沈陳軍,寧 萍,閔芳芳,孫 逸,陳 瓊

0 引言

藥品不良反應(Adverse drug reactions,ADR)監(jiān)測是臨床用藥安全管理中重要的內容，其中新的和嚴重的ADR具有預見性不足和后果嚴重等特點，因此,醫(yī)院相關部門應重視并持續(xù)重點加強ADR監(jiān)測工作[1]。近年來，國家ADR監(jiān)測中心報告指出，新的和嚴重的報告比例持續(xù)處于高位，2018年-2020年比例分別為33.10%、31.50%、30.2%[2-3]。基于Apriori算法的關聯(lián)規(guī)則分析在用藥分析統(tǒng)計中具有一定優(yōu)勢，因此可在ADR的特點及發(fā)生規(guī)律挖掘中進行利用[4-5]。為進一步加強我院ADR的監(jiān)測管理，尤其是對新的和嚴重的ADR的特點和規(guī)律的挖掘，本文對我院2020年1月-2021年10月期間上報的新的和嚴重的ADR進行分析統(tǒng)計，為臨床合理用藥及保證患者用藥安全提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集我院2020年1月-2021年10月期間上報至國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)的ADR報告，剔除一般的ADR、退回和要求補充材料的情況，共檢索新的和嚴重的ADR報告188例。

1.2 觀察指標 通過國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)，將檢索到的新的和嚴重ADR報告導出，結合醫(yī)院HIS系統(tǒng)對患者基本情況和用藥情況等進行分類統(tǒng)計?；厩闆r包括一般情況(患者性別、年齡、體重等)和關聯(lián)性評價情況；原患疾病為上報時患者的疾病診斷；ADR情況分類為ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現，參照《世界衛(wèi)生組織ADR術語集》分為皮膚及其附件、消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及其他局部損害等；用藥情況包括懷疑用藥和合并用藥、給藥途徑、藥品分類等。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用Excel 2010對患者基本情況和用藥情況等可能與ADR發(fā)生規(guī)律相關的指標進行逐一排序統(tǒng)計，連續(xù)性指標分段進行統(tǒng)計，并對每項信息指標進行標記。利用SPSS Clementine 12.0軟件對上述收集的信息指標進行關聯(lián)規(guī)則分析，并建立Apriori模型節(jié)點進行網絡圖形化輸出。關聯(lián)規(guī)則分析指標設置最小支持度為10.00%，最小置信度為60.00%，提升度>1，最大前項數為5[4]。支持度為關聯(lián)規(guī)則中某一指標在總體中發(fā)生的概率，具有定性作用。置信度為關聯(lián)規(guī)則中某一指標相對于另一種指標發(fā)生的概率，反映相關性情況，具有定量作用。提升度為關聯(lián)規(guī)則中某一指標相對于另一種指標發(fā)生的促進作用，>1為正相關有意義，=1為相互獨立，<1為負相關無意義[6]。

2 結果

2.1 一般情況 共188例新的和嚴重ADR報告，其中新的一般ADR 113例(60.11%)，嚴重的ADR 75例(39.89%)。男性85例，女性103例，男女比例0.83∶1，年齡1～93歲，平均年齡60.15歲，體重11～95 kg，平均體重60.68 kg。關聯(lián)性評價中5例肯定，127例很可能，56例可能，具體性別的年齡分布及相關情況見表1和表2。188例新的和嚴重的ADR報告共涉及原患疾病348個，平均每例疾病診斷1.85個。根據疾病診斷進行分類統(tǒng)計，共250例，診斷最多的前5種疾?。耗[瘤81例，心腦血管疾病72例，腎臟泌尿系統(tǒng)疾病18例，內分泌和呼吸系統(tǒng)疾病各16例，具體情況見表3。

2.2 新的和嚴重ADR損害分類 根據《WHO藥品不良反應術語集》對新的和嚴重ADR進行分類，器官或系統(tǒng)損害包含全身多個系統(tǒng)，共涉及256個臨床表現，其中皮膚及附件損害最多(64個)，占比25.00%，其次是血液系統(tǒng)損害、消化系統(tǒng)損害、神經系統(tǒng)損害和循環(huán)系統(tǒng)損害等，分別為50、42、29、20個，分別占比19.53%、16.41%、11.33%、7.81%。其他新的和嚴重ADR累及器官或系統(tǒng)及主要臨床表現見表4。

表1 新的和嚴重ADR報告性別和年齡分布情況[例(%)]

表2 新的和嚴重ADR報告關聯(lián)性評價情況[例(%)]

表3 新的和嚴重ADR報告疾病診斷情況[例(%)]

2.3 用藥情況 所有ADR報告涉及懷疑和合并用藥品254個，其中懷疑、合并用藥分別為244個和10個；給藥途徑包括靜脈滴注給藥154個，口服給藥75個，靜脈注射給藥14個，泵內注射給藥3個，肌肉注射給藥2個，動脈給藥2個，皮下給藥2個，吸入給藥1個，腹膜腔內注射給藥1個；ADR藥物種類最多的前5種：抗腫瘤類藥物113個，中成藥38個，血液系統(tǒng)藥物22個，神經和精神系統(tǒng)藥物18個，抗微生物類藥物15個；給藥療程為1～884 d，其中給藥當天出現ADR的藥物131個，1～3 d出現ADR的藥物57個。具體原患疾病及用藥途徑和種類詳細情況見表5和表6。

2.4 新的和嚴重ADR報告基本情況關聯(lián)分析 對188例新的和嚴重ADR報告的基本情況(一般情況、關聯(lián)性評價、原患疾病及ADR損害情況)分類進行關聯(lián)規(guī)則分析，發(fā)現與新的一般ADR常見的關聯(lián)因素有關聯(lián)性評價-可能、男性、心腦血管疾病、年齡≥70歲，以及ADR器官或系統(tǒng)損害中皮膚及附件、神經系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)，與嚴重的ADR常見的關聯(lián)因素有腫瘤疾病和血液系統(tǒng)損害。多，血液系統(tǒng)損害、腫瘤疾病、女性、年齡46～69歲、體重≥45 kg和關聯(lián)性評價-很可能等關聯(lián)因素中發(fā)生嚴重ADR的置信度為100%。對支持度≥15%的15項關聯(lián)因素進行關聯(lián)分析網絡圖繪制，線段越粗則關系越密切，同時出現的可能性越大，見圖1。詳細關聯(lián)因素分析結果見表7～表9。

表5 新的和嚴重ADR報告用藥途徑情況[個(%)]

表6 新的和嚴重ADR患者用藥種類情況[個(%)]

圖1 新的和嚴重ADR報告基本情況網絡關聯(lián)圖

2.5 新的和嚴重ADR報告用藥情況關聯(lián)分析 對254個新的和嚴重ADR涉及藥品的用藥種類情況進行關聯(lián)規(guī)則分析，發(fā)現與新的一般ADR常見的關聯(lián)因素有口服、懷疑藥品、中成藥，與嚴重的ADR常見的關聯(lián)因素有抗腫瘤藥、懷疑藥品、靜脈滴注，且嚴重的ADR關聯(lián)因素置信度均>80%，表示靜脈滴注的抗腫瘤藥引發(fā)嚴重ADR的概率大。對新的和嚴重ADR報告的用藥情況進行關聯(lián)分析網絡圖繪制，線段越粗則關系越密切，同時出現的可能性越大，見圖2。詳細關聯(lián)因素分析結果見表10。

表7 新的和嚴重ADR報告基本情況兩項關聯(lián)因素分析

表8 新的和嚴重ADR報告基本情況3項關聯(lián)因素分析

圖2 新的和嚴重ADR報告用藥情況網絡關聯(lián)圖

3 討論

3.1 新的和嚴重ADR報告與基本情況的關系 多數文獻及2020年國家ADR監(jiān)測年度報告顯示ADR發(fā)生率女性略高于男性，在新的和嚴重ADR報告中依然如此[1,7]，本結果與以上數據基本一致(0.83∶1)。46歲及以上年齡占比86.71%，年齡越大,新的或嚴重ADR發(fā)生率越高，可能與此類人群原患疾病多、用藥機會和用藥種類多以及身體代謝和排泄機能下降有關[8]。因此，應加強和重視對老年人用藥過程中新的和嚴重ADR的監(jiān)測。本結果發(fā)現，新的和嚴重ADR主要累及和損害的器官組織最多的為皮膚及附件，其次為血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和神經系統(tǒng)等，以上占比基本超過30%，其中嚴重ADR占比最高的為血液系統(tǒng)損害。經分析和查閱數據，發(fā)現主要由抗腫瘤藥物引起的骨髓移植、血細胞減少和凝血障礙，因此，在嚴重ADR監(jiān)測中對抗腫瘤藥合理使用應予以重點關注。近年來，國家先后下發(fā)了《抗腫瘤藥臨床應用指導原則(征求意見稿)》和更新了多版本《新型抗腫瘤藥臨床應用指導原則》，以及國家抗腫瘤藥臨床應用監(jiān)測網的設立和抗腫瘤藥物分級管理等[9-10]。由此可以看出國家對抗腫瘤藥物合理使用的重視?？鼓[瘤藥物的使用涉及多個臨床學科，合理使用是提高抗腫瘤藥物療效和降低不良反應以及合理利用衛(wèi)生資源的關鍵[11]。

表9 新的和嚴重ADR報告基本情況多項關聯(lián)因素分析

表10 新的和嚴重ADR報告用藥情況關聯(lián)因素分析

3.2 新的和嚴重ADR報告與用藥情況的關系 188例新的和嚴重的ADR報告共涉及254個懷疑和合并用藥，合并用藥較少只有10個，給藥途徑中占比最多的分別為靜脈滴注、口服和靜脈注射。由于靜脈用藥時藥物直接進入血液循環(huán)，沒有吸收過程，故起效迅速，所以更容易引起不良反應。由于靜脈給藥的特殊性，溶媒微粒污染、熱原反應、交叉感染、給藥速度、起效迅速等綜合原因，發(fā)生的不良反應可能更嚴重[1,12]。本文研究結果發(fā)現，抗腫瘤藥和中成藥引發(fā)新的和嚴重ADR最多，與許倍銘等[7]研究結果較一致。中成藥說明書中對ADR的描述較少，甚至部分口服中成藥缺乏該項研究資料，因此為臨床ADR的監(jiān)測和分析處理帶來一定困難。因此，醫(yī)療機構更應加強中成藥ADR的監(jiān)測管理工作，積極發(fā)現、上報和分析，為國家相關管理部門和生產廠家提供臨床資料，從而為臨床合理使用中成藥和藥品廠家修改說明書提供參考。

3.3 新的和嚴重ADR報告關聯(lián)規(guī)則分析 單因素關聯(lián)分析結果顯示，原患疾病為心血管疾病、腫瘤疾病的患者，服用中成藥和抗腫瘤藥時更容易發(fā)生新的和嚴重的ADR，尤其會引發(fā)血液系統(tǒng)、皮膚及附件和神經系統(tǒng)損害，且置信度均>70%，提示臨床應重點關注以上疾病人群，并做好其ADR的預防和處理。多因素關聯(lián)分析結果顯示，血液系統(tǒng)損害、腫瘤疾病、女性、年齡46～69歲、體重≥45 kg及關聯(lián)性評價-很可能等關聯(lián)因素中發(fā)生嚴重ADR的置信度為100%。雖然以上支持度較低，但發(fā)生ADR后果較嚴重，因此，該因素更應受到關注。以上結果表明，關聯(lián)規(guī)則分析較傳統(tǒng)數據占比分析可以提高分析效率，挖掘出各因素之間的關聯(lián)性，更易于分析者得出結論[13-14]。新的和嚴重ADR報告網絡關聯(lián)圖結果可以更直觀地呈現各因素之間的關聯(lián)性。用藥情況關聯(lián)因素分析中，中成藥、抗腫瘤藥更易引發(fā)新的和嚴重的ADR。中成藥大多成分多樣，網絡關聯(lián)圖中口服和靜脈引發(fā)新的ADR可能性相當，提示ADR發(fā)生的機制復雜，加之個體差異和其他相關因素較多，可能是導致中成藥ADR發(fā)生的主要原因[15-16]。

4 小結

本研究結果基于國家ADR監(jiān)測網上報的報告，具有真實性和客觀性，但是缺乏患者詳細的合并用藥及實際病程資料，故存在一定結果偏倚。近年國家新的和嚴重的ADR上報比例雖有下降趨勢，但是仍應高度警惕，對于未知ADR的預測和嚴重ADR的分析處理仍是醫(yī)療衛(wèi)生部門用藥安全監(jiān)測工作的重點。利用關聯(lián)規(guī)則分析新的和嚴重ADR的發(fā)生規(guī)律較傳統(tǒng)數據占比分析具有一定優(yōu)勢，對臨床合理用藥和降低ADR發(fā)生率起到重要的參考作用。