郭志強(qiáng), 殷麗玲, 冀俊琴

0 引言

結(jié)直腸癌是臨床常見惡性腫瘤，全球2018年新增約140萬結(jié)直腸癌患者，約70萬例患者死亡，給社會帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-2]。手術(shù)雖然是目前治療結(jié)直腸癌患者最有效的手段，但研究表明，部分患者會發(fā)生術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，且由于結(jié)直腸癌早期診斷率較低，部分患者在確診時已處于晚期，腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法接受手術(shù)治療，因此,對于晚期結(jié)直腸癌患者，聯(lián)合化療及分子靶向治療等仍為主要治療方法[3-4]。臨床治療晚期結(jié)直腸癌通常以5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案作為一線治療方法，但有研究顯示，晚期結(jié)直腸癌患者治療后復(fù)發(fā)率較高，因此,對于結(jié)直腸癌一線治療失敗的患者還需要選擇合理有效的二線治療方法[5-6]。雷替曲塞是抗代謝類葉酸類似物，可抑制胸苷酸合成酶，進(jìn)而抑制腫瘤活性。大量研究證實(shí)，雷替曲塞治療惡性腫瘤效果良好，可有效延長癌癥患者生存期[7-8]。本文以結(jié)直腸癌一線治療失敗患者為研究對象，比較雷替曲塞聯(lián)合伊立替康或奧沙利鉑的臨床療效及安全性，以期為臨床治療結(jié)直腸癌患者選擇合理的二線治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2018年1月至2020年1月收治的一線治療失敗的結(jié)直腸癌患者56例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A組和B組，每組28例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理組織學(xué)確診為結(jié)直腸癌，且不能行手術(shù)切除；②經(jīng)一線治療(FOLFIRI方案)無效或進(jìn)展者；③年齡≥18歲；④行為狀態(tài)(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分為0～2分，預(yù)計總生存時間≥4個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對本研究所用治療方案不耐受者；②有其他惡性腫瘤病史者；③肝、腎功能嚴(yán)重障礙者。兩組患者性別、年齡、ECOG評分、轉(zhuǎn)移部位、原發(fā)癌部位、一線治療效果及一線治療效果持續(xù)時間等的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有可比性，見表1。所有選取患者均自愿參加、配合本次研究，并均簽署知情同意書。本次研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較[例(%)]

1.2 方法 A組患者接受雷替曲塞聯(lián)合伊立替康治療：伊立替康(2 ml∶40 mg，Pfizer Australia Pty Ltd，HJ20160576)，250 mg/m2，靜脈滴注30～90 min，第1天；雷替曲塞(2 mg，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，H20213097)，3 mg/m2，靜脈滴注15 min，第1天，伊立替康結(jié)束后2 h使用。B組患者接受雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療：奧沙利鉑(20 ml∶100 mg，山東新時代藥業(yè)有限公司，H20213541)130 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；雷替曲塞3 mg/m2，靜脈滴注15 min，第1天。治療21 d為1個周期，于治療3個周期后評估療效。

1.3 觀察指標(biāo) 依據(jù)美國國立癌癥協(xié)會通用毒性標(biāo)準(zhǔn)CTC3.0版[9]記錄所有患者治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)，包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐、腹瀉、疲勞乏力、食欲降低、口腔炎等。不良反應(yīng)分為0～I(xiàn)V度。隨訪記錄兩組患者無進(jìn)展生存期(Progression-free survival，PFS)和總生存期OS(Overall survival，OS)；PFS為從治療開始到腫瘤進(jìn)展的時間，OS為治療開始到患者全因死亡的時間；隨訪截至2021年12月。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 于治療3個周期后，根據(jù)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)-RECIST1.1[10]評估治療效果，分為完全緩解(Complete response，CR)、部分緩解(Partial response,PR)、病情穩(wěn)定(Stable disease,SD)和進(jìn)展(Progressive disease,PD)。CR:可見腫瘤病灶完全消失且維持時間>4周;PR：病灶縮小≥1/2且維持時間>4周;SD：病灶縮小<1/3且維持時間>4周;PD：病灶擴(kuò)大或新發(fā)病灶。疾病控制率(Disease control rate，DCR)=CR+RP+SD，有效率(Response rate，RR)=CR+PR。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 所有患者均順利完成3個周期治療，其中A組患者CR 0例、PR 5例(17.86%)、SD 11例(39.29%)、PD 12例(42.86%)，B組患者CR 0例、PR 6例(21.43%)、SD 12例(42.86%)、PD 10例(35.71%)；A組和B組患者治療RR分別為17.86%、21.43%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.113,P=0.737)；A組和B組患者治療DCR分別為57.14%、64.29%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.299,P=0.584)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)比較 兩組患者不良反應(yīng)以I～I(xiàn)I度為主，部分患者不良反應(yīng)為III度。A組患者腹瀉率高于B組患者(32.14%vs.7.14%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較

2.3 兩組患者預(yù)后情況比較 兩組患者隨訪時間4～21個月。A組患者中位PFS為8個月，1年P(guān)FS率為0.00%，中位OS為15個月，2年OS率為29.59%；B組患者中位PFS為8個月，1年P(guān)FS率為7.56%，中位OS為15個月，2年OS率為44.17%。兩組患者PFS和OS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖1、圖2。

3 討論

結(jié)直腸癌是消化道常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率較高，雖然外科手術(shù)切除可有效治療結(jié)直腸癌，然而部分患者、特別是晚期結(jié)直腸癌患者，由于轉(zhuǎn)移等原因，無法行手術(shù)切除[11]。目前，臨床治療晚期結(jié)直腸癌常使用化療、靶向治療等，西妥昔單抗、貝伐珠單抗等靶向治療藥物對惡性腫瘤患者的臨床療效已得到臨床研究肯定，可有效延長患者生存期，但這類藥物費(fèi)用較高，大部分患者難以承受，因此在臨床中化療仍為主要治療手段[12]。5-FU聯(lián)合奧沙利鉑化療方案是一線治療結(jié)直腸癌患者主要方法，其中5-FU可有效抑制胸苷酸合成酶的活性來抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成。臨床研究發(fā)現(xiàn)，以5-FU為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案可緩解結(jié)直腸癌患者病情進(jìn)展[13]。然而，也有部分患者接受一線治療無效或治療后病情再次進(jìn)展，對于這部分患者還需要接受二線治療，我國臨床上治療結(jié)直腸癌患者的二線治療方案常使用FOLFIRI方案，然而研究表明，F(xiàn)OLFIRI方案有效率較低，臨床療效不夠理想，無法有效延長患者生存時間[14]。此外，F(xiàn)OLFIRI方案中的5-FU在連續(xù)輸注時可能導(dǎo)致各種心血管不良事件、心肌缺血等，一線、二線方案連續(xù)使用5-FU可能增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險[15]。此外，F(xiàn)OLFIRI方案輸液時間較長，且患者需中心靜脈置管，臨床應(yīng)用不便[16]。因此，有必要尋求其他有效的二線治療方案。

圖1 兩組患者無進(jìn)展生存曲線注：A組：雷替曲塞聯(lián)合伊立替康；B組：雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑

圖2 兩組患者總生存曲線注：A組：雷替曲塞聯(lián)合伊立替康；B組：雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑

既往研究報道，F(xiàn)OLFIRI方案二線治療結(jié)直腸癌患者的RR約為12.3%～13.33%[17-18]。結(jié)合本文結(jié)果，提示相比于FOLFIRI方案，雷替曲塞聯(lián)合伊立替康或奧沙利鉑治療一線治療失敗結(jié)直腸癌患者的臨床療效良好，兩種方案臨床治療效果相當(dāng)。分析其原因發(fā)現(xiàn)，有研究報道，對于一線5-FU治療后疾病再次進(jìn)展的惡性腫瘤患者，二線治療中再次使用5-FU無法有效提高臨床療效，因此可能會導(dǎo)致FOLFIRI方案二線治療效果不佳[19]。而雷替曲塞也可有效抑制胸苷酸合成酶活性，且雷替曲塞進(jìn)入體內(nèi)后產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物對胸苷酸合成酶的抑制效果更強(qiáng)，在細(xì)胞內(nèi)留存時間較長，因此可有效抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成[20]。此外，本文分析兩種化療方案對結(jié)直腸癌患者預(yù)后情況的影響也表明，兩組患者PFS和OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示兩種化療方案延長結(jié)直腸癌患者生存時間的效果相當(dāng)。值得注意的是，A組患者1年P(guān)FS率為0.00%，其原因可能與本文所選樣本量較小有關(guān)。

本文對兩組患者治療不良反應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)，兩組患者不良反應(yīng)主要有中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐、腹瀉、乏力、食欲下降、口腔炎等，兩組患者腹瀉率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而其他不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。腹瀉是伊立替康的主要劑量限制性毒副反應(yīng)，既往研究報道，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1(UDP-glcumnosyltcansferase，UGT1A1)基因多態(tài)性位點(diǎn)可能是影響伊立替康化療效果，導(dǎo)致患者發(fā)生腹瀉等不良反應(yīng)的重要原因[21-22]。使用伊立替康治療前進(jìn)行基因位點(diǎn)檢測可以篩查高危人群，預(yù)測伊立替康的嚴(yán)重不良反應(yīng)，以指導(dǎo)臨床用藥。此外，應(yīng)用伊立替康時，也應(yīng)密切關(guān)注其不良反應(yīng)情況，控制伊立替康用量，必要時需要及時服用藥物治療。本研究中兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)大多為I～I(xiàn)I度，患者可耐受，且未發(fā)生不良反應(yīng)相關(guān)死亡，提示兩種化療方案治療結(jié)直腸癌患者安全性均較良好。

綜上所述，雷替曲塞聯(lián)合伊立替康或奧沙利鉑治療一線治療失敗的結(jié)直腸癌患者的臨床療效明確，可延緩患者疾病進(jìn)展，延長患者生存時間，且安全性良好，可考慮作為FOLFIRI方案治療失敗后的替代療法。