熊宇迪，張學(xué)，鄒寧，牟晶晶，李本輝，陳衛(wèi)東，廖玲霞，張九成

0 引言

數(shù)據(jù)分析表明，與全乳切除術(shù)相比，早期乳腺癌保乳術(shù)生存更佳[1]。目前，保乳手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療是標準的局部區(qū)域治療方式，術(shù)后放療通常在術(shù)后化療完成后進行[2]。我國當前普遍采用的乳腺癌術(shù)后常規(guī)分割放療至少持續(xù)5～6周時間[3-4]，周期長，費用高。越來越多高級別證據(jù)表明，同步放化療局部控制療效確切，在頭頸部癌、肺癌、食管癌、宮頸癌及直腸癌等惡性腫瘤放療相關(guān)指南中得到廣泛推薦和臨床運用，但尚未被推薦進入乳腺癌治療相關(guān)指南，盡管其安全性和有效性已有報道[5-7]。湖北省腫瘤醫(yī)院放療中心開展了T1～T2期乳腺癌保乳術(shù)后化療后程多西他賽同步大分割放療的前瞻性研究（注冊號：ChiCTR1800018363），旨在觀察其初步效果及該方案的安全性、近期療效及其衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)價值。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）年齡≥18歲，且＜70歲的女性患者；（2）身體狀態(tài)ECOG評分0～2分或KPS≥70；（3）手術(shù)方式為保乳術(shù)；（4）經(jīng)病理學(xué)診斷為浸潤性乳腺癌；（5）術(shù)后需要進行化療和放療；（6）無主要器官的功能障礙，血常規(guī)、肝腎功能及心肺功能正常；（7）在放療之前的化療過程中，無四度骨髓抑制，或者出現(xiàn)三度骨髓抑制后升白治療反應(yīng)良好，無嚴重的肝功能損害，或者出現(xiàn)功能異常但護肝治療5天后效果良好；（8）簽署知情同意書，具有較好的依從性。排除標準：（1）未按計劃進行術(shù)后化療的患者；（2）患有嚴重的合并癥或者其他疾病等不能耐受同步放化療；（3）可能干擾試驗結(jié)果或增加患者風險的任何病史；（4）患有嚴重的基礎(chǔ)疾??；（5）在放療之前的化療過程中，出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，經(jīng)過處理無法逆轉(zhuǎn)或者逆轉(zhuǎn)所需時間＞1周者；（6）拒絕或不能簽署參與試驗的知情同意書者；（7）有遠處轉(zhuǎn)移或研究者認為不適合參加該試驗的任何其他情況。本研究獲湖北省腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 一般資料

2018年8月—2019年12月間，共入組20例T1～T2期乳腺癌保乳術(shù)后患者，年齡30～63歲（平均年齡46.5±7.6歲）；無特殊家族史及既往史；病理類型均為浸潤性導(dǎo)管癌；3例術(shù)前化療（15%）。病灶位于左乳11例，右乳9例，見表1。

表1 T1～T2期乳腺癌保乳術(shù)后患者的臨床特征Table 1 Clinical features of stage T1-T2 breast cancer patients after breast-conserving operation

1.3 方法

在乳腺癌術(shù)后化療5個周期后開始進行放療前評估，符合納入標準的患者在末次化療前開始放療。化療方案為術(shù)后標準輔助化療方案：吡喃阿霉素+環(huán)磷酰胺或表阿霉素+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽或多西他賽+赫賽?。ˋC/EC→T/TH），后程多西他賽化療劑量同術(shù)后輔助方案均為100 mg/m2[3-4]。放療采用大分割方式，放療區(qū)域為乳腺靶區(qū)（腋窩淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的患者包括鎖骨上下區(qū)+/-內(nèi)乳），第一階段全乳+/-區(qū)域淋巴結(jié)照射（區(qū)域淋巴結(jié)包括鎖骨上下區(qū)+/-內(nèi)乳），每次2.66 Gy，共16次；第二階段瘤床加量，每次2.9 Gy，共3次[3-4]。

1.4 觀測指標

主要指標：急性放射反應(yīng)分級（RTOG分級）、治療完成率；次要指標：無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存期、住院時間等。復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、心臟彩超、肺部CT，觀察患者局部皮膚改變及美容效果。療效評價標準參考RECIST1.1。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

描述性統(tǒng)計分析，生存時間統(tǒng)計從治療結(jié)束之日起至2021年9月30日。

2 結(jié)果

2.1 急性放射反應(yīng)

使用RTOG分級系統(tǒng)評估與放療相關(guān)的毒性，血液學(xué)毒性3級及以上11例（55%），其中白細胞減少達3級及以上有10例，血小板減少達3級及以上1例，無發(fā)熱性中性粒細胞減少癥發(fā)生。放射性皮炎1級患者1例，2級患者有2例，未觀察到3級及以上患者。放射性肺炎1級患者2例，未觀察到2級及以上放射性肺炎。無急性放射性心臟損傷病例，見表2。

表2 保乳術(shù)后化療后程同步大分割放療患者的急性放射反應(yīng) (n)Table 2 Acute radiation reaction in patients who received docetaxel with concurrent late-course hyperfractionated radiotherapy after breast-conserving surgery (n)

2.2 隨訪及預(yù)后

治療結(jié)束后2年內(nèi)每3個月隨訪1次，2～5年內(nèi)每半年隨訪1次，5年后每年隨訪1次。對所有患者進行隨訪，截至2021年9月30日，隨訪率100%，隨訪時間21.3～37.1月，中位隨訪時間為30.1個月，21個月局部區(qū)域控制率、無病生存率均為100%，見圖1。隨訪期間患者肺部CT、心電圖、心臟彩超均無2級及以上改變。隨訪期內(nèi)，未觀測到遠期反應(yīng)（如：皮膚纖維化、放射性肺炎、放射性心臟損傷等）。治療完成率及乳房美容效果良好率達到100%。

圖1 保乳術(shù)后化療后程同步大分割放療患者的無病生存率Figure 1 Disease-free survival rate of patients who received docetaxel with concurrent late-course hyperfractionated radiotherapy after breast-conserving surgery

2.3 衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)

放療開始時間提前于末次化療時間為18.8±14.5（1～56）天，中位提前時間15.5天，將患者治療時間提前，患者的住院時間相對縮短約2周?；颊咂骄偡暖煏r間為4周，同步放化療使得總治療時間縮短約1.5個月。在化療期間進行放療定位和計劃，節(jié)省住院時間1周；化療和放療同步進行，化療當天停止放療，節(jié)省住院時間10天，總住院時間縮短約0.5個月，總住院治療費用節(jié)省約1萬元。

3 討論

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進步和社會生活水平的提高，人們對腫瘤的治療期望從以前“求生存”過渡到現(xiàn)在“求質(zhì)量”。近年來我國正在快速完善的“兩癌篩查”活動，使得早期乳腺癌的占比顯著提高，促進了保乳手術(shù)的發(fā)展。乳腺癌的化療及放療技術(shù)也發(fā)生了深刻的變化，如何將放療、化療重新“排兵布陣”，與手術(shù)、靶向及免疫治療等有機地融合在一起以獲得最佳效果成為研究的熱點[8-10]。其中放療和化療的抗腫瘤作用機制不同，放療通過控制局部復(fù)發(fā)，可提高局控率，有學(xué)者認為保乳手術(shù)具有穩(wěn)定腫瘤周圍微環(huán)境的作用，放療或可借此激發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)從而減少乳腺癌遠處復(fù)發(fā)，延長生存期?；焺t主要消滅微小轉(zhuǎn)移病灶，減少局部腫瘤負荷，減少全身腫瘤復(fù)發(fā)，降低復(fù)發(fā)率。保乳術(shù)后患者可選擇放療、化療、同步或序貫放化療。研究表明，Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌保乳術(shù)后5年局部復(fù)發(fā)率為2.5%～8.5%，10年累積局部復(fù)發(fā)率為10%～15%[11]。無論是先化療后放療，還是三明治療法（化療+放療+化療），都會因治療時間的延長，增加腫瘤復(fù)發(fā)的可能性。目前發(fā)現(xiàn)早期乳腺癌患者保乳術(shù)后序貫化療較序貫放療的生存更好，其8年無病生存率分別為90.4%和83.1%（P=0.005）[12]。而同步放化療不僅可以縮短治療時間，而且其增加腫瘤局部控制的療效確切，使其在頭頸部癌、肺癌、食管癌、宮頸癌及直腸癌等惡性腫瘤放療相關(guān)指南中得到廣泛推薦和臨床運用[13-14]。放療模式的改變也逐漸影響治療方案的制定，大分割放療與常規(guī)放療相比，具有次數(shù)少，住院時間短及醫(yī)療費用低的優(yōu)勢，其療效也不劣于常規(guī)放療。例如歐洲指南將大分割放療作為局部晚期的局限期小細胞肺癌的首選，大分割放療正在逐漸取代常規(guī)放療[15]。

對乳腺癌放療聯(lián)合化療的治療模式的研究進展并無頭頸部癌、肺癌、食管癌、宮頸癌及直腸癌等腫瘤進展得順利。雖然乳腺癌根治術(shù)后同步放化療的研究較多，但國內(nèi)保乳術(shù)后同步放化療（常規(guī)分割）的研究報道較少。國外一項Ⅲ期隨機對照研究顯示早期乳腺癌術(shù)后序貫與同步放化療對比，兩組局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移差異無統(tǒng)計學(xué)意義，在無病生存和總生存方面差異也無統(tǒng)計學(xué)意義[16]。國內(nèi)一項回顧性研究[17]顯示，保乳術(shù)后同步放化療及序貫放化療兩組在局部復(fù)發(fā)率、遠處轉(zhuǎn)移率及生存率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在血液學(xué)毒性及放射性皮炎方面，同步組高于序貫組。顯而易見，同步放化療的缺點是治療不良反應(yīng)增加，患者耐受性下降；優(yōu)點是在不降低治療療效的前提下，縮短了患者總治療時間及總住院時間，從而降低患者的治療費用，有較高的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)價值，但并不為指南所推薦。

因此，有必要探討如何通過改變放療模式達到降低不良反應(yīng)的目的，大分割放療同步化療是否優(yōu)于常規(guī)放療同步化療這種治療模式。目前對于保乳手術(shù)后的早期乳腺癌患者，與常規(guī)放療相比，大分割放療降低了發(fā)生不良反應(yīng)的風險[18]，而且保乳術(shù)后放療模式已經(jīng)逐漸從常規(guī)放療轉(zhuǎn)變?yōu)榇蠓指罘暖焄19]，本研究也正是基于這一放射治療技術(shù)的進步，采用大分割放療，進一步起到非劣效性作用：即同步大分割放療，可減少嚴重不良反應(yīng)，如急性皮膚毒性、硬結(jié)、乳房萎縮和疼痛，且在不影響乳房美容效果的情況下[20]，縮短治療和住院時間，為每位進行該項治療的乳腺癌患者減少約半個月住院時間，節(jié)省了國家醫(yī)療資源，提高衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)價值。本文同步放化療方案雖然出現(xiàn)較高概率的血液學(xué)毒性，但其不良反應(yīng)可控。目前未觀測到其對療效的影響，該方案的長期生存數(shù)據(jù)有待后續(xù)隨訪及進一步擴大樣本量?？傊缙谌橄侔┍Ｈ樾g(shù)后化療后程多西他賽同步大分割放療的治療模式值得進一步探討。