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        非重癥感染患兒萬古霉素初始穩(wěn)態(tài)谷濃度分布及其影響因素分析

        2022-11-03 03:50:26張勝男周宇雪馬姝麗
        實(shí)用藥物與臨床 2022年10期
        關(guān)鍵詞:萬古霉素穩(wěn)態(tài)指南

        呂 萌,張勝男,周宇雪,馬姝麗

        0 引言

        萬古霉素屬于一種糖肽類抗菌藥物,通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成發(fā)揮抗菌作用,是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)的一線治療藥物[1]。近年來,隨著萬古霉素藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究的深入[2-3],指南推薦在成人患者中其穩(wěn)態(tài)谷濃度為10~20 mg/L,可以有效防止細(xì)菌耐藥和腎毒性的發(fā)生[4-6]。此外,萬古霉素藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)參數(shù)通常外推至兒童患者中。然而多篇研究表明,兒童患者按照說明書或者指南推薦的萬古霉素給藥劑量[40~60 mg/(kg·d)]給藥時(shí),其穩(wěn)態(tài)谷濃度較難達(dá)到10~20 mg/L[7-11]。但是需要注意的是,兒童患者萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度10~20 mg/L的范圍一直存在爭(zhēng)議。2020年美國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(huì)發(fā)表的新版萬古霉素TDM指南已經(jīng)不再推薦監(jiān)測(cè)萬古霉素谷濃度(目標(biāo)范圍15~20 mg/L),而是推薦用AUC0-24h/MIC(24 h藥時(shí)曲線下面積/最小抑菌濃度)指導(dǎo)臨床用藥,同時(shí)指出在兒童患者中萬古霉素谷濃度為7~10 mg/L,即可滿足AUC0-24h/MIC≥400[12]。同時(shí),中國(guó)藥理學(xué)會(huì)治療藥物監(jiān)測(cè)研究專業(yè)委員會(huì)發(fā)起修訂了萬古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)指南,指南推薦了萬古霉素谷濃度(成人目標(biāo)范圍10~15 mg/L、兒童目標(biāo)為5~15 mg/L)及AUC0-24h/MIC≥400 2個(gè)監(jiān)測(cè)指標(biāo)[13]。因此,隨著最新指南的發(fā)布,有必要了解兒童患者萬古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)的現(xiàn)狀。

        此外,兒童重癥患者血流動(dòng)力學(xué)通常是不穩(wěn)定的,導(dǎo)致萬古霉素的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生較大的變化。目前,針對(duì)重癥感染兒童患者萬古霉素使用的研究較多,其清除率和表觀分布容積往往會(huì)呈現(xiàn)增大的趨勢(shì)[14],而針對(duì)非重癥感染兒童患者萬古霉素研究較少。因此,本研究旨在回顧性探索在萬古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)指南更新后,非入住重癥監(jiān)護(hù)室的兒童患者的萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度的分布情況,并探討其影響因素,以期為非重癥感染兒童患者臨床安全合理使用萬古霉素提供依據(jù)。

        1 資料與方法

        1.1 研究對(duì)象 以2020年1月至2021年6月鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院接受萬古霉素治療并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的住院患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡為1個(gè)月~16歲;②接受萬古霉素靜脈用藥治療≥3 d;③至少有1個(gè)萬古霉素血藥濃度數(shù)據(jù);④在入院時(shí)已簽署知情同意書。剔除標(biāo)準(zhǔn):①入院時(shí)已經(jīng)有萬古霉素治療史或不詳?shù)?;②萬古霉素血藥濃度不是穩(wěn)態(tài)谷濃度或時(shí)間不詳者;③重癥監(jiān)護(hù)室患兒;④治療前已經(jīng)存在腎功能損傷的兒童患者;⑤數(shù)據(jù)不全者。

        1.2 數(shù)據(jù)收集 收集患兒的年齡、性別、體重、臨床適應(yīng)證(呼吸系統(tǒng)感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、皮膚和軟組織感染、感染性心內(nèi)膜炎以及其他感染)等臨床數(shù)據(jù),萬古霉素的給藥劑量、給藥頻次、治療時(shí)間、萬古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)時(shí)間、劑量調(diào)整以及聯(lián)合用藥(廣譜β內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、兩性霉素B、復(fù)方磺胺甲噁唑、阿昔洛韋、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑、非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥),血清肌酐值、堿性磷酸酶、尿素氮、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。

        1.3 萬古霉素血藥濃度測(cè)定 萬古霉素血藥濃度測(cè)定通過西門子公司Viva-E檢測(cè)儀(酶免疫放大法),定量范圍為2~50 mg/L。萬古霉素初始Css,min定義為開始應(yīng)用萬古霉素后、未調(diào)整劑量前的首次監(jiān)測(cè)得到的穩(wěn)態(tài)谷濃度,監(jiān)測(cè)采樣時(shí)間為應(yīng)用萬古霉素48 h后、并在下一次給藥前30 min內(nèi)。

        2 結(jié)果

        2.1 入選兒童患者的基本資料 2020年1月至2021年6月我院靜脈使用萬古霉素進(jìn)行治療的兒童患者共452例,根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn),最終納入83例患者及其對(duì)應(yīng)的102個(gè)萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度數(shù)據(jù)。83例患者中男48例(57.8%),女35例(42.2%),年齡(4.1±3.7)歲,體重(17.1±10.0) kg。32例(38.6%)患兒感染肺炎,其次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染(24例,28.9%)、骨關(guān)節(jié)感染(12例,14.5%)及皮膚和軟組織感染(7例,8.4%)。

        根據(jù)萬古霉素的初始穩(wěn)態(tài)谷濃度分為<5 mg/L、5~10 mg/L、10~15 mg/L三組。三組患兒性別、年齡、體重及萬古霉素用藥指征等,具體見表1。

        2.2 萬古霉素劑量及穩(wěn)態(tài)谷濃度情況 納入病例的萬古霉素給藥日劑量范圍為24~60 mg/(kg·d),其中71例(85.5%)患兒采用40 mg/(kg·d)、q6h給藥。<5 mg/L、5~10 mg/L、10~15 mg/L三組患兒萬古霉素治療時(shí)間[中位數(shù)(P25,P75)]分別為13 d (10,19)、15 d (10,25)、16 d (7,19),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

        83例患兒的初始萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度為(5.7±3.1)mg/L,36例(43.4%)患兒初始穩(wěn)態(tài)谷濃度<5 mg/L,40例(48.2%)在5~10 mg/L范圍內(nèi),僅有7例(8.4%)患兒初始萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度為10~15 mg/L,沒有出現(xiàn)萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度≥15 mg/L的病例。由于我院為臨床醫(yī)師提供的萬古霉素谷濃度范圍仍為10~20 mg/L,因此部分患兒進(jìn)行劑量調(diào)整。為了達(dá)到指南推薦的穩(wěn)態(tài)谷濃度范圍(10~20 mg/L),<5 mg/L、5~10 mg/L組分別有12例及7例進(jìn)行劑量調(diào)整并復(fù)測(cè)萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度。調(diào)整劑量后,兩組患兒萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度顯著升高(P<0.05)。具體見表2。

        2.3 萬古霉素初始穩(wěn)態(tài)谷濃度影響因素分析 采用單因素線性回歸分析依次考察性別、年齡、體重、臨床適應(yīng)證、用藥時(shí)間、初始萬古霉素日劑量、萬古霉素Css,min的測(cè)定時(shí)間、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清肌酐值與萬古霉素Css,min的相關(guān)性,結(jié)果顯示,初始萬古霉素日劑量、萬古霉素Css,min的測(cè)定時(shí)間、血清肌酐值與萬古霉素Css,min之間有潛在相關(guān)性(P<0.25),將其納入多因素線性回歸分析,探討其對(duì)萬古霉素Css,min的影響。多因素線性回歸分析結(jié)果顯示,初始萬古霉素日劑量、血清肌酐值對(duì)萬古霉素Css,min有影響(表3)。

        表1 根據(jù)萬古霉素初始Css,min分層的兒童患者基本信息

        表2 劑量調(diào)整的患兒資料

        表3 萬古霉素初始Css,min的多因素線性回歸分析結(jié)果

        3 討論

        本研究回顧性納入了83例接受萬古霉素治療的患兒及相對(duì)應(yīng)的102個(gè)萬古霉素Css,min。結(jié)果表明,按照推薦的40~60 mg/(kg·d)的給藥劑量,在非重癥感染患兒中較難達(dá)到5~15 mg/L。Geerlof等[8]回顧性納入分析了102例2個(gè)月~17歲的患兒及其對(duì)應(yīng)的159個(gè)萬古霉素Css,min,結(jié)果表明,46例(28.9%)患兒Css,min在10~20 mg/L范圍內(nèi),且用藥日劑量與谷濃度存在相關(guān)性。為了使萬古霉素Css,min>10 mg/L,需要的日劑量為59~69 mg/(kg·d)。一項(xiàng)納入115例新生兒及重癥患兒共126個(gè)谷濃度的回顧性研究結(jié)果,發(fā)現(xiàn)僅38(30%)例患兒的初始Css,min達(dá)到了10~20 mg/L[16]。為使萬古霉素Css,min達(dá)到10~20 mg/L,新生兒重癥患者需要的最小日劑量為30 mg/(kg·d),兒童重癥患者最小日劑量為50 mg/(kg·d)。在1個(gè)月~18歲的兒童患者中,按照15 mg/(kg·d)、q6h的給藥方式,可以使50%患兒的初始穩(wěn)態(tài)血藥濃度達(dá)到10~20 mg/L[9]。本研究中,僅有7例(8.4%)患兒萬古霉素Css,min為10~15 mg/L,45例(54.2)患兒Css,min達(dá)到5~15 mg/L,可能與大多數(shù)萬古霉素初始給藥劑量(占比85.5%)為10 mg/(kg·d)、q6h有關(guān)。

        通過多因素線性回歸分析發(fā)現(xiàn),初始萬古霉素日劑量、血清肌酐值對(duì)萬古霉素Css,min有影響,這與張曉光等[17]的研究一致,可能與萬古霉素主要經(jīng)腎以原型消除有關(guān),符合萬古霉素在兒童體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)[18]。當(dāng)劑量從40 mg/(kg·d)調(diào)整到60 mg/(kg·d),可以顯著提高谷濃度,這與Miloslavsky等[19]的研究較為一致。這也提示我們,為了較快達(dá)到5~15 mg/L的穩(wěn)態(tài)谷濃度范圍,需要進(jìn)一步提高初始給藥劑量。

        在分析萬古霉素臨床療效時(shí),除Css,min外,必要時(shí)需要對(duì)萬古霉素AUC0-24h/MIC進(jìn)行計(jì)算。因此,我國(guó)最新的指南根據(jù)臨床證據(jù)及專家經(jīng)驗(yàn)強(qiáng)烈推薦兒童患者萬古霉Css,min維持在5~15 mg/L,具體應(yīng)根據(jù)感染部位、感染嚴(yán)重程度、病原體及MIC等情況評(píng)估特定患者適宜的谷濃度[13]。因此,在臨床實(shí)踐中,醫(yī)生和藥師要兼顧AUC0-24h、MIC和初始Css,min指標(biāo)及臨床感染情況,進(jìn)行綜合判斷,制定個(gè)體化給藥方案。

        綜上所述,本研究結(jié)果證實(shí)了非重癥感染兒童患者體內(nèi)的萬古霉素Css,min的真實(shí)分布情況,按照說明書或者指南推薦的40~60 mg/(kg·d)的給藥劑量較難達(dá)到5~15 mg/L的谷濃度范圍,初始萬古霉素日劑量、血清肌酐值影響萬古霉素Css,min,臨床應(yīng)根據(jù)腎功能、臨床療效等綜合因素進(jìn)行劑量調(diào)整。

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