楊曉德， 謝曉競

0 引言

鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑 (Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors,SGLT2i)是一類新型的降糖藥物，通過抑制近端小管的葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄,進而降低血糖水平[1]。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Admi-nistration，FDA)批準SGLT2i用于2型糖尿病(Type 2 diabetes,T2DM)患者，由于缺乏足夠的安全性和有效性數據，FDA尚未批準其在1型糖尿病(Type 1 diabetes,T1DM)患者中使用[2]。目前，中國上市的SGLT2i有達格列凈、卡格列凈、恩格列凈3種，均具有心血管、腎臟保護作用[3]。SGLT2i治療糖尿病的效果已得到臨床證實，但也存在一些藥物不良反應，SGLT2i相關非高血糖性酮癥酸中毒(Euglycemic diabetic ketoacidosis，euDKA)需要引起臨床醫(yī)生注意。因患者血糖通常正?；蛏愿哂谡Ｖ?，不易引起醫(yī)生及患者注意，易導致誤診。因此,本文主要就SGLT2i導致euDKA的相關機制及預防措施進行綜述,為降低這類藥物在臨床上的不良風險提供依據。

1 SGLT2i與euDKA

SGLT2i自2014年問世，作為一種不依賴胰島功能、通過尿糖來降低血糖的降糖藥物，常見不良反應為泌尿生殖系統(tǒng)感染[3]。2015年5月，美國FDA報告了73例服用SGLT2i后出現DKA的患者，其中一些患者因血糖升高不明顯(即euDKA)而延誤診斷，2015年12月FDA將DKA列為SGLT2i的不良反應[2]。最近加拿大藥物效應觀察研究的一項大型多中心隊列研究對370 454例使用SGLT2i的T2DM患者進行隨訪，其中521例患者發(fā)生DKA，患病率約為0.14%。與二肽基肽酶4抑制劑相比，SGLT2i導致DKA風險增加3倍，且卡格列凈致DKA風險最高[4]。SGLT2i相關euDKA與傳統(tǒng)的DKA有所不同。傳統(tǒng)的DKA多發(fā)生在血糖控制不佳的T1DM患者中，在DKA發(fā)生時，絕大多數患者血糖明顯增高(>13.9 mmol/L)，并伴有多飲、多尿、爛蘋果氣味等典型癥狀[5]，臨床中比較容易被醫(yī)生察覺及診斷。目前對euDKA的定義尚不統(tǒng)一，但仍以血糖≤14 mmol/L、pH≤7.3、碳酸氫鹽≤15 mmol/L、陰離子間隙>12 mmol/L為主[6]。因患者血糖正?；蛏愿撸痪邆涞湫桶Y狀，易被誤診。Ata等[7]對9 940例使用SGLT2i的T2DM患者進行分析，其中DKA的患病率約為0.43%，euDKA和DKA的患病率分別為0.25%和0.18%，且病程時間長、胰島功能差、并發(fā)癥多的糖尿病患者更易出現euDKA。

2 SGLT2i導致euDKA的機制

2.1 降低胰島素分泌和增加胰高血糖素水平 絕對或相對胰島素缺乏導致葡萄糖重吸收及脂肪分解作用增強，促進游離脂肪酸氧化和酮體生成。在血漿胰島素水平顯著降低的T1DM遺傳小鼠模型中，使用恩格列凈不僅降低血糖水平，還進一步降低了內源性血漿胰島素水平[8]。SGLT2i通過糖異生增加內源性葡萄糖產生(Endogenous glucose production,EGP)，并將底物的使用從碳水化合物轉移到脂質和酮體[9]。T2DM患者中使用達格列凈治療后，也觀察到EGP和胰高血糖素增加[10]。最近的一項研究發(fā)現，SGLT2也在胰腺分泌胰高血糖素的A細胞中表達，并直接導致胰高血糖素的分泌[11]。同時,SGLT2i可減少胰腺B細胞的胰島素分泌[12]。此外，通過引起持續(xù)的尿糖，SGLT2i誘導分解代謝狀態(tài)，間接引起胰高血糖素和兒茶酚胺分泌[13]。胰島素與胰高血糖素比率降低也會導致糖原分解減少和糖異生增加，最終血清葡萄糖濃度由EGP和腎葡萄糖清除率決定。因此，euDKA和DKA之間的主要差異之一是腎葡萄糖清除率，euDKA的腎葡萄糖清除率是DKA的2倍[14]。

2.2 增加游離脂肪酸氧化 SGLT2i可促使代謝由碳水化合物轉向脂質，導致酮體生成。Yokono等[15]在高脂肪飲食誘導的肥胖大鼠中使用SGLT2i (1次/d，10 mg/kg)，可增強脂肪分解，增加游離脂肪酸氧化，增加酮體。Daniele等[16]將18例T2DM患者隨機分為達格列凈組(n=9)和安慰劑組(n=9)。2周后檢測結果，達格列凈組脂質氧化利用率上升14%，血酮濃度增加4倍，推測達格列凈可將T2DM患者的能量代謝從葡萄糖轉向脂肪氧化，進而增加DKA風險。饑餓、禁食和低碳水化合物飲食，尤其是碳水化合物攝入的減少，可將代謝過程由糖代謝轉移到脂肪代謝，促進酮體產生，從而導致DKA[17]。Fukuyama等[18]報道了1例使用卡格列凈后因低碳水化合物飲食導致出現euDKA的病例，入院時患者血糖≤14 mmol/L，血酮4.0 mmol/L,血氣分析提示代謝性酸中毒(pH=7.0，碳酸氫鹽2.7 mmol/L，陰離子間隙24 mmol/L)。

2.3 降低酮體的腎小管清除率 SGLT2i誘導的腎小球濾過率降低和酮體過濾減少可以降低腎酮體清除率。由于SGLT2i抑制近端小管內Na+和葡萄糖的重吸收，通過管球反饋降低腎小球濾過率(Glomerular filtration rate，GFR)，提示SGLT2i可降低GFR，進而降低腎臟對酮體的清除率[19]。SGLTs是活性葡萄糖轉運蛋白家族SLC5的成員，該家族包括12個成員蛋白和相關人類基因。在近端小管的S1段，酮酸通過鈉偶聯單羧酸轉運蛋白-2 (SMCT-2)被重吸收[20]。此外，與SMCT-2共表達尿酸鹽陰離子轉運蛋白1 (URAT-1)，通過與酮體或乳酸鹽交換時重吸收過濾的尿酸鹽。因此，酮體或乳酸鹽可以以這種方式循環(huán)通過頂膜。SMCT-2對酮體和乳酸鹽的再吸收取決于管腔和近端小管細胞之間的鈉梯度。SGLT2i通過抑制鈉重吸收，增加管腔中SMCTs可用的鈉[17]。此外，Kim等[21]研究發(fā)現,SGLT2i可上調腎近端小管上皮細胞和腸上皮細胞SMCT的mRNA表達水平，促進SMCTs對腎臟酮體的重吸收。

2.4 體內血容量不足 SGLT2i具有利鈉和滲透性利尿作用，尤其當血糖水平超過腎小管對葡萄糖的重吸收。Perry等[13]對健康大鼠給予達格列凈10 mg/kg，禁水6 h后檢測，發(fā)現大鼠胰島素水平較之前下降50%，羥丁酸上升8倍，血糖正?；蛳陆?，血容量減少，表現為euDKA。之后研究者進一步實驗證明，血容量不足并胰島素分泌減少，可使下丘腦-垂體-腎上腺軸活性增加，血兒茶酚胺和皮質酮濃度上升，進而促使脂肪分解，肝酮體生成增加，促發(fā)euDKA。恩格列凈、卡格列凈、達格列凈患者的相關臨床試驗與血容量不足相關的發(fā)生率為0.5%～3.4%，尤其是在老年人、腎功能受損者、使用利尿劑者中[22-23]。脫水引起兒茶酚胺和皮質醇增加在一定程度上降低了GFR，增加腎臟對酮體的重吸收，從而促進DKA發(fā)生[24]。

3 誘發(fā)因素

3.1 疾病 疾病在誘發(fā)euDKA中的作用已得到證實，近期文獻綜述結果顯示，如肺炎、胰腺炎、營養(yǎng)不良、膿腫、敗血癥等可引起euDKA發(fā)生[2]。Badwal等[25]報道了1例因高三酰甘油血癥繼發(fā)的胰腺炎，患者服用達格列凈治療T2DM，之后出現euDKA。疾病可能會減少碳水化合物的消耗，從而導致酮體生成。在SGLT2i治療的T2DM患者中，碳水化合物攝入量減少加之尿糖導致的低血糖可抑制胰島素分泌，導致酮癥酸中毒，血糖水平相對正常或輕微升高，同時導致胰島素抵抗[26]。

3.2 胰島素劑量變化 人體內血糖主要通過胰島素和升糖激素(如胰高血糖素、腎上腺素和糖皮質激素)之間的平衡來調節(jié)。在DKA中，胰島素可減少糖原分解、減少糖異生，增強外周組織對葡萄糖的利用，進而影響酮體生成速率[17]。高血糖是糖尿病患者胰島素水平不足導致的葡萄糖生成和糖原分解增加的結果。由于缺乏足夠的胰島素，脂肪酸被脂肪酶從脂肪組織中動員出來，分解產物包括可能導致酮癥酸中毒的酮類[27]。此外，由于胰島素相對缺乏，升高的胰高血糖素還通過促進脂肪細胞中的脂肪分解和刺激肝臟中游離脂肪酸的β氧化來刺激酮體生成[28]。

3.3 圍手術期用藥 使用SGLT2i治療的T2DM患者圍手術期用藥一直備受關注，既往已經報道了許多在手術后患者中發(fā)生euDKA的病例[29-30]。Burke等[29]對25例病例進行系統(tǒng)回顧，結果顯示，約30%的患者在術后服用SGLT2i時出現euDKA。美國內分泌學院和美國臨床內分泌學家協會的建議是SGLT2i應在手術前24 h停用。Kameda等[30]分析了1例患者在冠狀動脈旁路移植手術前24 h停用SGLT2i后仍出現euDKA。SGLT2i的平均半衰期為10～13 h，這表示在手術過程中仍可能有藥物分子發(fā)揮生物效應。因此，對于圍手術期患者的用藥需要謹慎。

3.4 性別 女性可能比男性更容易發(fā)生euDKA。Limenta等[31]報道了健康科學管理局相關SGLT2i的DKA數據，大多數報道來自女性(75%)。報道的病例分為糖尿病酮癥、DKA和euDKA，此報告中很難得出與性別相關的euDKA的發(fā)生率，因此其與性別的關系仍需進一步研究探討。

3.5 飲酒 長期飲酒與脂肪分解以及消耗體內碳水化合物和蛋白質有關。過量飲酒導致嘔吐、脫水和饑餓。使用SGLT2i治療的T2DM患者出現這種情況時，會增加euDKA風險。長期飲酒還會導致肝臟損傷、糖原分解受損而增加生酮風險[25]。

4 減少euDKA風險及治療

4.1 選擇合適人群及減少誘因 暫不推薦臨床醫(yī)生在T1DM患者中使用SGLT2i。如果患者出現任何有癥狀的酮尿癥或酮血癥，應停用該藥物。使用SGLT2i治療時，應告知患者充分攝入水分和足夠的碳水化合物。避免在長期禁食、圍手術期、低碳水化合物飲食、接受減肥手術、感染、停用胰島素或減少其劑量、飲食不規(guī)律和酗酒等患者中使用[32]。

4.2 早期診斷及治療 使用SGLT2i時，患者若出現持續(xù)惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，如果血糖水平正?；騼H中度升高，醫(yī)生也應該考慮到euDKA。使用SGLT2i時，建議進行血酮檢測，因為腎酮體重吸收分數高且重吸收能力強，尿酮體水平的升高可能出現延遲[33]。治療euDKA一般需要使用胰島素、補充血容量和碳水化合物、糾正酸中毒和電解質紊亂，同時，對pH值<6.9或更低的危及生命的酸中毒情況，應輸注碳酸氫鹽[34]。

綜上所述，euDKA患者發(fā)病較隱匿，臨床醫(yī)生易忽視，其主要與降低胰島素分泌和增加胰高血糖素水平、增加游離脂肪酸氧化、降低酮體的腎小管清除率、血容量不足有關，同時，導致euDKA的誘因也不應忽視。當患者出現惡心、嘔吐、乏力、精神萎靡等癥狀時，無論血糖是否升高，均應監(jiān)測血酮。同時建議患者保持良好的生活習慣，均衡營養(yǎng)，胰島素應逐級減量。