī)定，國家和地方政府各部門在各個環(huán)節(jié)中承擔著重要的職責，齊抓共管，各環(huán)節(jié)有主有從，形成了計劃式、垂直閉環(huán)式、全產(chǎn)業(yè)鏈、全業(yè)態(tài)、全品種的管控模式，有效杜絕了麻醉藥品的非法流弊和藥物濫用。

表2 藥品監(jiān)管機構(gòu)GRP 實踐活動

2 GRP 國內(nèi)外制度比較

2.1 我國加入國際組織互認協(xié)議概述

世界各國或地區(qū)在藥品審批、注冊、上市流通的標準和體系上存在較大差異，影響了醫(yī)藥產(chǎn)品貿(mào)易發(fā)展?；趪鴦e之間監(jiān)管體系不同的情形，WHO 于2021年4月發(fā)布《醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管互信質(zhì)量管理規(guī)范》，通過加入ICH、國際藥品檢查組織（PIC/S）、世界貿(mào)易組織（WTO）國際互認協(xié)議，有助于消除藥品貿(mào)易中的障礙，促進國際GMP 法規(guī)標準及檢查質(zhì)量的一致化。我國于1972年5月恢復(fù)WHO 的合法席位，尤其2015年以來，藥品監(jiān)管國際化進程加快；2015年6月正式加入國際藥品監(jiān)管機構(gòu)聯(lián)盟（ICMRA），2017年6月加入ICH，2021年9月預(yù)加入申請PIC/S 國際組織（圖1）。我國藥品監(jiān)管部門以加入國際組織方式實施GRP 建設(shè)并進行制度移植，一方面滿足了醫(yī)藥對外貿(mào)易快速發(fā)展中國際組織互認的需求，另一方面可降低藥品監(jiān)管制度變遷的成本和相應(yīng)改革風險。

圖1 我國藥品監(jiān)管機構(gòu)加入或申請加入國際組織互認協(xié)議

2.2 WHO、ICH 和PIC/S 等相關(guān)監(jiān)管體系

我國先后與WHO 共同制定了《世界衛(wèi)生組織在中國的國家合作戰(zhàn)略：2004-2008 戰(zhàn)略優(yōu)先事項》《中國-世界衛(wèi)生組織國家合作戰(zhàn)略（2008-2013）》《中國-世界衛(wèi)生組織國家合作戰(zhàn)略（2013-2015）》《中國-世界衛(wèi)生組織國家合作戰(zhàn)略（2016-2020）》等文件，確立了我國與WHO 中長期合作重點領(lǐng)域及方向[6]。2021年4月，WHO 第55屆藥物制劑規(guī)范專家委員會（ECSPP）技術(shù)報告1033 號（TRS 1033）中以附件10 和附件11 的形式正式發(fā)布《醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管互信質(zhì)量管理規(guī)范》，并提出GRP 九大原則和六項實施措施（圖2）。

圖2 WHO 提出GRP 原則和促成因素以及監(jiān)管體系的組成部分

ICH 于1991年召開第一屆會議，由歐盟、美國及日本發(fā)起，并由三方成員的藥物管理當局以及制藥企業(yè)管理協(xié)會共同組成，2015年10月正式更名為國際協(xié)調(diào)理事會（the International Council for Harmonisation），其包括質(zhì)量（Q）、安全性（S）、有效性（E）和多學科（M）四項指導原則體系。PIC/S 成立于1995年11月，其宗旨是以統(tǒng)一的標準實施藥品GMP 認證，各成員相互承認官方GMP 認證報告，以降低藥品流通的非關(guān)稅貿(mào)易壁壘，節(jié)省人力、時間和物質(zhì)成本[7]。PIC/S 設(shè)立6 個工作組，分別是原料藥，計算機化系統(tǒng)，GSP，人體血液、組織、細胞和前沿藥品（ATMPs），質(zhì)量風險管理，《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）和GVP 工作組[8]，旨在促使檢查員在GMP 領(lǐng)域交流信息、起草指南文件，并提供培訓機會。ICMRA 是由全世界不同地區(qū)的29 個藥品監(jiān)管機構(gòu)組成，WHO 是其觀察員，隨著科技的進步，設(shè)立標準，推進決策程序，維持有效的監(jiān)管，從而支持創(chuàng)新醫(yī)藥產(chǎn)品的研發(fā)，同時確保其收益超過相關(guān)風險。2021年8月，ICMRA 發(fā)布協(xié)調(diào)藥品全球追溯跟蹤體系的框架建議，概述了監(jiān)管機構(gòu)和行業(yè)如何建立全球協(xié)調(diào)統(tǒng)一的追溯跟蹤體系，監(jiān)管機構(gòu)可以跟蹤整個供應(yīng)鏈中的產(chǎn)品。

目前國際上公認的三大國際標準組織包括國際標準化組織（ISO）、國際電工委員會（IEC）和國際電信聯(lián)盟（ITU），被稱為“技術(shù)聯(lián)合國”，是參與全球治理、促進國際貿(mào)易的重要切入點。ISO 于2014年發(fā)布ISO 19600《合規(guī)管理體系指南》，我國GB/T 35770—2017《合規(guī)管理體系指南》提出，建立、發(fā)展、實施、評估、維護和改進的合規(guī)管理體系。WTO 以《與貿(mào)易有關(guān)的知識產(chǎn)權(quán)協(xié)定》（Agreement on Trade-Related Aspects of Intellectual Property Rights，TRIPS）為 主要法則，參與國際公共衛(wèi)生事務(wù)的指導原則緊緊圍繞非歧視原則、最惠國待遇原則和國民待遇原則3 項基本原則[9]。WTO 相比于WHO 而言，“市場原則”是其主導的規(guī)范和原則，更強調(diào)通過保護知識產(chǎn)權(quán)的方式來激勵藥品等醫(yī)療衛(wèi)生產(chǎn)品的研發(fā)和制造。

2.3 FDA、EMA等相關(guān)監(jiān)管體系

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2013年發(fā)布《推動藥品監(jiān)管科學的戰(zhàn)略和實施規(guī)劃》（Strategy and Implementation Plan for Advancing Regulatory Science for Medical Products），提出藥品監(jiān)管科學的相關(guān)知識、方法、標準和工具，提高監(jiān)管決策的確定性和一致性。2016年12月，美國公布《21世紀治愈法案》（21st Century Cures Act）實施計劃，對未來10年醫(yī)藥領(lǐng)域的美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）、FDA、 美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部（HHS）等組織給予醫(yī)療創(chuàng)新、疾病治療和大健康發(fā)展的資助。2018年1月，F(xiàn)DA 仿制藥辦公室（OGD）和藥品質(zhì)量辦公室（OPQ）發(fā)布《ANDA 提交質(zhì)量管理規(guī)范》（Good ANDA Submission Practices）草案和《ANDA 評估質(zhì)量管理規(guī)范》（Good ANDA Assessment Practices），旨在提高FDA 仿制藥審評的效率和可預(yù)測性，減少延遲批準仿制藥上市的法規(guī)和技術(shù)障礙。2019年2月，F(xiàn)DA 發(fā)布《連續(xù)制造的質(zhì)量考量》（Quality Considerations for Continuous Manufacturing）草案， 并于2019年9月和2021年3月分別發(fā)布《技術(shù)現(xiàn)代化行動計劃》（Technology Modernization Action Plan，TMAP）和《數(shù)據(jù)現(xiàn)代化行動計劃》（Data Modernization Action Plan，DMAP），提出“通過使用預(yù)測模型和適當?shù)内厔輵?yīng)用（如人工智能）來支持整個FDA 的轉(zhuǎn)型”。2020年11月，F(xiàn)DA 啟動新藥創(chuàng)新科學技術(shù)方法（ISTAND）試點計劃。

2003年以來，歐盟通過《創(chuàng)新藥物計劃》（Innovative Medicine Initiative，IMI）利用利益相關(guān)團體的聯(lián)合力量，解決新藥開發(fā)過程中的障礙問題。2020年3月，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布《監(jiān)管科學2025：戰(zhàn)略思考》（Regulatory Science to 2025:Strategic Reflection）， 提出監(jiān)管科學藥品全生命周期內(nèi)為管理決策提供信息，包括生物醫(yī)學和社會科學，旨在開發(fā)監(jiān)管標準和工具。2020年7月，EMA 聯(lián)合歐洲藥品管理局總部（HMA）發(fā)布《2025年歐盟藥品監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)戰(zhàn)略》（European Medicines Agencies Network Strategy to 2025），旨在促進科學和技術(shù)創(chuàng)新的應(yīng)用轉(zhuǎn)化，確保患者及時獲得安全、有效和質(zhì)量可控的藥物。2020年12月，《EMA 未來五年藥品監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)戰(zhàn)略》（EMA Five-year Strategy for Medicines Regulatory Network）確立監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)，確保滿足患者需求的藥物供應(yīng)保障[10]?！禘MA 2025年監(jiān)管科學戰(zhàn)略》（EMA Regulatory Science to 2025）提到：細胞與基因療法、藥械組合產(chǎn)品、新的臨床試驗設(shè)計、真實世界數(shù)據(jù)、大數(shù)據(jù)及人工智能（AI）等領(lǐng)域的革命性進展，對監(jiān)管機構(gòu)提出了重大挑戰(zhàn)。2021年，歐盟發(fā)布《GMP/GDP 和PMF 遠程評估指南》（Guidance Related to GMP/GDP and PMF Distant Assessments），旨在推動新冠肺炎疫情流行期間成員國藥品監(jiān)管機構(gòu)相繼出臺指南，以指導遠程非現(xiàn)場開展評估和檢查等。

3 GRP 的分類與原則分析

3.1 GRP 體系分類設(shè)置分析

我國GRP 體系分類設(shè)置包括市場監(jiān)管環(huán)節(jié)、監(jiān)管工作流程、風險管理理念和組織協(xié)調(diào)機制等方面。

其一，市場監(jiān)管體系規(guī)范是由國家法律法規(guī)、市場監(jiān)管部門規(guī)章、規(guī)范性文件和技術(shù)規(guī)范標準等組成，并與藥品GRP 形成一種相互銜接關(guān)系。藥品安全相關(guān)的研發(fā)、生產(chǎn)、流通和使用等環(huán)節(jié)全生命周期管理，在藥品監(jiān)管系統(tǒng)內(nèi)呈現(xiàn)為閉環(huán)管理模式，是以產(chǎn)品監(jiān)管為主線的審評審批，并采用與生產(chǎn)、流通合并的質(zhì)量體系監(jiān)管方式。市場監(jiān)管體系的制度文件，更多的是針對市場主體監(jiān)管和事中事后監(jiān)管流程，以及所推行信用監(jiān)管、大數(shù)據(jù)監(jiān)管、網(wǎng)格化管理、“雙隨機一公開”、部門協(xié)調(diào)等監(jiān)管方法和手段，與藥品安全領(lǐng)域的“全程管控”全生命周期管理相比較，更具有操作性并付諸實施。

其二，傳統(tǒng)的藥品監(jiān)管業(yè)務(wù)是從研發(fā)、生產(chǎn)、流通、使用等環(huán)節(jié)，包括《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）、GCP、GMP、GSP 和GVP 等，需要融合《關(guān)于進一步提高政府監(jiān)管效能推動高質(zhì)量發(fā)展的指導意見》所確立“建立全方位、多層次、立體化監(jiān)管體系，實現(xiàn)事前事中事后全鏈條全領(lǐng)域監(jiān)管”的理念。因而，根據(jù)藥品監(jiān)管內(nèi)部工作流程，又可以分為審評審批、行政許可、監(jiān)管執(zhí)法、檢查檢驗、不良反應(yīng)監(jiān)測、績效評價等流程，與WHO 提出《醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管質(zhì)量管理規(guī)范》的臨床試驗監(jiān)督、注冊和上市許可、警戒、市場監(jiān)督和控制、許可機構(gòu)、監(jiān)管檢查和實驗室檢測的7 類監(jiān)管活動相類似。

其三，基于風險管理理念的GRP 體系設(shè)置，主要體現(xiàn)在從我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報告制度的建立，到新修訂《藥品管理法》確立的“全程管控”“風險管理”和藥物警戒制度。王丹等[11]認為藥物警戒就是一種藥品風險管理；沈潔等[12]建議構(gòu)建藥物警戒全生命周期管理體系。因而，基于風險管理理念的GRP 體系，是以藥品信息追溯管理的藥物警戒機制為特征，已成為藥品監(jiān)管業(yè)務(wù)流程制度設(shè)計的關(guān)鍵性要素。

其四，基于組織協(xié)調(diào)機制的GRP 體系設(shè)置，主要是我國藥品監(jiān)管部門積極爭取利用和對標國際組織互認協(xié)議，推動國內(nèi)藥品監(jiān)管體制機制改革和監(jiān)管能力提升。ICMRA 指出，現(xiàn)有的國際監(jiān)管協(xié)調(diào)、合作和信息共享機構(gòu)包括ICH、PIC/S 和國家藥品監(jiān)管者計劃（IPRP）等，監(jiān)管機構(gòu)可以通過制定通用程序、指南、要求和可互操作的基礎(chǔ)設(shè)施來提高效率[13]。除國際組織互認協(xié)議之外，我國GRP 體系設(shè)置，還存在部際聯(lián)席會議、區(qū)域一體化合作、藥品監(jiān)管與市場監(jiān)管、藥品監(jiān)管與衛(wèi)生醫(yī)保、省級藥品監(jiān)管與市縣市場監(jiān)管等組織之間的協(xié)調(diào)機制等。

3.2 GRP 體系的建設(shè)原則

WHO 提出GRP 評估九大原則，要求國家監(jiān)管體系具有合法性、公平性、一致性、均衡性、靈活性、有效性、高效性、清晰性和透明性。因此，GRP 建設(shè)路徑設(shè)計不僅需要關(guān)注全球藥品監(jiān)管趨勢，還要考慮我國城市治理體系和自身監(jiān)管能力的發(fā)展程度。具體就建立和完善我國GRP 建設(shè)框架而言，應(yīng)當遵循以下路徑原則：①以藥品監(jiān)管現(xiàn)有相關(guān)法律，特別是《藥品管理法》《疫苗管理法》《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》《化妝品監(jiān)督管理條例》為基本依據(jù)。②借鑒國際最佳做法，包括發(fā)達國家和地區(qū)的藥品監(jiān)管體系。③基于目前各省市的監(jiān)管體系發(fā)展水平現(xiàn)狀和實施有效監(jiān)管條件約束的考察。④基于國際組織和歐美對風險高低不同產(chǎn)品的認證、批準情況變化的考察。

具體來說，《藥品管理法》《疫苗管理法》《行政許可法》《中醫(yī)藥法》等法律制度框架下的我國GRP 建設(shè)原則，包括以下幾方面：①遵照WHO、ICH 和ISO 等國際組織的國際互認協(xié)議。②構(gòu)建國際互認、部門協(xié)調(diào)、區(qū)域一體化和職權(quán)劃分的協(xié)調(diào)層級。③地方性GRP 實踐和制度創(chuàng)新行動。④市場監(jiān)管和衛(wèi)生健康部門管理活動的制度移植。⑤基于監(jiān)管信息的電子化、數(shù)據(jù)化的工作流程再造。

3.3 GRP 建設(shè)維度和內(nèi)容

根據(jù)藥品全生命周期不同的理論和劃分方式，結(jié)合藥品監(jiān)管業(yè)務(wù)特點、風險分級管理和監(jiān)管實踐經(jīng)驗，可將GRP 分為研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營和使用等環(huán)節(jié)，以及審評、許可、執(zhí)法、檢查檢驗、監(jiān)測和評價等監(jiān)管業(yè)務(wù)；并需要從藥品監(jiān)管的上市許可、審評審批、檢查、監(jiān)測、檢驗和評價等維度設(shè)計和編制GRP，并覆蓋研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和物流等環(huán)節(jié)（圖3）。同時，編制GRP監(jiān)管體系內(nèi)容時，必須考慮到監(jiān)管主體在對全生命周期監(jiān)管中所涉及的技術(shù)規(guī)范編寫和管理時的GRP 體系。因此，根據(jù)WHO 發(fā)布的《醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管互信質(zhì)量管理規(guī)范》建設(shè)內(nèi)容，我國GRP 的體系內(nèi)容可包括但不限于[14]：確定組織的使命、愿景和職能；確保組織對政府、受監(jiān)管對象和公眾負責的機制；評估目標實現(xiàn)情況的可能性；確保結(jié)果對申請人、專家和公眾透明的機制；承諾公平；出具使公眾能夠作出決定的論點；合理評估期限（不損害質(zhì)量、安全和可靠性）；加快審查罕見病藥品和具有公共衛(wèi)生價值的藥品；上訴和投訴的規(guī)定；監(jiān)管人員合格且有資格、有必要的設(shè)備；公平和透明的機制，誠信正直；具備人力資源發(fā)展計劃；獲得適當?shù)闹R和技術(shù)；向公眾提供準確和適當?shù)乃幤沸畔?；確保質(zhì)量的操作程序機制等GRP 體系內(nèi)容。

圖3 GRP 的監(jiān)管活動分類示意圖

4 GRP 的建設(shè)框架分析

4.1 GRP 建設(shè)框架的前提條件

GRP 建設(shè)框架的前提條件包括“四個最嚴”“營商環(huán)境”政策、約束條件、監(jiān)管層級和市場監(jiān)管工具等方面。

首先，我國藥品監(jiān)管工作踐行國家確立的“四個最嚴”“營商環(huán)境”“放管服”等政策目標。深入貫徹落實習近平總書記關(guān)于食品藥品安全“四個最嚴”要求（最嚴謹?shù)臉藴?、最嚴格的監(jiān)管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責）；堅持科學化、法治化、國際化、現(xiàn)代化的藥品監(jiān)管工作發(fā)展道路[15]。2013年，黨的十八屆三中全會明確提出“建設(shè)法治化營商環(huán)境”的目標。營商環(huán)境的優(yōu)化體現(xiàn)了市場發(fā)展環(huán)境的公平、政策政務(wù)環(huán)境的高效以及科技創(chuàng)新環(huán)境的自由[16]，良好的營商軟環(huán)境會有助于促進經(jīng)濟發(fā)展[17]。2015年5月，國務(wù)院召開全國推進簡政放權(quán)放管結(jié)合職能轉(zhuǎn)變工作電視電話會議，首次提出“放管服”改革理念。

其次，GRP 構(gòu)建的約束性條件，主要是指GRP 體系建設(shè)受部門協(xié)調(diào)機制、監(jiān)管工具方法、人的現(xiàn)代化和基層監(jiān)管實踐等多種因素的制約。例如，美國FDA明確了《技術(shù)現(xiàn)代化行動計劃》《數(shù)據(jù)現(xiàn)代化行動計劃》提升藥品監(jiān)管能力。ICH 和PIC/S 發(fā)布數(shù)據(jù)可靠性的指南，以及對藥品監(jiān)管工作工具和方法探索和研判，是藥品監(jiān)管數(shù)字化轉(zhuǎn)型和智慧監(jiān)管行動計劃落實的條件。

再次，國家、省級和基層監(jiān)管層級方面，主要包括：國家藥品監(jiān)管部門負責標準管理、注冊管理、質(zhì)量管理、上市后風險管理等；省級藥品監(jiān)管部門負責藥品生產(chǎn)和批發(fā)經(jīng)營企業(yè)的行政許可和管理工作：市縣市場監(jiān)管部門負責藥品零售和使用的管理工作等。

最后，藥品市場監(jiān)管工具/技術(shù)，主要包括風險管理、全生命周期管理、追溯管理、上市后管理等制度，以全產(chǎn)業(yè)鏈、全過程的監(jiān)管理念為基礎(chǔ)。全生命周期管理需要以信息化和數(shù)字化手段為支撐條件，并以藥品監(jiān)管的規(guī)范化和標準化流程再造為基礎(chǔ)，需要開發(fā)GRP 為基礎(chǔ)的市場監(jiān)管工具，通過將標準化和監(jiān)管規(guī)則轉(zhuǎn)化為工作流程，有效推動藥品監(jiān)管方式轉(zhuǎn)變。

4.2 GRP 建設(shè)框架制度設(shè)計的相關(guān)要素

作為行政管理領(lǐng)域的GRP，其建設(shè)框架設(shè)計可借鑒錢學森院士提出的“三個層次一座橋梁”系統(tǒng)科學的體系結(jié)構(gòu)②三個層次一座橋梁：工程技術(shù)、技術(shù)科學、基礎(chǔ)科學三個層次，和用系統(tǒng)論的“橋梁”連接到哲學層次。，分為四層級：監(jiān)管倫理、協(xié)調(diào)機制（基層科學）、系統(tǒng)化體系規(guī)范（技術(shù)規(guī)范）、科學監(jiān)管規(guī)范（工程技術(shù)），并將大數(shù)據(jù)決策體系合并于系統(tǒng)化體系規(guī)范，構(gòu)建指導藥品監(jiān)管工作的體系規(guī)范。

首先，藥品監(jiān)管的協(xié)調(diào)機制，包括國際組織、政府部門、區(qū)域一體化、省級藥品監(jiān)管市場監(jiān)管4 個層級，以及藥品監(jiān)管系統(tǒng)內(nèi)部協(xié)調(diào)機制等。國家藥品監(jiān)管部門 與WHO、ICH、PIC/S 等 國際互認關(guān)系；圍繞京津冀、粵港澳大灣區(qū)、長江三角洲、成渝地區(qū)雙城經(jīng)濟圈等區(qū)域監(jiān)管一體化體系，進行藥品監(jiān)管的跨省檢查、聯(lián)合檢查和檢查互認等的區(qū)域協(xié)調(diào)機制；市場監(jiān)管和藥品監(jiān)管協(xié)同機制，體現(xiàn)在各級市場監(jiān)管與藥品監(jiān)管之間在信息報送、稽查執(zhí)法、檢查檢驗、監(jiān)測評價、人員調(diào)派、教育培訓、應(yīng)急處置等各方面的工作機制。

其次，藥品監(jiān)管工作規(guī)范主要是指國家或地方藥品監(jiān)管部門編制和發(fā)布的多項藥品監(jiān)管體系規(guī)范。調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，這些藥品監(jiān)管規(guī)范性文件仍呈現(xiàn)出碎片化、缺乏系統(tǒng)性等特點，需要對其進行系統(tǒng)化、公式化的知識管理，以形成系統(tǒng)化的監(jiān)管體系規(guī)范。

再次，近些年美國FDA 和歐盟藥品GMP 檢查中發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)造假的案例越來越多，數(shù)據(jù)完整性和可靠性已成為全球衛(wèi)生機構(gòu)與制藥行業(yè)所關(guān)注的重點。很多國外藥品監(jiān)管當局在其執(zhí)法行動中的警告信、進口警報、產(chǎn)品扣留，以及暫時取消或撤銷上市許可中都非常關(guān)注數(shù)據(jù)完整性問題。

最后，國家藥品監(jiān)管部門啟動的藥品監(jiān)管科學行動計劃，將項目研究設(shè)定在細胞基因治療、藥械組合等前沿性和交叉性技術(shù)等方面，依據(jù)錢學森院士“三個層次一座橋梁”體系結(jié)構(gòu)中的工程技術(shù)層級知識體系比對來看，其仍屬于科學監(jiān)管工具范疇，不足以支撐我國GRP 建設(shè)的制度設(shè)計。

4.3 GRP 體系構(gòu)建框架的制度設(shè)計

當前，我國在推進GRP 建設(shè)進程中，一方面是積極參與國際組織并對標國際和制度移植，另一方面需要與監(jiān)管責任考評相結(jié)合，借鑒市場監(jiān)管和衛(wèi)生健康部門的實踐經(jīng)驗和地方性GRP制度創(chuàng)新活動，以創(chuàng)建良好的GRP 體系建設(shè)的制度環(huán)境（表3）。GRP 建設(shè)的框架設(shè)計中，藥物警戒制度涉及全生命周期管理的理念。例如，國際醫(yī)學科學組織理事會（CIOMS）和ICH 對藥物警戒的法規(guī)體系、技術(shù)標準的建立發(fā)揮了重要作用。目前，ICH 的藥品注冊技術(shù)要求四大指導原則包括質(zhì)量模塊（quality）、安全性模塊（safety）、有效性模塊（efficacy）、多科學性模塊（multidisciplinary），已成為當前我國藥品監(jiān)管制度移植的主要制度集合。

我國藥品監(jiān)管部門在GRP建設(shè)框架的制度設(shè)計時，諸如部門規(guī)范性文件的制修訂，首先必須嚴格符合《立法法》《重大行政決策程序暫行條例》《國務(wù)院辦公廳關(guān)于全面推行行政規(guī)范性文件合法性審核機制的指導意見》《國務(wù)院辦公廳關(guān)于加強行政規(guī)范性文件制定和監(jiān)督管理工作的通知》等；其次是遵循國際互認協(xié)議（ICH、PIC/S、IPRP）、區(qū)域一體化規(guī)劃、部際聯(lián)席會議制度、市場監(jiān)管（信用、大數(shù)據(jù)、網(wǎng)格化、“雙隨機一公開”）等。在GRP 建設(shè)原則、框架設(shè)計之后，再進行GRP 制度遴選的多目標決策研判；采用霍爾三維空間結(jié)構(gòu)系統(tǒng)分析框架，提出基于邏輯維（組織協(xié)調(diào)）、時間維（工作流程）、知識維（專業(yè)知識）的GRP 建設(shè)框架制度（圖4）；藥品監(jiān)管的技術(shù)科學方面，可從國際組織互認協(xié)議（WHO、ICH、PIC/S、ISO）和歐美國家或地區(qū)藥品監(jiān)管體系規(guī)范（指南/ 標準）實踐中進行制度移植。

圖4 GRP 建設(shè)框架制度設(shè)計的霍爾三維結(jié)構(gòu)圖

4.4 GRP 規(guī)范/ 指南編制的變量選擇

我國藥品監(jiān)管部門所采用國際互認協(xié)議（WHO、ICH、PIC/S）及借鑒國外政府的指南/標準，其背后邏輯是發(fā)起國的制度背景，即歐美日的藥品監(jiān)管體系規(guī)范和技術(shù)性貿(mào)易壁壘。我國藥品監(jiān)管部門發(fā)布GRP 規(guī)范/指南時，不僅考慮產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展和國際互認協(xié)議，更需要基于監(jiān)管體制機制和基本國情，同時也要轉(zhuǎn)變當前規(guī)范性文件和指南編制發(fā)布的過密過快工作方式。我國GRP 建設(shè)是多目標決策體系，包括GRP投入變量、輸出變量和約束條件，以及決策考核機制（表4），基于指標獲取和分析，實行我國GRP框架制度設(shè)置效果的綜合評價。

表4 GRP 規(guī)范/指南編制綜合評價的相關(guān)指標

5 結(jié)語

GRP 體系建設(shè)，具有增進藥品監(jiān)管國際合作、降低技術(shù)性貿(mào)易壁壘、為機構(gòu)改革職能轉(zhuǎn)變提供決策參考，以及對提升我國藥品監(jiān)管體系現(xiàn)代化進程有重要意義。WHO 確立的GRP 體系建設(shè)是保障公眾健康服務(wù)體系的必要組成部分，將公眾的健康和合法權(quán)益委托給具有良好GRP 的監(jiān)管機構(gòu)至關(guān)重要?；趪鴥?nèi)的GRP 研究成果和地方實踐仍處于萌芽階段的現(xiàn)況，需要從GRP建設(shè)的總體目標、原則、框架、流程和標準等方面，采用制度移植和系統(tǒng)評價方法，盡快建立適合我國國情的數(shù)字化轉(zhuǎn)型、高質(zhì)量發(fā)展和監(jiān)管資源優(yōu)化等的GRP體系框架，保障藥品監(jiān)管行為依法、規(guī)范、有效。