楊琤瑜，李敏靜，周基安，龔瑾，李向陽(yáng)，朱惠莉

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，上海 200040

細(xì)菌耐藥已經(jīng)成為全球性醫(yī)學(xué)難題，耐藥菌株日趨增多，耐藥程度亦不斷增強(qiáng)，其中革蘭陰性菌的多重耐藥問(wèn)題尤為突出。在重癥監(jiān)護(hù)室中由廣泛耐藥革蘭陰性菌引起的感染與高死亡率相關(guān)，由于抗生素治療失敗而導(dǎo)致的長(zhǎng)期住院造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。文獻(xiàn)報(bào)道大腸桿菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯桿菌對(duì)β 內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素（包括碳青霉烯類(lèi)）的 耐藥率 逐年 增 高［1］。頭孢他啶/阿維巴坦（Ceftazidime/avibactam，CAZ/AVI）是由第三代頭孢菌素—頭孢他啶與新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑阿維巴坦組成，可以抑制AmblerA 類(lèi)，C 類(lèi)和一些D 類(lèi)酶［2］。研究顯示該藥對(duì)廣泛耐藥的腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌有抗菌活性［3］。多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了CAZ/AVI 在治療復(fù)雜性尿路感染，復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染和醫(yī)院內(nèi)肺炎中的療效［4-6］。但是目前對(duì)于CAZ/AVI在老年患者中的研究不多，特別是碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌（carbapenem-resistant organisms，CRO）引起的感染。而高齡老年患者由于身體各項(xiàng)機(jī)能衰退，免疫功能下降，為肺部感染高發(fā)群體，治療難度較大。本研究分析了復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院22 例CRO 感染的高齡醫(yī)院獲得性肺炎/呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（hospitalacquired pneumonia/ventilator-associated pneumonia，HAP/VAP）使用CAZ/AVI 治療的臨床資料，并且評(píng)估了藥物治療的臨床療效和不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1．1 一般資料本研究采用回顧性研究方法，納入復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院2019年10月—2021年5月期間因CRO 感染而接受CAZ/AVI 治療的高齡HAP/VAP患者。所納入患者年齡≥75 歲并且至少使用CAZ/AVI 治療3 d。CAZ/AVI 的治療劑量由臨床醫(yī)師參考說(shuō)明書(shū)推薦的方案制定。研究者收集并記錄患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，基礎(chǔ)疾病，生命體征，實(shí)驗(yàn)室檢查，病原學(xué)及藥敏結(jié)果，CAZ/AVI 的劑量和療程，合并用藥（抗生素），臨床療效以及不良反應(yīng)。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（No.2020K185）。

1．2 相關(guān)定義HAP 定義為入院48 h 后排除感染潛伏期的新發(fā)肺炎，VAP 定義為氣管插管和機(jī)械通氣48 h 后發(fā)生的肺炎。合并的基礎(chǔ)疾病采用Charlson 合并癥指數(shù)（charlson comorbidity index，CCI）進(jìn)行量化［7］。疾病嚴(yán)重程度采用序貫器官衰竭評(píng)估（sequential organ failure assessment，SOFA）［8］和急性生理和慢性健康狀況Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ）［9］評(píng)分進(jìn)行評(píng)估。臨床療效根據(jù)CAZ/AVI 治療結(jié)束后患者的臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)結(jié)果進(jìn)行判別，包括治愈、顯效和無(wú)效［10］。治愈為上述檢查結(jié)果均恢復(fù)至正常或感染前狀態(tài)；顯效為癥狀、體征明顯改善且影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)好轉(zhuǎn)；無(wú)效為患者在治療結(jié)束時(shí)各項(xiàng)臨床指征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果持續(xù)或惡化。治愈和顯效屬于臨床有效。細(xì)菌清除是指CAZ/AVI 治療前培養(yǎng)分離出的病原菌（基線(xiàn)菌），治療結(jié)束時(shí)培養(yǎng)陰性。記錄治療開(kāi)始30 d 內(nèi)菌株復(fù)燃情況。不良事件被定義為在CAZ/AVI 治療過(guò)程中出現(xiàn)的任何可能與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)，包括急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）［11］，艱難梭菌相關(guān)性腹瀉和中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)等。同時(shí)記錄患者的30 d 死亡率。

1．3 菌種鑒定和藥敏菌種鑒定和藥敏分析采用VITEK 2 Compact 全自動(dòng)微生物分析鑒定儀（法國(guó)梅里埃公司），并采用紙片擴(kuò)散法以及E-test 做補(bǔ)充。藥敏結(jié)果按照美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)2020 版推薦的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判讀［12］。其中替加環(huán)素的藥敏結(jié)果參照美國(guó)食品藥品監(jiān)督局推薦的折點(diǎn)進(jìn)行判讀［13］。碳青霉烯類(lèi)耐藥是指對(duì)任意一種碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥。亞胺培南和美羅培南的最低抑菌濃度≥4 μg/mL 判為耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科細(xì)菌；最低抑菌濃度≥8 μg/mL判為耐碳青霉烯類(lèi)銅綠假單胞菌。CAZ/AVI 的藥敏試驗(yàn)采用紙片擴(kuò)散法或微量肉湯稀釋法進(jìn)行檢測(cè)，美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)推薦的腸桿菌科和銅綠假單胞菌的臨床折點(diǎn)分別為抑菌圈直徑21 mm和最低抑菌濃度8/4 μg/mL。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS24.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)變量根據(jù)是否符合正態(tài)分布用均值（標(biāo)準(zhǔn)差）或中位數(shù)（四分位數(shù)間距）描述，并采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)或Mann-Whitney U 檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異分析。分類(lèi)變量用例和百分率來(lái)描述，并采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異分析。獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析采用二分類(lèi)Logistic 回歸分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 受試者基本資料本研究共納入22 例患者，年齡76～102 歲，中位年齡是95 歲，其中男性21 例。患者的臨床資料見(jiàn)表1。所有患者的CCI 評(píng)分平均值為8.0。有17 例患者接受呼吸機(jī)治療，其中使用有創(chuàng)呼吸機(jī)的為11 例。所有患者均有輕到重度的腎功能減退，其中5 例患者接受連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）。所有患者在開(kāi)始接受CAZ/AVI 治療時(shí)的SOFA 和APACH Ⅱ評(píng)分的平均值分別為7.1 和21.4。

表1 接受CAZ／AVI 治療患者的臨床特征

2．2 臨床分離菌及其對(duì)常見(jiàn)抗菌藥物的敏感性痰培養(yǎng)結(jié)果顯示77.3%（n＝17/22）的菌株是耐碳青霉烯類(lèi)肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiellapneumonia，CRKP），另5 例為耐碳青霉烯類(lèi)銅綠假單胞菌（carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa，CRPA）。藥敏結(jié)果見(jiàn)表2，幾乎所有菌株對(duì)碳青霉烯類(lèi)、頭孢類(lèi)、喹諾酮類(lèi)等藥物耐藥。共有17 例菌株進(jìn)行了CAZ/AVI 的藥敏檢測(cè)，其中11 例（64.7%）敏感。6 例耐藥菌株藥敏檢測(cè)采用的是紙片擴(kuò)散法，抑菌圈直徑范圍在18～20 mm。

表2 痰培養(yǎng)藥敏結(jié)果

2．3 治療和結(jié)局所有患者在使用CAZ/AVI 前都使用過(guò)其它抗生素治療，使用最多的是碳青霉烯類(lèi)（n＝15/22），替加環(huán)素（n＝8/22）和哌拉西林/他唑巴坦（n＝4/22），但治療效果不佳，病情進(jìn)展。在改用CAZ/AVI 治療時(shí)，有19 例患者合并使用其它抗革蘭陰性菌抗生素，合用最多的是美羅培南，但藥敏均顯示該抗生素耐藥。CAZ/AVI 的治療劑量根據(jù)患者的腎小球?yàn)V過(guò)率（CrCl，Cockroft-Gault equation）進(jìn)行給藥。有7 例患者初始給予每8 小時(shí)2.5 g 靜脈滴注的標(biāo)準(zhǔn)劑量，共有9 例患者在治療過(guò)程中進(jìn)行了劑量調(diào)整。CAZ/AVI 的平均療程為13.8 d，最短4 d，最長(zhǎng)23 d。

在所有接受CAZ/AVI 治療的患者中，68.2%（n＝15/22）的患者達(dá)到了臨床有效。根據(jù)臨床療效對(duì)患者進(jìn)行了單因素分析（見(jiàn)表3），治療結(jié)局無(wú)效的患者的SOFA、APACHE Ⅱ評(píng)分、CAV/AVI 單藥治療比例以及30 d 死亡率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)上述2 個(gè)因素進(jìn)行Logistic 多因素回歸分析，結(jié)果顯示差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有90.9%（n＝20/22）的患者達(dá)到細(xì)菌清除，細(xì)菌清除的中位時(shí)間為3 d。在達(dá)到細(xì)菌清除的患者中（除外1 例患者在治療期間死亡），有8 例（42.1%）發(fā)生了復(fù)燃。其中6 例菌株重復(fù)進(jìn)行了CAZ/AVI 的藥敏檢測(cè)，復(fù)燃后的藥敏檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)1 例敏感菌株轉(zhuǎn)為耐藥。

表3 接受CAZ／AVI 治療后患者臨床療效的差異分析

所有患者的30 d 死亡率為9.1%，患者的死亡原因?yàn)楦腥疽鸬亩嗯K器功能衰竭。在CAZ/AVI 治療期間，除外CRRT 患者，有3 例患者（17.6%）發(fā)生了AKI，并根據(jù)腎功能調(diào)整了用藥劑量。沒(méi)有觀察到與CAZ/AVI 相關(guān)的其他不良事件。

3 討論

本研究納入的病例均為高齡HAP/VAP 患者。這些患者大部分留置深靜脈導(dǎo)管，近期接受過(guò)碳青霉烯類(lèi)抗生素治療，CCI 平均值為8.0（≥3），與文獻(xiàn)報(bào)道的產(chǎn)肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing Klebsiella pneumonia，KPC-Kp）感染的危險(xiǎn)因素相符［14］?；颊叩腟OFA 平均值為7.1，高于其它很多研究［15-20］，這可能與本研究的患者高齡，感染后更容易引起急性腎功能不全以及需要使用呼吸機(jī)治療有關(guān)。

患者在使用CAZ/AVI 之前均使用過(guò)其它抗生素治療，因療效不佳而改用CAZ/AVI 作為挽救性治療，其中86.4%的患者采用聯(lián)合用藥。既往研究中聯(lián)合用藥多見(jiàn)于治療菌血癥［21］和銅綠假單胞菌感染［15］。最近的一項(xiàng)薈萃分析納入了11 項(xiàng)研究，提出CAZ/AVI 單藥或聯(lián)合治療碳青霉烯類(lèi)耐藥腸桿菌科細(xì)菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）引起的感染，其死亡率和微生物治愈率是相仿的［22］。但是，既往的研究提示聯(lián)合治療（兩種或兩種以上的藥物）可以提高CRE 感染的生存率，特別是在危重患者中［23-24］。體外研究也顯示CAZ/AVI 與阿米卡星、氨曲南、黏菌素、磷霉素和美羅培南有協(xié)同作用，聯(lián)合使用可以治療多重耐藥銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌引起的感染［25］。同時(shí)也有研究基于時(shí)間-殺菌動(dòng)力學(xué)和體內(nèi)感染模型提出了CAZ/AVI 和亞胺培南聯(lián)合應(yīng)用能避免在產(chǎn)KPC 腸桿菌科細(xì)菌中發(fā)生CAZ/AVI 耐藥［26］?？紤]患者大部分是高齡重癥患者，合并多種基礎(chǔ)疾病，可能存在混合感染（例如厭氧菌），以及部分菌株耐藥，故采用聯(lián)合用藥為主的治療方式。關(guān)于這個(gè)問(wèn)題可能需要開(kāi)展更多的臨床研究，并且在不同特征的人群中進(jìn)一步分析。

本研究的臨床有效率為68.2%，與其他研究相仿［16-19，27-29］。但也有研究指出相比尿路感染、腹腔感染等其它感染，肺炎臨床治療失敗率高。雖然頭孢他啶和阿維巴坦能快速滲透到健康志愿者的支氣管上皮襯液中，其濃度超過(guò)了在動(dòng)物肺炎模型中有效的濃度［18-19］，但是目前還沒(méi)有證據(jù)支持在重癥患者中具有類(lèi)似的濃度暴露。由于CAZ/AVI 的親水性和藥代動(dòng)力學(xué)特征，以及重癥患者本身較大的分布容積和腎臟清除率改變，CAZ/AVI 血藥濃度可能在這些患者中較低［30］。近期的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究納入了77 例危重的機(jī)械通氣患者，以血流感染和VAP 為主，2 組患者分別使用CAZ/AVI 和其它抗生素治療CRE 感染。與對(duì)照組相比，接受CAZ/AVI 治療的患者得到更快、更持久的臨床改善和更有效的微生物清除，并且生存期得到延長(zhǎng)。多因素分析提示包含CAZ/AVI 的方案是生存和臨床治愈的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［31］。目前CAZ/AVI 在老年重癥感染患者中的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）尚不明確，因此需要更多的臨床研究來(lái)優(yōu)化給藥方案。本研究臨床療效的單因素分析顯示臨床有效與無(wú)效患者之間差異不明顯，僅CAZ/AVI 療程和復(fù)燃率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療結(jié)局無(wú)效的患者的CAZ/AVI 療程短可能是因?yàn)樵谟盟幒笥^察到患者沒(méi)有臨床改善而及時(shí)更改治療方案。Logistic 多因素回歸分析結(jié)果顯示差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與樣本例數(shù)較少有關(guān)。

在進(jìn)行CAZ/AVI 藥敏檢測(cè)的菌株中有6 例耐藥。這6 例患者在接受CAZ/AVI 治療時(shí)均采用聯(lián)合治療，其中4 例患者仍然獲得了滿(mǎn)意的微生物和臨床療效。遺憾的是本研究沒(méi)有檢測(cè)碳青霉烯酶的類(lèi)型和耐藥基因。Humphries 等［32］首次報(bào)道了從一例菌血癥患者的血液中分離出耐CAZ/AVI 的產(chǎn)KPC-3 的CRKP 菌株，而該患者之前沒(méi)有使用過(guò)CAZ/AVI 治療。Shields 等［33］報(bào)道了患者在CAZ/AVI 治療期間出現(xiàn)耐藥（中位時(shí)間15 d），采用全基因組測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，由質(zhì)粒介導(dǎo)的blaKPC-3 突變是導(dǎo)致耐藥的重要原因。本研究中在復(fù)燃的菌株中檢測(cè)到1 例新的耐藥發(fā)生。有一項(xiàng)臨床研究納入了中國(guó)36 家三級(jí)醫(yī)院，采集了872 株CRKP 菌株，發(fā)現(xiàn)在臨床使用CAZ/AVI 之前，CRKP 就出現(xiàn)了對(duì)CAZ/AVI 的耐藥，但大多數(shù)CRKP 分離株仍對(duì)CAZ/AVI 保持敏感。金屬β-內(nèi)酰胺酶、blaKPC-2 點(diǎn)突變和KPC 高表達(dá)在CAZ/AVI 的耐藥中起重要作用，而增加CAZ/AVI 中阿維巴坦的劑量可能有助于克服后者引起的耐藥［34］。

老年患者有不同程度的腎功能減退，比年輕患者發(fā)生腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)更大，所以本研究對(duì)大部分患者的治療劑量都進(jìn)行了不同程度的減量。在治療過(guò)程中，有17.6%的患者發(fā)生了AKI，高于其它研究［16-19］。除了與高齡、基礎(chǔ)腎功能較差有關(guān)，可能也與本研究較高的合并用藥率有關(guān)，但是經(jīng)過(guò)劑量調(diào)整后患者基本都能耐受。本研究中納入了5 例CRRT 患者，其中4例治療成功，但是目前對(duì)于這類(lèi)患者尚無(wú)給藥建議，僅有個(gè)案報(bào)道，需要更多的研究來(lái)制定這些患者的給藥策略。Soukup 等［35］發(fā)表的病例報(bào)告提出每8 h 注射CAZ/AVI（2.5g）2 h 以上對(duì)正在接受連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)治療的多重耐藥銅綠假單胞菌感染的重癥肺炎患者是合適的，并且由于頭孢他啶滲透到上皮襯液有限，在治療肺炎時(shí)需要較高的CAZ/AVI劑量。

本研究存在一些局限性。首先這是一項(xiàng)單中心回顧性研究，納入的是一組高齡患者，樣本量較小。其次，本研究沒(méi)有對(duì)碳青霉烯酶的類(lèi)型和耐藥基因進(jìn)行檢測(cè)，這也是下一步要開(kāi)展的工作。

隨著全球老齡化的發(fā)展，這群具有獨(dú)特病理生理特征的患者非常值得研究。本研究結(jié)果初步顯示了CAZ/AVI 在高齡HAP/VAP 患者中的臨床療效和安全性。目前需要更多的研究并且擴(kuò)大樣本量來(lái)分析CAZ/AVI 在老年重癥感染患者中的PK/PD、臨床有效性和安全性，以進(jìn)一步優(yōu)化該藥在這些患者中的治療方案，以期獲得更大的臨床效益。