呂 萌，張勝男，周宇雪，馬姝麗

0 引言

萬古霉素屬于一種糖肽類抗菌藥物，通過抑制細菌細胞壁的合成發(fā)揮抗菌作用，是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)的一線治療藥物[1]。近年來，隨著萬古霉素藥動學(xué)和藥效學(xué)研究的深入[2-3]，指南推薦在成人患者中其穩(wěn)態(tài)谷濃度為10～20 mg/L，可以有效防止細菌耐藥和腎毒性的發(fā)生[4-6]。此外，萬古霉素藥動學(xué)、藥效學(xué)參數(shù)通常外推至兒童患者中。然而多篇研究表明，兒童患者按照說明書或者指南推薦的萬古霉素給藥劑量[40～60 mg/(kg·d)]給藥時，其穩(wěn)態(tài)谷濃度較難達到10～20 mg/L[7-11]。但是需要注意的是，兒童患者萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度10～20 mg/L的范圍一直存在爭議。2020年美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會發(fā)表的新版萬古霉素TDM指南已經(jīng)不再推薦監(jiān)測萬古霉素谷濃度(目標(biāo)范圍15～20 mg/L)，而是推薦用AUC0-24h/MIC(24 h藥時曲線下面積/最小抑菌濃度)指導(dǎo)臨床用藥，同時指出在兒童患者中萬古霉素谷濃度為7～10 mg/L，即可滿足AUC0-24h/MIC≥400[12]。同時，中國藥理學(xué)會治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會發(fā)起修訂了萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南，指南推薦了萬古霉素谷濃度(成人目標(biāo)范圍10～15 mg/L、兒童目標(biāo)為5～15 mg/L)及AUC0-24h/MIC≥400 2個監(jiān)測指標(biāo)[13]。因此，隨著最新指南的發(fā)布，有必要了解兒童患者萬古霉素治療藥物監(jiān)測的現(xiàn)狀。

此外，兒童重癥患者血流動力學(xué)通常是不穩(wěn)定的，導(dǎo)致萬古霉素的藥代動力學(xué)發(fā)生較大的變化。目前，針對重癥感染兒童患者萬古霉素使用的研究較多，其清除率和表觀分布容積往往會呈現(xiàn)增大的趨勢[14]，而針對非重癥感染兒童患者萬古霉素研究較少。因此，本研究旨在回顧性探索在萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南更新后，非入住重癥監(jiān)護室的兒童患者的萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度的分布情況，并探討其影響因素，以期為非重癥感染兒童患者臨床安全合理使用萬古霉素提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 以2020年1月至2021年6月鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院接受萬古霉素治療并進行血藥濃度監(jiān)測的住院患兒為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡為1個月～16歲；②接受萬古霉素靜脈用藥治療≥3 d；③至少有1個萬古霉素血藥濃度數(shù)據(jù)；④在入院時已簽署知情同意書。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①入院時已經(jīng)有萬古霉素治療史或不詳?shù)?；②萬古霉素血藥濃度不是穩(wěn)態(tài)谷濃度或時間不詳者；③重癥監(jiān)護室患兒；④治療前已經(jīng)存在腎功能損傷的兒童患者；⑤數(shù)據(jù)不全者。

1.2 數(shù)據(jù)收集 收集患兒的年齡、性別、體重、臨床適應(yīng)證(呼吸系統(tǒng)感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、皮膚和軟組織感染、感染性心內(nèi)膜炎以及其他感染)等臨床數(shù)據(jù)，萬古霉素的給藥劑量、給藥頻次、治療時間、萬古霉素治療藥物監(jiān)測時間、劑量調(diào)整以及聯(lián)合用藥(廣譜β內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、兩性霉素B、復(fù)方磺胺甲噁唑、阿昔洛韋、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑、非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥)，血清肌酐值、堿性磷酸酶、尿素氮、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等實驗室數(shù)據(jù)。

1.3 萬古霉素血藥濃度測定 萬古霉素血藥濃度測定通過西門子公司Viva-E檢測儀(酶免疫放大法)，定量范圍為2～50 mg/L。萬古霉素初始Css,min定義為開始應(yīng)用萬古霉素后、未調(diào)整劑量前的首次監(jiān)測得到的穩(wěn)態(tài)谷濃度，監(jiān)測采樣時間為應(yīng)用萬古霉素48 h后、并在下一次給藥前30 min內(nèi)。

2 結(jié)果

2.1 入選兒童患者的基本資料 2020年1月至2021年6月我院靜脈使用萬古霉素進行治療的兒童患者共452例，根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn)，最終納入83例患者及其對應(yīng)的102個萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度數(shù)據(jù)。83例患者中男48例(57.8%)，女35例(42.2%)，年齡(4.1±3.7)歲，體重(17.1±10.0) kg。32例(38.6%)患兒感染肺炎，其次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染(24例，28.9%)、骨關(guān)節(jié)感染(12例，14.5%)及皮膚和軟組織感染(7例，8.4%)。

根據(jù)萬古霉素的初始穩(wěn)態(tài)谷濃度分為<5 mg/L、5～10 mg/L、10～15 mg/L三組。三組患兒性別、年齡、體重及萬古霉素用藥指征等，具體見表1。

2.2 萬古霉素劑量及穩(wěn)態(tài)谷濃度情況 納入病例的萬古霉素給藥日劑量范圍為24～60 mg/(kg·d)，其中71例(85.5%)患兒采用40 mg/(kg·d)、q6h給藥。<5 mg/L、5～10 mg/L、10～15 mg/L三組患兒萬古霉素治療時間[中位數(shù)(P25,P75)]分別為13 d (10，19)、15 d (10，25)、16 d (7，19)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

83例患兒的初始萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度為(5.7±3.1)mg/L，36例(43.4%)患兒初始穩(wěn)態(tài)谷濃度<5 mg/L，40例(48.2%)在5～10 mg/L范圍內(nèi)，僅有7例(8.4%)患兒初始萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度為10～15 mg/L，沒有出現(xiàn)萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度≥15 mg/L的病例。由于我院為臨床醫(yī)師提供的萬古霉素谷濃度范圍仍為10～20 mg/L，因此部分患兒進行劑量調(diào)整。為了達到指南推薦的穩(wěn)態(tài)谷濃度范圍(10～20 mg/L)，<5 mg/L、5～10 mg/L組分別有12例及7例進行劑量調(diào)整并復(fù)測萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度。調(diào)整劑量后，兩組患兒萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度顯著升高(P<0.05)。具體見表2。

2.3 萬古霉素初始穩(wěn)態(tài)谷濃度影響因素分析 采用單因素線性回歸分析依次考察性別、年齡、體重、臨床適應(yīng)證、用藥時間、初始萬古霉素日劑量、萬古霉素Css,min的測定時間、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清肌酐值與萬古霉素Css,min的相關(guān)性，結(jié)果顯示,初始萬古霉素日劑量、萬古霉素Css,min的測定時間、血清肌酐值與萬古霉素Css,min之間有潛在相關(guān)性(P<0.25)，將其納入多因素線性回歸分析，探討其對萬古霉素Css,min的影響。多因素線性回歸分析結(jié)果顯示，初始萬古霉素日劑量、血清肌酐值對萬古霉素Css,min有影響(表3)。

表1 根據(jù)萬古霉素初始Css,min分層的兒童患者基本信息

表2 劑量調(diào)整的患兒資料

表3 萬古霉素初始Css,min的多因素線性回歸分析結(jié)果

3 討論

本研究回顧性納入了83例接受萬古霉素治療的患兒及相對應(yīng)的102個萬古霉素Css,min。結(jié)果表明，按照推薦的40～60 mg/(kg·d)的給藥劑量，在非重癥感染患兒中較難達到5～15 mg/L。Geerlof等[8]回顧性納入分析了102例2個月～17歲的患兒及其對應(yīng)的159個萬古霉素Css,min，結(jié)果表明，46例(28.9%)患兒Css,min在10～20 mg/L范圍內(nèi)，且用藥日劑量與谷濃度存在相關(guān)性。為了使萬古霉素Css,min>10 mg/L，需要的日劑量為59～69 mg/(kg·d)。一項納入115例新生兒及重癥患兒共126個谷濃度的回顧性研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)僅38(30%)例患兒的初始Css,min達到了10～20 mg/L[16]。為使萬古霉素Css,min達到10～20 mg/L，新生兒重癥患者需要的最小日劑量為30 mg/(kg·d)，兒童重癥患者最小日劑量為50 mg/(kg·d)。在1個月～18歲的兒童患者中，按照15 mg/(kg·d)、q6h的給藥方式，可以使50%患兒的初始穩(wěn)態(tài)血藥濃度達到10～20 mg/L[9]。本研究中，僅有7例(8.4%)患兒萬古霉素Css,min為10～15 mg/L，45例(54.2)患兒Css,min達到5～15 mg/L，可能與大多數(shù)萬古霉素初始給藥劑量(占比85.5%)為10 mg/(kg·d)、q6h有關(guān)。

通過多因素線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，初始萬古霉素日劑量、血清肌酐值對萬古霉素Css,min有影響，這與張曉光等[17]的研究一致，可能與萬古霉素主要經(jīng)腎以原型消除有關(guān)，符合萬古霉素在兒童體內(nèi)的藥代動力學(xué)特點[18]。當(dāng)劑量從40 mg/(kg·d)調(diào)整到60 mg/(kg·d)，可以顯著提高谷濃度，這與Miloslavsky等[19]的研究較為一致。這也提示我們，為了較快達到5～15 mg/L的穩(wěn)態(tài)谷濃度范圍，需要進一步提高初始給藥劑量。

在分析萬古霉素臨床療效時，除Css,min外，必要時需要對萬古霉素AUC0-24h/MIC進行計算。因此，我國最新的指南根據(jù)臨床證據(jù)及專家經(jīng)驗強烈推薦兒童患者萬古霉Css,min維持在5～15 mg/L，具體應(yīng)根據(jù)感染部位、感染嚴(yán)重程度、病原體及MIC等情況評估特定患者適宜的谷濃度[13]。因此，在臨床實踐中，醫(yī)生和藥師要兼顧AUC0-24h、MIC和初始Css,min指標(biāo)及臨床感染情況，進行綜合判斷，制定個體化給藥方案。

綜上所述，本研究結(jié)果證實了非重癥感染兒童患者體內(nèi)的萬古霉素Css,min的真實分布情況，按照說明書或者指南推薦的40～60 mg/(kg·d)的給藥劑量較難達到5～15 mg/L的谷濃度范圍，初始萬古霉素日劑量、血清肌酐值影響萬古霉素Css,min，臨床應(yīng)根據(jù)腎功能、臨床療效等綜合因素進行劑量調(diào)整。