劉益群，倪喆鑫，姚雪蕾，岳小強(qiáng)，俞超芹，孫帥

1.海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院中醫(yī)婦科，上海 200433；2.海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200433

目前化療所致外周神經(jīng)毒性（chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity，CIPN）是最有可能造成永久性損害的不良反應(yīng)，其發(fā)生率僅次于化療所致血液毒性［1］，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至阻礙患者按時(shí)有效完成治療［2］。多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑、替吉奧是治療胃癌的常用化療方案，除消化道、骨髓抑制等不良反應(yīng)，多西他賽、奧沙利鉑均可能導(dǎo)致外周神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生，而奧沙利鉑外周神經(jīng)毒性發(fā)生率高達(dá)81.5%～98%［3］。目前臨床上防治化療所致神經(jīng)毒性的藥物有甲鈷胺、還原型谷胱甘肽、鈣鎂合劑和鈉離子通道阻滯劑等，雖然有些研究結(jié)果認(rèn)為，這些藥物可以降低化療所致神經(jīng)毒性的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，但其療效和安全性還存在較大爭(zhēng)議［4］。本課題組在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，腕踝針治療可以明顯改善外周神經(jīng)毒性癥狀［5］。本研究采用隨機(jī)對(duì)照方法，探討腕踝針對(duì)多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑、替吉奧方案所致老年女性急性外周神經(jīng)毒性的預(yù)防效果，具有較好的臨床應(yīng)用意義。

1 資料與方法

1．1 一般資料選擇2019年6月—2021年5月就診于海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院中醫(yī)婦科的老年女性胃癌術(shù)后患者45 例，按照數(shù)字表法隨機(jī)分為3 組：A組（腕踝針聯(lián)合甲鈷胺治療，n＝15）、B 組（腕踝針治療，n＝15）、C 組（甲鈷胺治療，n＝15）。45 例患者手術(shù)病理分期均為Ⅲ期，化療次數(shù)1～8 次，平均（3.11 ±1.81）次；年齡為60～75 歲，平均年齡（66.2 ±4.1）歲；BMI 指數(shù)為16.6～27.5，平均為21.10 ±2.91；卡式評(píng)分均為90 分。3 組患者年齡及化療次數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1．2 病例納入、排除和剔除標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)［6］：年齡60～75 歲，女性；術(shù)后經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為胃癌Ⅲ期；自愿接受該方法治療，并簽署知情同意書(shū)者；四肢肢體功能狀態(tài)正常；既往無(wú)糖尿病及腦血管后遺癥；卡氏評(píng)分在80 分以上，預(yù)計(jì)生存期在3 個(gè)月以上，可接受化療者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：肝、腎功能損傷者及心功能損害者；依從性差，未能堅(jiān)持規(guī)定方法治療者；資料不全者；有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)外傷史、顱內(nèi)高壓、糖尿病者；精神異常不能配合者；腕部或踝部皮膚有損傷、炎癥者；參加其他臨床研究者。（3）剔除標(biāo)準(zhǔn)：治療期間發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；出現(xiàn)其他并發(fā)癥或癥狀明顯加重者；在治療期間出現(xiàn)暈針等不良事件者；未按要求完成治療者。

1．3 藥品器具腕踝針使用華佗牌直徑0.25 mm、長(zhǎng)25 mm 的一次性針灸針；甲鈷胺注射液0.5 mg（由日衛(wèi)材提供）；多西他賽注射液20 mg～0.5 mL（由齊魯公司提供）；奧沙利鉑注射液40 mg～20 mL（由深圳海王公司提供）；生理鹽水500 mL（由四川科倫公司提供）；5%葡萄糖500 mL（由山東辰欣公司提供）；替吉奧膠囊20 mg（由江蘇恒瑞公司提供）。

1．4 治療方法

1.4.1 化療方案 所有患者均采用多西他賽＋奧沙利鉑＋替吉奧方案化療。根據(jù)患者體表面積計(jì)算化療藥計(jì)量，化療第1 天予多西他賽腹腔注入，用量為75 mg/m2，加入500 mL 生理鹽水；化療第2 天予奧沙利鉑靜脈輸注，用量為130 mg/m2，加入5% 葡萄糖400 mL 靜脈輸注3 h；替吉奧為化療第1～14 天口服使用，用量為40～60 mg，2 次/d，化療周期為21 d；并予保肝、護(hù)胃及補(bǔ)液等綜合治療。3 組患者化療后均指導(dǎo)其進(jìn)食溫?zé)?、易消化飲食，液體狀藥物及水果均加溫后服用；避免吹冷風(fēng)、接觸冷水、金屬制品及冰冷食物。

1.4.2 干預(yù)措施 （1）A 組：腕踝針聯(lián)合甲鈷胺治療。（2）B 組：腕踝針治療。用安爾碘消毒針刺處皮膚，一次性針灸針針刺雙側(cè)上5 區(qū)（腕背中央，橈骨和尺骨兩側(cè)骨緣中間）及雙側(cè)下4 區(qū)（脛骨前嵴與腓骨前緣中間）。進(jìn)針時(shí)用針體與皮膚呈30 °，拇指輕旋針柄快速刺入皮膚，然后將針身放平，沿皮下緩慢推入，皮下進(jìn)針長(zhǎng)度約23 mm，膠帶固定針柄，1 次/d，化療前30 min 進(jìn)針，留針12 h，連用3 d。（3）C 組：甲鈷胺治療。甲鈷胺注射液0.5 mg，化療前30 min 肌注，1 次/d，連用3 d。

腕踝針實(shí)施者由固定2 名具有中醫(yī)專(zhuān)科護(hù)士適任證書(shū)且經(jīng)腕踝針培訓(xùn)的護(hù)師擔(dān)任，實(shí)施者未設(shè)盲。

1．5 觀(guān)察指標(biāo)與方法（1）外周神經(jīng)毒性癥狀：按照奧沙利鉑專(zhuān)用外周神經(jīng)毒性癥狀分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［7］分為0～4 級(jí)。0 級(jí)：感覺(jué)正常；1 級(jí)：短時(shí)間的感覺(jué)異?；蚋杏X(jué)遲鈍（遇冷引起），1 周內(nèi)可完全消退；2 級(jí)：感覺(jué)異?；蚋杏X(jué)遲鈍，21 d 內(nèi)可完全消退；3 級(jí)：感覺(jué)異?；蚋杏X(jué)遲鈍，21 d 內(nèi)不能完全消失；4 級(jí)：感覺(jué)異?；蚋杏X(jué)遲鈍，伴有功能障礙。（2）安全性評(píng)價(jià)：包括腕踝針相關(guān)不良反應(yīng)（暈針、滯針、斷針）、甲鈷胺藥物不良反應(yīng)（過(guò)敏、胃腸道反應(yīng)）、肌注相關(guān)不良反應(yīng)（血腫、硬結(jié)、淤青）、化療藥物相關(guān)不良反應(yīng)（血常規(guī)、肝腎功能、藥物過(guò)敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)）及其他試驗(yàn)相關(guān)不良反應(yīng)。效果評(píng)價(jià)者經(jīng)專(zhuān)門(mén)奧沙利鉑神經(jīng)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)的護(hù)士擔(dān)任，在化療第1 天化療藥物輸注結(jié)束時(shí)和當(dāng)天晚上患者睡覺(jué)前、化療第2 天早上及化療第3 天，嚴(yán)格按照分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。急性外周神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率＝每組發(fā)生神經(jīng)毒性的總例數(shù)/該組總例數(shù)×100%。

1．6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。無(wú)序分類(lèi)變量組間單因素比較采用分層卡方檢驗(yàn)，多因素分析采用二元Logistic 回歸分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 3 組外周神經(jīng)毒性反應(yīng)比較共有15 例患者發(fā)生急性外周神經(jīng)毒性反應(yīng)，其中A 組4 例，發(fā)生率為26.7%；B 組2 例，發(fā)生率為13.3%；C 組9 例，發(fā)生率為60.0%（表1）；3 組患者均未出現(xiàn)4 級(jí)神經(jīng)毒性反應(yīng)。C 組急性外周神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率明顯高于A組（P＜0.05）和B 組（P＜0.01）；A 組與B 組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（圖1）。

表1 3 組患者急性外周神經(jīng)毒性發(fā)生情況比較

圖1 3 組神經(jīng)毒性發(fā)生率比較

2．2 腕踝針應(yīng)用與急性外周神經(jīng)毒性發(fā)生的相關(guān)性分析在有無(wú)施加腕踝針患者發(fā)生神經(jīng)毒性情況的分層卡方檢驗(yàn)結(jié)果顯示，施針患者神經(jīng)毒性的發(fā)生明顯小于未施針者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 有無(wú)施加腕踝針患者發(fā)生神經(jīng)毒性情況的分層卡方檢驗(yàn)結(jié)果

2．3 甲鈷胺注射與急性外周神經(jīng)毒性發(fā)生的相關(guān)性分析在有無(wú)使用甲鈷胺藥物患者發(fā)生神經(jīng)毒性情況的分層卡方檢驗(yàn)顯示，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 有無(wú)施加甲鈷胺患者發(fā)生神經(jīng)毒性情況分層卡方檢驗(yàn)結(jié)果

2．4 其他相關(guān)因素以有無(wú)神經(jīng)毒性為因變量，以研究對(duì)象個(gè)人一般資料和有無(wú)使用腕踝針和甲鈷胺藥物為自變量進(jìn)行Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，化療次數(shù)、年齡、BMI 指數(shù)和有無(wú)使用甲鈷胺藥物對(duì)神經(jīng)毒性的發(fā)生無(wú)明顯影響，只有使用腕踝針對(duì)發(fā)生神經(jīng)毒性有保護(hù)性作用。見(jiàn)表4。

表4 患者發(fā)生神經(jīng)毒性的Logistic 分析結(jié)果

2．5 3 組不良反應(yīng)情況比較A 組、C 組患者均未出現(xiàn)暈針、斷針及局部青紫，A 組患者1 例出現(xiàn)滯針1次，經(jīng)毛巾熱敷后順利起針，未影響后續(xù)治療。B 組、C 組患者注射部位無(wú)硬結(jié)、青紫，未出現(xiàn)甲鈷胺相關(guān)性胃腸道反應(yīng)及過(guò)敏反應(yīng)。A 組、B 組、C 組患者各有3名患者化療后出現(xiàn)I 度骨髓抑制（白細(xì)胞減少癥），與應(yīng)用腕踝針及甲鈷胺無(wú)關(guān)，輕度骨髓抑制予以口服升白細(xì)胞藥物治療后好轉(zhuǎn)。所有患者均未出現(xiàn)肝腎功能異常，試驗(yàn)過(guò)程中無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

3 討論

外周神經(jīng)毒性是奧沙利鉑的劑量限制性毒性，根據(jù)CIPN 的臨床特點(diǎn)可分為急性和慢性累積性2 類(lèi)，急性神經(jīng)毒性常在用藥幾小時(shí)后發(fā)生，其癥狀復(fù)雜多樣，如肢體麻木、神經(jīng)性疼痛、四肢無(wú)力等，使患者日常生活受到不同程度影響［8］。急性神經(jīng)毒性的發(fā)生機(jī)制與奧沙利鉑導(dǎo)致鈉離子電流幅降低，增加外周感覺(jué)神經(jīng)元的興奮性有關(guān)［3］。多西他賽為微管蛋白抑制劑，也可引發(fā)周?chē)窠?jīng)毒性，與鉑類(lèi)藥物合用時(shí)可增加神經(jīng)毒反應(yīng)的發(fā)生率［9］。

中醫(yī)學(xué)根據(jù)外周神經(jīng)毒性的臨床癥狀可將其歸為“痹癥”范疇，其病機(jī)為：寒凝阻絡(luò)、痰阻經(jīng)絡(luò)、氣血不達(dá)四肢等［10］?；熀蠡颊叱霈F(xiàn)神經(jīng)毒性或神經(jīng)毒性反應(yīng)加重往往有接觸金屬、涼水、冷空氣等誘因，病機(jī)多為寒凝阻絡(luò)，加之化療后患者氣血虧虛，因此出現(xiàn)手足麻木，甚至四肢痙攣。西醫(yī)治療可應(yīng)用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物口服或肌注，嚴(yán)重時(shí)可適當(dāng)應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥物或者糖皮質(zhì)激素，緩解痙攣癥狀。

腕踝針為張心曙教授首創(chuàng)，根據(jù)6 個(gè)縱區(qū)劃分，人體腕部和踝部共有24 個(gè)針刺定位點(diǎn)，各個(gè)針刺點(diǎn)分管各自的臟腑及身體區(qū)域［11］。它是一種皮下淺刺留針的針刺方法，腕踝針的針刺可使皮膚感受器產(chǎn)生電位差沖動(dòng)，在沿神經(jīng)纖維傳向大腦皮層的過(guò)程中調(diào)整各級(jí)神經(jīng)中樞，使神經(jīng)功能達(dá)到平衡或恢復(fù)至正常［12］。趙玲等［13］認(rèn)為，腕踩針針刺點(diǎn)與“經(jīng)脈穴”的所在位置及主治比較接近，與根結(jié)理論中的“溜”“注”“下入”穴部位亦相接近。腕踝針通過(guò)刺激皮下淺皮層，經(jīng)過(guò)皮→絡(luò)→經(jīng)→腑→臟來(lái)振奮皮部之經(jīng)氣，依次推動(dòng)體內(nèi)氣血的運(yùn)行，使氣血經(jīng)絡(luò)得以通暢，對(duì)肢體功能活動(dòng)起到調(diào)整修復(fù)的作用［14，5］。該針刺方法要求無(wú)得氣感，留針期間無(wú)疼痛、酸脹感，不影響日?；顒?dòng)，容易被患者接受。本研究根據(jù)患者發(fā)病的部位選用針刺雙側(cè)上5 下4 點(diǎn)［5］，施加腕踝針患者神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生情況明顯優(yōu)于未實(shí)施腕踝針者，這與毫針的持久弱刺激，使神經(jīng)功能得到調(diào)整，氣血和暢，從而起到預(yù)防神經(jīng)毒性的作用有關(guān)。

甲鈷胺對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)有促進(jìn)作用，對(duì)軸突的再生產(chǎn)生刺激作用，能夠提高乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)的代謝，增加乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)的水平，有助于改善神經(jīng)組織的傳遞功能，改善神經(jīng)組織的代謝障礙［15］。多項(xiàng)研究表明，甲鈷胺能夠改善化療所致神經(jīng)毒性反應(yīng)，臨床上常用來(lái)治療紫杉醇化療所致外周神經(jīng)毒性。本研究顯示，A 組與B 組在化療過(guò)程中急性神經(jīng)毒性的發(fā)生率均明顯低于C 組，與腕踝針的持久弱刺激，使神經(jīng)功能得到調(diào)整，氣血和暢，從而起到緩解神經(jīng)毒性的作用有關(guān)。雖然A 組出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)患者的數(shù)量為B 組的2 倍，但差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且樣本量小，不能說(shuō)明應(yīng)用甲鈷胺的應(yīng)用會(huì)加重神經(jīng)毒性。本次研究中，二元Logistic 回歸分析結(jié)果顯示甲鈷胺注射液對(duì)預(yù)防神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生效果不明顯，這與只觀(guān)察了患者化療1 周內(nèi)的急性神經(jīng)毒性反應(yīng)有關(guān)，與王鑫［4］研究的甲鈷胺對(duì)預(yù)防急性神經(jīng)毒性與空白組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異相符。C 組使用彌可保肌肉注射組CIPN 發(fā)生率為54%，1 例患者出現(xiàn)了3 級(jí)毒性反應(yīng)，考慮與多西他賽＋奧沙利鉑化療次數(shù)多、神經(jīng)毒性的累積更強(qiáng)相關(guān)。但本研究Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，化療次數(shù)、年齡、BMI 指數(shù)和有無(wú)使用甲鈷胺藥物對(duì)神經(jīng)毒性的發(fā)生無(wú)明顯影響，考慮與樣本量較小有關(guān)。王雅琪等［16］報(bào)道患者年齡和化療過(guò)程中外周神經(jīng)毒性的發(fā)生具有相關(guān)性，老年患者在化療過(guò)程中神經(jīng)毒性的發(fā)生率更高。加上老年人的神經(jīng)傳導(dǎo)功能減弱，對(duì)針刺的反應(yīng)可能會(huì)相應(yīng)減慢［17］。因此，針對(duì)應(yīng)用多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑、替吉奧化療的老年胃癌女性患者進(jìn)行研究，有很好的臨床應(yīng)用前景。

本研究的結(jié)果表明，腕踝針能夠預(yù)防多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑、替吉奧化療的老年女性患者發(fā)生的外周神經(jīng)毒性反應(yīng)，安全性高。由于本研究為探索性研究，在性別及疾病類(lèi)別上存在一定局限，樣本量較小。在今后的研究中，需要加大樣本量，并增加外周神經(jīng)毒性評(píng)估量表，培訓(xùn)護(hù)理人員對(duì)量表的應(yīng)用，從而進(jìn)一步加強(qiáng)腕踝針神經(jīng)功能作用的機(jī)理研究，為提高化療老年患者的生存質(zhì)量、減輕醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)提供循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)。