鄭進(jìn)，王德龍，夏詩亮，魏世棟，吳雪純，曹勇軍，毛學(xué)宇

1.復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 201199；2.蘇州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，蘇州 215004

中風(fēng)是我國導(dǎo)致死亡和殘疾的首要原因，缺血性中風(fēng)占比約80%［1］。已知急性腦梗死早期再灌注治療，包括靜脈溶栓和機(jī)械取栓，能夠顯著降低卒中后的死亡率和殘疾的發(fā)生率［2］，但靜脈溶栓后的血壓（BP）管理的治療潛力仍不確定。通過研究血壓對靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者臨床結(jié)局的影響，通過積極監(jiān)測血壓，優(yōu)化對預(yù)后不良高?；颊叩慕祲翰呗?，有助于減少不良臨床結(jié)局。

血壓升高在神經(jīng)炎癥［3］、氧化應(yīng)激［4］、內(nèi)皮功能障礙［4］和動脈粥樣硬化［5］中都很常見。一系列研究表明，血壓在腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起著不可或缺的影響［6-8］。然而，先前的流行病學(xué)研究報道了靜脈溶栓［9-11］后血壓與缺血性卒中預(yù)后之間的相互矛盾的結(jié)果。一些證據(jù)表明，缺血性卒中急性期的血壓水平與不良結(jié)局的風(fēng)險呈正相關(guān)［9］，但其他證據(jù)表明，這種關(guān)系可能是U 型［10-11］。此外，最近一項臨床試驗的證據(jù)表明，降低血壓對靜脈溶栓治療的缺血性腦卒中患者的預(yù)后沒有有益的影響［12］。綜上所述，血壓水平如何影響接受靜脈溶栓治療的缺血性腦卒中患者的預(yù)后尚不清楚。

所以，本研究基于蘇州卒中注冊系統(tǒng)急性缺血性卒中患者數(shù)據(jù)庫，探討靜脈溶栓后血壓與缺血性卒中的預(yù)后關(guān)系，責(zé)任血管狹窄是否影響這種關(guān)系。

1 資料與方法

1．1 一般資料收集2012年1月—2018年12月從蘇州大學(xué)第二附屬醫(yī)院連續(xù)入組單純接受靜脈溶栓治療的腦梗死620 例。納入標(biāo)準(zhǔn)： （1）符合腦梗死的診斷；（2）存在靜脈溶栓治療適應(yīng)癥；（3）經(jīng)頭顱CT、MRI 確診腦梗死；排除標(biāo)準(zhǔn)： （1）假性卒中；（2）缺少溶栓治療前后血壓數(shù)據(jù)；（3）無溶栓后持續(xù)血壓監(jiān)測。共納入了465 例腦梗死患者。選擇其中年齡≥60 歲的患者336 例納入分析，318 例患者完善了頸腦MRA或CTA 檢查。

1．2 研究方法

1.2.1 基本資料 收集患者的基線資料，主要包括年齡、性別、既往疾病史、吸煙飲酒史、基線血壓值、基線血糖、體重、溶栓劑量；既往病史主要包括高血壓、糖尿病、心房顫動、既往卒中、高脂血癥、冠心病等病史。入院完成血、尿、糞三大常規(guī)、生化全套、凝血指標(biāo)、血脂四項等血液指標(biāo)。靜脈溶栓治療前完善頭顱CT 檢查，急診或者住院期間完善頭顱磁共振及頸腦血管評估，評估梗死部位、責(zé)任血管狹窄情況。

圖1 患者納入和排除路線圖

1.2.2 血壓記錄 護(hù)士記錄靜脈溶栓治療過程中以及治療后心電監(jiān)護(hù)的血壓。將入院血壓記錄為隨機(jī)血壓，靜脈溶栓治療后持續(xù)監(jiān)測血壓超過24 h，前6 h每小時記錄1 次，后18 h 每3 h 記錄1 次。共13 次記錄值納入統(tǒng)計。

1.2.3 血管狹窄 根據(jù)住院期間腦梗死部位、頭頸部血管評估包括MRA 以及CTA：將病灶側(cè)血管狹窄程度≥70%定義為責(zé)任血管重度狹窄或者閉塞。

1.2.4 結(jié)局 3 個月內(nèi)的死亡、預(yù)后不良死亡和嚴(yán)重殘疾的復(fù)合結(jié)果（改良Rankin 量表［mRS］3-6）和顱內(nèi)出血性轉(zhuǎn)化。本研究獲取了死亡患者的死亡證明，并提取了顱內(nèi)出血性轉(zhuǎn)化的醫(yī)院資料。

1．3 統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SAS 9.4 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較采用t 檢驗，多組間比較采用方差分析；偏態(tài)分布的連續(xù)性變量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，2 組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗；計數(shù)資料采用例和百分率表示，組間比較采用卡方檢驗。將平均收縮壓和收縮壓變異性作為分組變量和連續(xù)變量，使用Logistic 回歸模型分別分析該變量和臨床結(jié)局的關(guān)系，計算其他分位組的與對照組的比值比（odds ratio，OR）或者風(fēng)險比（hazard ratio，HR）和相應(yīng)95%置信區(qū)間（confident interval，CI）。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 患者基本資料本研究納入了年齡≥60 歲的靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者336 例。納入人群年齡為60～91 歲，平均年齡（72.4 ±7.4）歲，其中男性195例（58.0%），既往高血壓272 例（81.4%）、糖尿病病史者71 例（21.3%）、房顫107 例（30.0%）、既往腦卒中67例（18.6%）、高脂血癥138 例（42.2%）、111 例（33.2%）吸煙；溶栓前NIHSS 評分8 （4，14）分、血糖7.3（6.5，9.0）mmol/L、發(fā)病到入院時間（onset to treatment time，OTT）（179.5±59.1）min、門-針時間（door to needle time，DNT）（71.3 ± 34.3）min；入院收縮壓（150.7±20.2）mmHg，入院舒張壓（81.6 ±14.7）mm-Hg，溶栓后24 h 平均收縮壓為（139.1±14.6）mmHg，溶栓后24 h 平均舒張壓為（76.1 ±10.1）mmHg，132 例（39.3%）患者腦梗死3 個月預(yù)后不良，37 例（11.0%）出院3 個月內(nèi)死亡，并且存在43 例（12.8%）患者在靜脈溶栓后出現(xiàn)顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化，包括癥狀性和無癥狀性。納入患者中有122 例（38.7%）患者存在責(zé)任血管狹窄≥70%。見表1。

表1 所有研究對象的基線特征

表1（續(xù)）

2．2 靜脈溶栓治療后24 h 內(nèi)血壓變化規(guī)律本研究通過心電監(jiān)護(hù)儀記錄靜脈溶栓治療后患者24 h 血壓值，可見靜脈溶栓治療時血壓中位數(shù)為150（136，163）/79（71，89）mmHg，rt-PA 治療24 h 后收縮壓中位數(shù)為140（130，148）/75（70，82）mmHg，可見rt-PA治療后的24 h 內(nèi)血壓整體呈下降趨勢。見圖2。

圖2 入組患者靜脈溶栓后24 h 血壓變化水平

2．3 rt-PA 治療后24 h 收縮壓與臨床結(jié)局的關(guān)系將rt-PA 治療后的24 h 平均收縮壓通過三分位法分為高（＞145.1 mmHg）、中（133.0～145.1 mmHg）、低（＜133.0 mmHg）3 組，在因素調(diào)整前中，最高分位組患者的功能預(yù)后不良是最低分位組的1.98 倍（OR＝1.98；95% CI＝1.15～3.43；趨勢性檢驗P＝0.014），死亡風(fēng)險比低分位組升高2 倍（HR＝3.00；95% CI＝1.27～7.11；趨勢性檢驗P＝0.007）。在調(diào)整相關(guān)混雜因素后，高三分位組死亡風(fēng)險比低分位組升高2.39倍（HR＝3.39；95% CI＝1.09～10.55；趨勢性檢驗P＝0.016），3 組之間在功能預(yù)后和顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

將平均收縮壓作為連續(xù)變量分析，可以發(fā)現(xiàn)平均收縮壓與卒中后死亡結(jié)局相關(guān)，其中平均收縮壓每升高10 mmHg，死亡風(fēng)險增加42%（HR＝1.42；95% CI＝1.06～1.89；P＝0.018）。見表2。

表2 靜脈溶栓后24 h 平均收縮壓與預(yù)臨床結(jié)局的關(guān)系

2．4 責(zé)任動脈狹窄≥70%對溶栓后24 h 平均收縮壓與預(yù)后關(guān)系的影響納入的患者中有336 例患者完善了頸腦動脈血管評估，包括頸腦CTA 或者M(jìn)RA，其中122 例（36.3%）存在責(zé)任動脈重度狹窄≥70%。在合并責(zé)任動脈重度狹窄的患者中，血壓最高分位組（＞150 mmHg）與對照組（130～140 mmHg）相比，其預(yù)后不良風(fēng)險升高的5.23 倍（OR＝6.23；95%CI＝1.44～26.95；P＝0.014），血壓最低分位組（＜130 mmHg）與其差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.522）。在調(diào)整混雜因素后，發(fā)現(xiàn)在合并責(zé)任血管重度狹窄的患者中，血壓最高分位組（＞150 mmHg）與對照組（130～140 mmHg）相比，卒中預(yù)后不良風(fēng)險升高24.2倍（OR 25.24，95% CI：2.56～248.35，P＝0.006）；血壓最低分位組（＜130 mmHg）的預(yù)后不良風(fēng)險升高4.57 倍（OR 5.57，95% CI：0.79～39.10，P＝0.084）。所以在合并責(zé)任動脈狹窄≥70%的患者中，靜脈溶栓治療后的24 h 內(nèi)收縮壓平均值和腦梗死3 個月不良預(yù)后存在明顯統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性，在合并責(zé)任血管狹窄≥70%的患者中，rt-PA 治療24 h 內(nèi)平均收縮壓與腦卒中3 個月功能預(yù)后（死亡和重大殘疾的復(fù)合結(jié)局）關(guān)系為“J”型，最低點條件為平均收縮壓在130～140 mmHg 時。但是在未合并責(zé)任血管狹窄≥70%的患者中，溶栓后平均收縮壓不同分組之間的臨床預(yù)后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.379）。所以可見責(zé)任動脈狹窄程度對平均收縮壓與預(yù)后之間的關(guān)系能產(chǎn)生較大影響。見表3。

表3 溶栓后責(zé)任血管狹窄≥70%與24 h 平均收縮壓交互作用與預(yù)后的關(guān)系

3 討論

本研究基于單中心溶栓數(shù)據(jù)庫，本研究發(fā)現(xiàn)接受靜脈溶栓治療后血壓有下降趨勢，靜脈溶栓治療后24 h內(nèi)收縮壓與腦梗死患者3 個月死亡風(fēng)險和不良預(yù)后增加顯著相關(guān)。靜脈溶栓治療后的24 h 內(nèi)收縮壓平均值和腦梗死3 個月不良預(yù)后存在明顯統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性，在平均收縮壓在130～140 mmHg 時，預(yù)后不良風(fēng)險最低，整體呈“J”型相關(guān)性。這些結(jié)果提示，積極的降壓治療和平穩(wěn)地控制血壓可能有助于改善接受靜脈溶栓治療的缺血性腦卒中患者的康復(fù)治療和護(hù)理。

雖然越來越多的證據(jù)表明，高收縮壓可以預(yù)示不良預(yù)后，但先前的研究調(diào)查了收縮壓對接受靜脈溶栓治療的中風(fēng)患者臨床結(jié)局的影響，并產(chǎn)生了沖突的結(jié)果。馬爾霍特拉和他的同事對26 項研究進(jìn)行的薈萃分析報告稱，在56 513 例接受靜脈溶栓治療的中風(fēng)患者中，血壓水平與不良臨床預(yù)后的風(fēng)險之間呈正相關(guān)［9］。然而，回顧性分析11 080 例中風(fēng)患者的安全實施溶栓表明，收縮壓與急性腦梗死出院3 個月死亡和功能結(jié)果存在“U”型關(guān)系，收縮壓在141～150 mmHg有最有利的預(yù)后［10］。此外，先前一項基于626 例接受靜脈溶栓治療的中風(fēng)患者的研究也支持針對141～150 mmHg［11］的強(qiáng)化降壓的好處。相比之下，最近一項針對2 227 例患者的臨床試驗顯示，強(qiáng)化降壓治療并不能顯著改善接受靜脈溶栓治療的缺血性腦卒中患者3 個月的預(yù)后［12］。不同的研究設(shè)計和參與者特征可能導(dǎo)致了不同的結(jié)果，因此研究靜脈溶栓后收縮壓與缺血性卒中預(yù)后之間的關(guān)系是很重要的。在本研究中，證實了降壓對這些患者預(yù)后的有益影響。

對于溶栓后頸腦血管評估發(fā)現(xiàn)責(zé)任血管狹窄程度超過70%的患者，rt-PA 再灌注治療后的24 h 內(nèi)平均收縮壓與腦卒中3 個月功能預(yù)后之間的關(guān)系表現(xiàn)為“J”型。這個結(jié)果意味著本研究要早期評估患者血管再通情況，腦梗死超早期再灌注治療后血管成功再通可以改變高灌注損傷和低灌注所致缺血之間的平衡，適當(dāng)?shù)墓芸匮獕?，減少因血壓波動而加重卒中癥狀，而血壓過度升高也可能會引起嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損癥狀。這結(jié)果與SITS-ISTR 研究的結(jié)果較為相似，其研究發(fā)現(xiàn)梗死后收縮壓升高與腦卒中預(yù)后不良直接相關(guān)（P＜0.001），并且癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率呈正向線性關(guān)系，而與致殘和死亡結(jié)局呈現(xiàn)“U”型相關(guān)性，該研究得出的結(jié)論是，溶栓后的血壓控制在141～150 mmHg 之間獲得的最高的良好預(yù)后率［13］。同樣也有一項研究分析發(fā)現(xiàn)，靜脈溶栓治療后，責(zé)任致病血管再灌注治療失敗的患者與血管再通完全的相比，其在靜脈溶栓治療結(jié)束后收縮壓明顯更高，因為未完全再通的患者，需要更高的血壓來增加再通不全或閉塞血管遠(yuǎn)端的血流灌注［14］。一項納入大血管閉塞患者的研究通過多模影像學(xué)檢查來量化血管狹窄或閉塞后側(cè)枝循環(huán)儲備程度，發(fā)現(xiàn)腦梗死后早期血壓升高對于再灌注治療失敗的卒中患者來說是有害的，它不能增加側(cè)枝循環(huán)儲備，反而對于血管再通良好的患者，血壓升高后側(cè)枝循環(huán)儲備增加，增加了患者的良好預(yù)后［15］。所以，對于存在責(zé)任腦血管狹窄或閉塞再灌注治療失敗的患者，血壓偏低增加了缺血半暗帶的丟失速度，增加腦梗死患者預(yù)后不良的風(fēng)險。但是同樣較高的全身血壓水平也可以增加血腦屏障損傷的風(fēng)險，可能會導(dǎo)致腦水腫加重或者出現(xiàn)嚴(yán)重的顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生嚴(yán)重的不良事件。穿支動脈閉塞的患者無較多的低灌注區(qū)域，所以血壓波動僅僅影響穿支動脈供血的局部區(qū)域，因缺乏三級側(cè)枝代償，缺少可逆轉(zhuǎn)的腦組織，所以對腦梗死的預(yù)后影響低，且也有研究發(fā)現(xiàn)穿支動脈閉塞的輕型卒中患者靜脈溶栓治療所致顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險明顯低于急性腦梗死的平均水平［16］。急性腦梗死再灌注治療成功后，因代償機(jī)制早期恢復(fù)至生理水平，故血壓在未干預(yù)情況下早期會下降至生理水平。所以盡早評估靜脈溶栓治療后血管再通程度，對于后續(xù)血管管理的指導(dǎo)具有重要意義。

本研究有一些優(yōu)勢。首先，本研究基于較大的樣本量，能夠進(jìn)行有效的統(tǒng)計能力較高的統(tǒng)計分析。其次，隨訪期間采用標(biāo)準(zhǔn)化方案和嚴(yán)格的質(zhì)量控制程序進(jìn)行基線數(shù)據(jù)收集和結(jié)果評估。然而，本研究也有一些局限性。首先，這是一項基于蘇州腦卒中注冊系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫的單中心研究。因此，可能存在一種選擇偏差，這限制了本研究結(jié)果的普遍性。其次，雖然在本研究中，在多變量調(diào)整模型中已經(jīng)對一些重要的混雜因素進(jìn)行了控制，但殘留的混雜因素還不能完全消除。第三，本研究在靜脈溶栓治療后24 h 內(nèi)測量收縮壓。因此，本研究無法研究從癥狀發(fā)作到住院期間的血壓對急性缺血性卒中預(yù)后的影響。第四，所有的參與者都來自中國，研究結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎地外推到其他人群。需要在其他人群中進(jìn)行進(jìn)一步的前瞻性研究來證實我們的發(fā)現(xiàn)。