黃紅麗，陳珉，朱霞玲，宋蓉蓉

宣城市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，安徽宣城 242000

子宮內(nèi)膜癌是最常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一、位列全球婦科腫瘤相關(guān)死因的第4 位。2018年，全球子宮內(nèi)膜癌的新發(fā)病例超過380 000 例，其中死亡病例接近90 000 例［1］。子宮內(nèi)膜癌的高危因素包括肥胖、高血壓、糖尿病、不孕、不育、絕經(jīng)延遲等［2-4］。隨著人口老齡化以及人們生活飲食習(xí)慣的改變，我國的子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率有逐年上升的趨勢［5］。盡管子宮內(nèi)膜癌患者總體預(yù)后偏好，但部分患者即使在接受規(guī)范的綜合治療后仍可發(fā)生疾病復(fù)發(fā)或死亡［6-9］，尤其是老年子宮內(nèi)膜癌患者［10］。如何準確預(yù)測老年子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后是一個亟待解決的難題。系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（Systemic immune-inflammation index，SII）是一種基于外周血中性粒細胞、淋巴細胞與血小板計數(shù)的炎癥指標，近來已被證明與包括子宮內(nèi)膜癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)［11-15］。另外，既往研究也表明該指標在老年消化道腫瘤患者中具有較高的臨床價值［16］。然而，SII 對于老年子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后判斷能力尚不明晰。本研究旨在探討該指標在老年子宮內(nèi)膜癌患者中的預(yù)后價值，并通過建立預(yù)后預(yù)測模型以提高臨床生存預(yù)測的準確性。

1 資料與方法

1．1 一般資料本研究屬于回顧性病例對照研究。選取2017年1月—2019年12月期間在宣城市人民醫(yī)院接受手術(shù)治療的66 例老年子宮內(nèi)膜癌患者作為研究對象。納入標準：（1）年齡＞60 歲。（2）經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為原發(fā)性子宮內(nèi)膜癌并接受規(guī)范的手術(shù)治療。（3）患者及家屬知情同意。符合上述所有標準的病例納入本項研究。排除標準：（1）術(shù)前接受放療或化療者。（2）存在遠處轉(zhuǎn)移。（3）合并其他臟器的惡性腫瘤。（3）合并免疫系統(tǒng)疾病或術(shù)前3 個月內(nèi)有服用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑史。（4）合并血液系統(tǒng)疾病或現(xiàn)癥感染者。（5）臨床病理資料或隨訪數(shù)據(jù)不全者。具備以上任意1 項的病例即排除于本研究。

全組患者年齡61～77 歲，平均年齡（68.1 ±4.7）歲。根據(jù)手術(shù)病理分期，Ⅰ期42 例、Ⅱ期13 例、Ⅲ期11例?？偣?1 例患者接受術(shù)后輔助治療，其中17 例接受輔助化療、3 例接受輔助放療、1 例接受輔助放化療。

1．2 治療方法采用開腹或腹腔鏡手術(shù)。手術(shù)方式遵循國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）發(fā)布的《子宮內(nèi)膜癌診治指南》［17-18］?；拘g(shù)式為全子宮或改良根治性子宮切除、雙附件切除、盆腔和腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)。術(shù)后根據(jù)患者的一般情況以及是否合并高危因素（G3、深肌層浸潤、脈管瘤栓、漿液性或透明細胞等不良病理類型）推薦其接受輔助治療，包括化療和放療等。

1．3 隨訪方案所有患者通過電話及門診隨訪。隨訪內(nèi)容包括體格檢查、實驗室檢查（包括CA12-5）、影像學(xué)檢查（包括盆腔CT/MR）。末次隨訪時間為2022年3月31日。

1．4 觀察指標與方法收集所有患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病理類型、組織學(xué)分級、手術(shù)病理分期、術(shù)后輔助治療以及術(shù)前血液指標等臨床病理資料。研究的首要終點為總體生存，總體生存時間定義為手術(shù)時間至死亡時間或末次隨訪時間。根據(jù)患者術(shù)前1 周內(nèi)的血常規(guī)指標計算SII，計算公式為：（血小板計數(shù)×中性粒細胞絕對值）/淋巴細胞絕對值［19］。根據(jù)X-Tile軟件（3.6.1 版本），將“指標”（Marker）設(shè)置為SII，“刪失”（Censor）設(shè)置為總體生存，“生存時間”（Survival Time）設(shè)置為總體生存時間，基于“最小p 值法”分析并取得SII 預(yù)測術(shù)后總體生存的最佳截點值為644.1，即根據(jù)這一截點值劃分的2 個風(fēng)險組的生存差異最大［20］。見圖1。

圖1 分析SII 預(yù)測術(shù)后總體生存的最佳截點值

1．5 統(tǒng)計學(xué)分析研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 19.0 軟件與R 軟件（4.1.2 版本）進行。計數(shù)資料以例（%）表示，組間差異的比較采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間差異的比較采用非配對t檢驗；單因素與多因素分析采用Cox 比例回歸模型；采用“rms”包建立列線圖預(yù)測模型［21］。該模型預(yù)測術(shù)后總體生存的準確性和一致性分別用c 指數(shù)和校正曲線評估。決策曲線分析是1 種用于評判和比較不同預(yù)測模型的可用性及效益的方法［22］。假設(shè)存在一概率閾值Pt，如果陽性概率大于此閾值則采取治療，反之則不采取治療。對于每個概率閾值Pt，分別計算預(yù)測模型在該Pt 下采取治療后的凈獲益，即：

其中真陽性例數(shù)代表模型預(yù)測發(fā)生死亡且實際發(fā)生死亡的患者例數(shù)，假陽性例數(shù)代表模型預(yù)測發(fā)生死亡但實際未發(fā)生死亡的患者例數(shù)，從而繪制該模型的決策曲線。同時繪制2 條極端曲線，分別代表在不同概率閾值Pt 下全（所有患者均采取治療）或無（所有患者均不采取治療）的凈獲益。對于某一個預(yù)測模型，決策曲線落在2 條極端曲線右上方的區(qū)域代表該模型存在臨床效益，越往右上方代表該模型的臨床效益越高［23］。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 SII 與各臨床病理因素之間的相關(guān)性分析與低SII 組的患者相比，高SII 組的患者年齡較大［（70.4 ±4.3）歲vs（67.4 ±4.6）歲］、組織學(xué)分級較差（G2-3：82%vs37%）、手術(shù)病理分期較晚期（Ⅲ： 35%vs10%），差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而體質(zhì)量指數(shù)、病理分型、脈管浸潤、CA12-5 與術(shù)后輔助治療在2 組患者間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 低SII 組與高SII 組患者間的臨床病理特征對比［±s 或例（%）］

表1 低SII 組與高SII 組患者間的臨床病理特征對比［±s 或例（%）］

臨床病理因素 亞組 SII＜644.1_______________________________________________________________（N＝49）SII≥644.1（N＝17） χ2/t P年齡（歲） 67.4 ±4.6 70.4 ±4.3－2.356 0.022體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2） 23.5 ±2.8 23.2 ±3.4 0.403 0.689病理類型 子宮內(nèi)膜樣腺癌 45 （92） 13 （76）非子宮內(nèi)膜樣腺癌 4 （8） 4 （24） 2.798 0.094組織學(xué)分級手術(shù)病理分期G1 31 （63） 3 （18）G2 9 （18） 9 （53）G3 9 （18） 5 （29）38 （78） 4 （24）Ⅱ6 （12） 7 （41）Ⅲ5 （10） 6 （35）Ⅰ11.356 0.003 15.919 ＜0.001脈管浸潤 否 43 （88） 14 （82）是6 （12） 3 （18） 0.313 0.576 CA12-5 （U/mL）＜35 38 （78） 12 （71）≥35 11 （22） 5 （29） 0.333 0.564術(shù)后輔助治療 否 34 （69） 11 （65）是15 （31） 6 （35） 0.128 0.721

2．2 影響患者預(yù)后的危險因素分析單因素分析結(jié)果表明，手術(shù)病理分期、SII 與患者術(shù)后的總體生存顯著相關(guān)（P＜0.05），而年齡、病理類型、組織學(xué)分級、脈管浸潤、CA12-5 與術(shù)后輔助治療不是影響患者預(yù)后的相關(guān)因素（P＞0.05）。見表2。將手術(shù)病理分期、SII 分別賦值如下：Ⅰ期為1，Ⅱ期為2，Ⅲ期為3；SII＜644.1 為1，SII≥644.1 為2。多因素分析結(jié)果表明，手術(shù)病理分期（OR 2.666，95%CI1.165～6.100）與SII（OR 4.476，95%CI1.095～18.298）是術(shù)后總體生存的獨立預(yù)測因素（P＜0.05）。見表3。

表2 影響患者術(shù)后總體生存的單因素分析

表3 影響患者術(shù)后總體生存的多因素分析

2．3 列線圖預(yù)后預(yù)測模型建立選取手術(shù)病理分期、SII 為獨立預(yù)后因素，建立列線圖預(yù)后預(yù)測模型。其中，手術(shù)病理分期Ⅰ期記0 分、Ⅱ期記5 分、Ⅲ期記10 分，SII＜644.1 記0 分，SII≥644.1 記8 分。累加以上得分得到總分，根據(jù)總分即可預(yù)測患者總體生存情況，見圖2。列線圖預(yù)后預(yù)測模型的c 指數(shù)為0.738（95%CI0.592～0.884）。校正曲線分析表明，列線圖預(yù)后預(yù)測模型在預(yù)測3年總體生存方面具有良好的一致性。見圖3。

圖2 結(jié)合手術(shù)病理分期與SII 預(yù)測術(shù)后總體生存的列線圖預(yù)后預(yù)測模型

圖3 列線圖預(yù)后預(yù)測模型預(yù)測總體生存的校正曲線

2．4 列線圖預(yù)后預(yù)測模型與手術(shù)病理分期的預(yù)后價值比較手術(shù)病理分期的c 指數(shù)為0.682 （95%CI0.526～0.838），顯著低于列線圖預(yù)后預(yù)測模型（P＜0.05）。決策曲線分析表明，列線圖預(yù)后預(yù)測模型的臨床實用性明顯優(yōu)于手術(shù)病理分期。見圖4。

圖4 列線圖預(yù)后預(yù)測模型與手術(shù)病理分期的決策曲線

3 討論

子宮內(nèi)膜癌好發(fā)于絕經(jīng)后婦女，常表現(xiàn)為絕經(jīng)后異常陰道出血，是婦科最常見的惡性腫瘤之一。對于子宮內(nèi)膜癌患者，常用的預(yù)后因素包括年齡、手術(shù)病理分期、組織學(xué)分級、脈管浸潤等［24-25］。然而，由于這些因素在老年子宮內(nèi)膜癌患者中的預(yù)測價值并不理想［26-27］，并且大多需要在術(shù)中與術(shù)后進行評估，因此如何在術(shù)前準確評估老年子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后逐漸成為了一個熱點話題。

大量研究證據(jù)顯示，機體的免疫炎癥狀態(tài)與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后之間密切相關(guān)［28-30］。腫瘤相關(guān)的全身慢性炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致外周血細胞的改變，包括中性粒細胞水平升高、血小板水平升高以及淋巴細胞水平的相對降低［31］。SII 作為以上3 個血液指標的組合，已經(jīng)在既往研究中被證實是肺癌、胃癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌等多種惡性腫瘤的1 個重要的預(yù)后因素［11-15］。另外，該指標在老年消化道腫瘤患者中具有較高的臨床價值［16］。本研究分析了66 例老年子宮內(nèi)膜癌患者的臨床病理資料，并首次發(fā)現(xiàn)：術(shù)前高SII 的老年子宮內(nèi)膜癌患者具有更加不利的臨床病理特征，同時術(shù)后總體生存顯著更差，表明該指標在老年患者中具有強大的預(yù)測能力，并且優(yōu)于傳統(tǒng)的組織學(xué)分級、脈管浸潤等預(yù)后因素。Ogiya 等［32］的研究顯示，淋巴細胞通過分泌干擾素γ、腫瘤壞死因子α 等細胞因子來抑制腫瘤生長與擴散，因此淋巴細胞水平降低反映了淋巴細胞介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的清除功能減弱［33］。Yokoi 等［34］的研究顯示，腫瘤細胞分泌的粒細胞集落刺激因子誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌患者的外周血白細胞增多，并刺激腫瘤微環(huán)境中白細胞介素-6 的生成，誘導(dǎo)血小板增多。由于中性粒細胞和血小板都可以通過生成血管內(nèi)皮生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、白細胞介素-6 和白細胞介素-8 來誘導(dǎo)腫瘤血管生成、腫瘤細胞的上皮間充質(zhì)，進而進了腫瘤的擴散，因此中性粒細胞增多和血小板增多的患者其腫瘤通常更具有侵襲性［35-38］。因此，SII 可能通過以上機制來預(yù)測老年子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后。

列線圖是近年來興起的一種用于評估癌癥患者預(yù)后的輔助工具［6-9］。它通過聯(lián)合多項預(yù)測因素量化評估每位患者的發(fā)病、死亡或疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險，應(yīng)用簡單、直觀，使用方便、快速，為臨床決策提供了重要的支持。本研究結(jié)合術(shù)前SII 與手術(shù)病理分期建議了1 個列線圖預(yù)后預(yù)測模型，c 指數(shù)與校正曲線分析表明其具有較好的預(yù)測準確性與一致性，而決策曲線分析表明列線圖預(yù)后預(yù)測模型的臨床效益優(yōu)于單獨的手術(shù)病理分期。因此，該模型有望作為未來老年子宮內(nèi)膜癌患者的個體化治療策略制定的重要依據(jù)。

本研究存在一些不足。第一，本研究作為1 項回顧性研究，難免選擇偏倚。第二，本研究是1 項單中心研究，缺少驗證集，同時樣本量較小，研究結(jié)果的可靠性與普適性還需要在大規(guī)模的前瞻性研究中進一步證實。第三，SII 的測定同時受到檢測時間、合并癥情況、近期使用藥物等多種因素的影響，難以在某一時段內(nèi)保持相對穩(wěn)定，因此在未來的研究中還需要對上述因素進行嚴格的標準化。

綜上所述，SII 是老年子宮內(nèi)膜癌患者的一個重要預(yù)后因素：術(shù)前SII 患者的臨床病理特征較差，并且預(yù)后不良。在未來，有必要進一步深入探究SII 影響子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的具體機制。