孟祥荷，王翠，連亞軍，劉洪波，李鈺娟，杜麗媛，劉鳳霞，謝南昌

腦梗死是外科術(shù)后少見但嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，其在普外科的發(fā)生約率為0.10%～1.9%[1]，在胸外科的發(fā)生約率為0.70%～1.1%[2-4]。腦梗死后的死亡率約為0.1%[5]，但圍手術(shù)期腦梗死后的急性死亡率約為18%[6]。近年來(lái)，肺癌發(fā)病率和早期肺癌檢出率逐漸升高，肺癌患者術(shù)后大多身體機(jī)能差，加之手術(shù)創(chuàng)傷及應(yīng)激反應(yīng)共同作用，術(shù)后并發(fā)腦梗死具有高致殘及高致死的特點(diǎn)[7]。因此，明確肺癌患者術(shù)后并發(fā)腦梗死的危險(xiǎn)因素對(duì)今后制定預(yù)防策略、降低腦梗死發(fā)生率具有積極意義。

研究表明，左上肺葉切除術(shù)可能是肺癌術(shù)后腦梗死的新的危險(xiǎn)因素[4]，其潛在機(jī)制是術(shù)后左上肺靜脈殘端的血栓形成[8,9]。左全肺切除術(shù)后會(huì)留下相同的左上肺靜脈殘端[8]，因此左全肺切除術(shù)也可能是肺癌術(shù)后腦梗死的危險(xiǎn)因素，但目前罕見相關(guān)研究。此外，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道多為案例報(bào)道和回顧性研究，術(shù)后隨訪時(shí)間較短，樣本量較小，對(duì)腦梗死危險(xiǎn)因素及手術(shù)本身影響因素很少一并納入研究，缺乏臨床依據(jù)。

本研究對(duì)肺癌術(shù)后6個(gè)月內(nèi)并發(fā)腦梗死的相關(guān)影響因素進(jìn)行分析，探討肺癌患者術(shù)后并發(fā)腦梗死的危險(xiǎn)因素，為這一高危人群發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及預(yù)防提供科學(xué)依據(jù)，為治療策略選擇提供參考與指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)收集并前瞻性登記2016年11月至2018年11月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院行肺葉切除術(shù)的肺癌患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80 歲；計(jì)劃在我院進(jìn)行肺葉切除術(shù)，雙肺葉切除術(shù)或全肺切除術(shù)；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血病史；既往有肺葉切除術(shù)，雙葉切除術(shù)或全肺切除術(shù)的患者；無(wú)法控制的傳染病，自身免疫性疾病或其他嚴(yán)重的合并癥；既往已知的凝血功能異常；未完成術(shù)后6個(gè)月的隨訪或術(shù)后6個(gè)月內(nèi)死亡。

本研究為臨床觀察性研究，取得了所有患者及家屬的知情同意，并且任何可能使患者身份暴露的信息都已由專人專柜保管。本研究通過(guò)倫理委員會(huì)審批（批號(hào)：科研一2018-LW-043）。

1.2 方法

1.2.1 基線資料收集 統(tǒng)一制訂病歷信息調(diào)查表，收集入組患者的術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后可能會(huì)對(duì)肺癌患者肺葉切除術(shù)后腦梗死發(fā)生產(chǎn)生影響的相關(guān)指標(biāo)。①術(shù)前變量：人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息（年齡、性別），腦血管病危險(xiǎn)因素（高血壓、高脂血癥、糖尿病、冠心病、心房顫動(dòng)、吸煙史、飲酒史）等臨床資料。②術(shù)中變量：病灶切除部位、手術(shù)方式（開胸/胸腔鏡）、手術(shù)持續(xù)時(shí)間、術(shù)中失血量等。③術(shù)后變量：腫瘤病理類型、術(shù)后抗凝治療、住院時(shí)長(zhǎng)。由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生記錄基線數(shù)據(jù)，依照相同的評(píng)價(jià)方法和記錄標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行臨床評(píng)估，分析其肺癌術(shù)后發(fā)生腦梗死的危險(xiǎn)因素。

1.2.2 影像學(xué)檢查 在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)，每3個(gè)月對(duì)納入的患者進(jìn)行電話隨訪，所有可能在隨訪中發(fā)生腦梗死的患者均進(jìn)行了頭部核磁共振成像（MRI）或計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）檢查，由≥2 名經(jīng)驗(yàn)豐富的影像科醫(yī)師閱片，符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[10]的缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，記錄每例患者的腦梗死情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0 軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，方差齊時(shí)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)，組間比較采用校正自由度的t’檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位間距[M(P25,P75)]表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。對(duì)篩選出的相關(guān)危險(xiǎn)因素及傳統(tǒng)腦梗死危險(xiǎn)因素再采用多因素Logistic回歸分析，確定獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者的基線特征

本研究共納入接受肺葉切除術(shù)的肺癌患者708例，其中男421 例（59.5%），女287 例（40.5%）；年齡（59.50±9.53）歲。術(shù)后發(fā)生腦梗死12例（1.7%）納入腦梗死組，其中男性10 例（83.3%），平均年齡（59.33±8.55）歲；未發(fā)生腦梗死696例（98.3%），納入對(duì)照組，其中男性411 例（59.1%），平均年齡（59.50±9.55）歲；2 組的性別、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 術(shù)后腦梗死患者的臨床特點(diǎn)

在12例術(shù)后腦梗死患者中，接受左上肺葉切除術(shù)8 例，接受左全肺切除術(shù)2 例，接受右上肺葉切除術(shù)1例，接受右下肺葉切除術(shù)1 例。術(shù)后隨訪過(guò)程中，8 例腦梗死患者接受胸部增強(qiáng)CT檢查，其中5例在左上肺靜脈殘端有血栓形成，3例未發(fā)現(xiàn)血栓；4例在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)拒絕接受胸部增強(qiáng)CT 檢查。術(shù)后腦梗死的患者占接受左上肺葉切除術(shù)和左全肺切除術(shù)的所有患者的4.85%，其中1例在術(shù)后第1天發(fā)生腦梗死，見表1。

2.3 肺癌患者術(shù)后發(fā)生腦梗死的單因素分析

將2組患者的腦血管病危險(xiǎn)因素、病灶切除部位、手術(shù)方式（開胸/胸腔鏡）、手術(shù)持續(xù)時(shí)間、術(shù)中失血量、腫瘤病理類型、術(shù)后抗凝治療、住院時(shí)長(zhǎng)進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，腦梗死組糖尿病和高脂血癥患者的比例高于對(duì)照組（P＜0.05），見表1；2組的病灶切除部位、手術(shù)方式差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其他指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2-5。

表1 本組12例術(shù)后腦梗死肺癌患者的臨床資料

表2 2組術(shù)前腦血管病危險(xiǎn)因素比較[例(%)]

2.4 肺癌患者術(shù)后發(fā)生腦梗死的多因素Logistic 回歸分析

將引起腦梗死的危險(xiǎn)因素及本研究單因素分析中P＜0.1的影響因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，在調(diào)整了年齡、性別、吸煙史、高血壓、房顫、冠心病、術(shù)后抗凝治療、手術(shù)持續(xù)時(shí)間和住院時(shí)長(zhǎng)后，左上肺葉切除術(shù)（OR=10.670，95%CI2.021～56.325，P=0.005）、左全肺切除術(shù)（OR=13.726，95%CI1.398～134.746，P=0.025），糖尿病（OR=6.021，95%CI1.483～24.436，P=0.012）和高脂血癥（OR=6.786，95%CI1.337～34.455，P=0.021）與肺癌患者術(shù)后發(fā)生腦梗死獨(dú)立相關(guān)，見表6。

表3 2組的病灶切除部位比較[例(%)]

表4 2組的手術(shù)情況比較[例(%)或(±s)]

表4 2組的手術(shù)情況比較[例(%)或(±s)]

組別對(duì)照組腦梗死組t/χ2值P值例數(shù)696 12手術(shù)方式開胸162(23.3)6(50.0)4.655 0.031胸腔鏡534(76.7)6(50.0)手術(shù)持續(xù)時(shí)間/min 159.23±55.25 187.25±65.11 1.737 0.083手術(shù)失血量/mL 182.13±237.93 158.33±120.29 0.345 0.730

表5 2組病理類型及術(shù)后相關(guān)因素比較[例(%)或(±s)]

表5 2組病理類型及術(shù)后相關(guān)因素比較[例(%)或(±s)]

組別對(duì)照組腦梗死組t/χ2值P值例數(shù)696 12病理類型小細(xì)胞癌19(2.7)0(0)4.095 0.393腺癌450(64.7)5(41.7)鱗癌196(28.2)6(50.0)腺鱗癌6(0.9)0(0)其他25(3.6)1(8.3)住院時(shí)長(zhǎng)/d 21.61±8.33 25.92±5.38 1.785 0.075術(shù)后抗凝治療577(82.9)8(66.7)2.166 0.141

表6 肺癌患者術(shù)后發(fā)生腦梗死的危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

肺癌術(shù)后腦梗死的發(fā)生導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)，出院后生活依賴風(fēng)險(xiǎn)增加，同時(shí)也增加了術(shù)后死亡率、致殘率，降低手術(shù)成功率。本研究采用隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，篩查相關(guān)危險(xiǎn)因素，納入術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后與腦梗死發(fā)生相關(guān)的多項(xiàng)可能危險(xiǎn)因子進(jìn)行分析，從而找出影響肺癌患者肺葉切除術(shù)后腦梗死發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究最終共納入肺葉切除術(shù)患者708 例，其中術(shù)后腦梗死患者12例，發(fā)生率為1.7%。我們發(fā)現(xiàn)在5例接受左上肺葉切除術(shù)和左全肺切除術(shù)的術(shù)后卒中患者中可檢測(cè)到左上肺靜脈血栓形成，這表明左上肺靜脈血栓形成可能與術(shù)后腦梗死有關(guān)。

本項(xiàng)研究中，左上肺葉切除術(shù)和左全肺切除術(shù)都是肺癌患者術(shù)后并發(fā)腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，左上肺葉切除術(shù)為術(shù)后卒中的唯一危險(xiǎn)因素[4]，與本結(jié)果一致。左上肺葉切除術(shù)后引起腦梗死的潛在機(jī)制是術(shù)后肺靜脈血栓形成[11]。Malm 等[12]認(rèn)為血栓形成的機(jī)制可能與術(shù)中血管內(nèi)皮損傷有關(guān)，Kwek 等[13]認(rèn)為較長(zhǎng)的肺靜脈殘端是血栓形成的原因。手術(shù)過(guò)程中切除肺靜脈，左上肺靜脈殘端明顯長(zhǎng)于其他肺靜脈殘端[14]，導(dǎo)致血流停滯，血栓易在左上肺靜脈的殘端形成[15,16]，血栓脫落后，易造成重要器官梗死。接受肺葉切除術(shù)的患者肺靜脈殘端的血栓檢出率為3.3%～3.6%，而接受左上肺葉治療的患者中檢出率為13.5%～17.9%[13,17]。已有文獻(xiàn)報(bào)道了在左全肺切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)左上肺靜脈殘端中的血栓[18]，左全肺切除術(shù)引起腦梗死的機(jī)制與左上肺葉切除術(shù)引起腦梗死的機(jī)制可能相同。在本研究中，術(shù)后接受增強(qiáng)CT的8例腦梗死患者中，有5 例在左上肺靜脈處有血栓形成，3 例沒有左上肺靜脈血栓形成。據(jù)報(bào)道，左上肺葉切除術(shù)3 d后診斷出急性腎動(dòng)脈血栓形成[19]，高度提示腎梗死與手術(shù)有關(guān)，但增強(qiáng)CT無(wú)法檢測(cè)到肺靜脈血栓形成。因此，我們推測(cè)血栓可能在檢查前脫落并到達(dá)梗死部位。即使在肺靜脈殘端未觀察到血栓，仍應(yīng)考慮在左上肺葉切除術(shù)或左全肺切除術(shù)后幾天內(nèi)出現(xiàn)癥狀性梗死。

肺癌患者術(shù)前多合并有高血壓病、高脂血癥、房顫、糖尿病及腦血管病等基礎(chǔ)疾病，且術(shù)后卒中的發(fā)生多與以上基礎(chǔ)疾病有關(guān)。本研究中，腦梗死組患者術(shù)前合并糖尿病占41.7%,合并高脂血癥占25.0%，均高于對(duì)照組，經(jīng)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病和高脂血癥病史為肺癌患者術(shù)后腦梗死發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由此可以推斷，肺癌患者合并糖尿病、高脂血癥，術(shù)后發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨之增加。在糖尿病患者中，由于胰島素的生物調(diào)節(jié)作用發(fā)生障礙，常伴有脂質(zhì)代謝的紊亂，出現(xiàn)脂質(zhì)代謝異常。異常升高的這些脂質(zhì)沉積在細(xì)胞內(nèi)以及血管壁上，形成粥樣硬化斑塊，造成血管管腔的狹窄，甚至閉塞，引起腦梗死等嚴(yán)重后果[20]。本研究中高血壓病史、房顫、吸煙史與肺癌術(shù)后腦梗死的發(fā)生無(wú)顯著相關(guān)。這一結(jié)果與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[1]不相符，分析其原因，考慮由于肺癌術(shù)后腦梗死的發(fā)生率較低，樣本量受限，從而限制了相關(guān)危險(xiǎn)因素的深入研究。

本項(xiàng)研究也存在局限性。第一，肺癌術(shù)后腦梗死的發(fā)生率低，術(shù)后腦梗死組的患者人數(shù)較少，因此研究所得結(jié)果可能有一定局限性。其次，部分患者未進(jìn)行胸部增強(qiáng)CT，因此無(wú)法判定這部分患者是否有左上肺靜脈殘端血栓。在后期的研究中，我們將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，開展多中心前瞻性研究，并完善與腦梗死發(fā)生相關(guān)的檢查及臨床資料，闡明術(shù)后形成肺靜脈殘端血栓的頻率，為肺癌患者肺葉切除術(shù)后腦梗死的評(píng)估和預(yù)防提供更多臨床依據(jù)。

綜上所述，左上肺葉切除術(shù)、左全肺切除術(shù)及術(shù)前合并有糖尿病、高脂血癥病史可能是肺癌患者行肺葉切除術(shù)后腦梗死獨(dú)立危險(xiǎn)因素。早期通過(guò)卒中危險(xiǎn)因素的評(píng)估和影像學(xué)檢查，有助于指導(dǎo)臨床治療及預(yù)測(cè)預(yù)后。