顏建飛，陳方紅，盧偉業(yè)，陳志輝，潛瀟

麗水市中心醫(yī)院 超聲科，浙江 麗水 323000

從2007年至2016年肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）發(fā)病率每年增加23%，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染是HCC高發(fā)病率的主要原因[1-2]。在慢性HBV感染患者中，以血清乙型肝炎表面抗原陰性和乙型肝炎核心抗體陽性為特征的人群數(shù)量最近有上升趨勢，無論是否有乙肝表面抗體陽性，都被稱為隱匿性乙肝感染（occult HBV infection, OBI），OBI患者的HCC患病率可能高達40%～75%[3]。2017年美國放射學會發(fā)布了超聲造影肝臟成像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（contrast-enhanced ultrasound liver imaging report and data system, CEUS LI-RADS），該系統(tǒng)對肝癌高風險患者的技術、解釋、報告和數(shù)據(jù)收集進行了標準化[4]。TERZI等[5]研究證實CEUS LI-RADS 5類（LR-5）對HCC具有高度特異度，使其能夠作為可靠的非侵入性診斷；但這些研究僅涉及肝硬化和“顯性”慢性乙型肝炎患者。CEUS LI-RADS是否對OBI患者診斷HCC有幫助，目前缺乏證據(jù)。本研究旨在探討CEUS LI-RADS的診斷性能以及診斷算法對OBI患者診斷HCC的可行性。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性分析2018年1月至2021年12月麗水市中心醫(yī)院病例系統(tǒng)中448例OBI患者，41例患者因診斷不明確被排除，36例患者因肝硬化被排除，37例患者因缺乏動態(tài)超聲造影（contrast-enhanced ultrasound, CEUS）圖像被排除，最終334例OBI患者的334個肝結節(jié)的CEUS資料?；颊吣挲g為34～81（56.1±11.6）歲，結節(jié)特征見表1。納入標準：①年齡≥18歲；②OBI患者（乙肝核心抗體陽性和表面抗原陰性）；③抗丙型肝炎病毒抗體陰性；④影像系統(tǒng)中記錄存儲了動態(tài)影像資料；⑤具有明確的診斷結果，病理活檢（包括手術或穿刺）或綜合臨床影像[5]（包括CT增強或磁共振增強與臨床病例資料隨訪結合）。排除標準：①任何原因引起的肝硬化（病毒性、酒精性、非酒精性脂肪肝、遺傳性、血管性等）；②脂肪肝或結節(jié)位置深，影像質量差；③診斷不明確的。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批（2022-113），所有患者均于CEUS檢查前簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Logic E9超聲診斷儀（美國GE公司），6C1凸陣探頭（頻率為1～6 MHz）；RS80A超聲診斷儀（韓國三星公司），7C1凸陣探頭?；颊呷∑脚P位或左側臥位，常規(guī)超聲描述病灶的數(shù)目、大小、位置、回聲及肝臟背景。然后選取目標病灶進行CEUS檢查。在肘正中靜脈注射2.0 mL六氟化硫微泡，超聲造影劑需在2～3 s內勻速推注，然后用5～10 mL 0.9%氯化鈉溶液以2 mL/s的推注速度沖管。在注射造影劑后開始計時，連續(xù)記錄動態(tài)成像80 s，間斷掃描病灶并記錄5 min以確定廓清特征。

1.3 CEUS LI-RADS圖像分析 所有CEUS均由兩位分別有12年肝臟超聲和9年CEUS經(jīng)驗的超聲科副主任醫(yī)師進行雙盲、隨機和獨立檢查，且對病理檢查結果和其他影像學表現(xiàn)不知情。當意見不一致時，由第3位有20年肝臟超聲和CEUS經(jīng)驗的超聲科主任醫(yī)師重新評估，直到達成共識。根據(jù)CEUS LI-RADS 2017版[6]對所有結節(jié)進行分類，并被分為LR-1類～LR-5類或LR-M類：動脈期高增強定義為與周圍實質相比，完全或部分（既非環(huán)狀也非周圍間斷）高回聲。廓清是指在動脈后期或門脈期、延遲期開始的相對于肝臟的整體或部分的低強化。早期廓清發(fā)生在注射對比劑后60 s內。當確定為良性時劃分為LR-1類；當最大徑＜10 mm的實性結節(jié)或任何大小的非腫塊樣特征在所有階段均顯示等強化時劃分為LR-2類；當不符合其他分類標準，且有中等概率為HCC或良性時劃分為LR-3類；當超聲圖像特征提示HCC可能但不能明確診斷HCC時劃分為LR-4類；當確定為HCC時劃分為LR-5類。當發(fā)現(xiàn)可能或肯定是惡性，但不是HCC的特征時[呈動脈期環(huán)狀增強或早期廓清和（或）2 min內顯著廓清]劃分為LR-M類。根據(jù)甲胎蛋白（alpha fetoprotein, AFP）值是否＞25 μg/L分為兩亞組分析（AFP正常值＜20 μg/L[7]，由于每個檢驗單位略有差異，麗水市中心醫(yī)院AFP正常值＜25 μg/L）。

1.4 統(tǒng)計學處理方法 采用SPSS25.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示；計數(shù)資料以百分比表示，組間比較用配對χ2檢驗。從精確度、靈敏度、特異度、陽性預測值（positive predictive value,PPV）和陰性預測值（negative predictive value,NPV）等方面評估總體診斷能力，并計算診斷優(yōu)勢比（odds ratio, OR）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 OBI患者結節(jié)特征 AFP在21.0%（70/334）患者中升高。以222例病理和112例綜合影像學臨床隨訪為參考標準。其中234個（占70.1%）為惡性，100個（占29.9%）為良性。234例惡性腫瘤包括120例HCC、66例肝內膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC）、34例轉移癌、6例混合肝細胞膽管癌（cholangiocarcinoma, CHC）和8例其他惡性腫瘤，見表1。

表1 OBI患者結節(jié)特征

2.2 各種LI-RADS分類的結節(jié)病理類型 按LR-4、LR-5、LR-M分類診斷為HCC的比例分別為18.2%（4/22）、74.5%（70/94）和29.9%（46/154）。LR-5類的結節(jié)除70例HCC外，其他24例包括2例ICC、2例CHC、2例轉移癌、6例其他惡性腫瘤和12例良性結節(jié)。各種LI-RADS分類結節(jié)的不同病理類型見表2。

表2 OBI患者按LI-RADS分類的334個結節(jié)不同病理類型的比率[個（%）]

2.3 LR-5類對OBI患者及不同亞組的診斷HCC的性能 308例有AFP記錄的患者，其中HCC 118例（占38.3%），根據(jù)AFP是否＞25 μg/L對患者進行亞組分析。AFP＞25 μg/L組70例，60例HCC，6例ICC，2例CHC，2例轉移瘤。其中LR-5類40例，包括38例HCC和2例ICC，其他30個結節(jié)為LR-M類。LR-5類診斷AFP＞25 μg/L組HCC的靈敏度、特異度、精確度、PPV和NPV見表3。AFP≤25 μg/L組238例，其中58例HCC，60例ICC，26例轉移瘤，4例CHC，其他惡性腫瘤14例，良性結節(jié)96例。LR-5類診斷AFP≤25 μg/L組HCC的靈敏度、特異度、精確度、PPV和NPV見表3。LR-5類在AFP＞25 μg/L組的PPV顯著高于AFP≤25 μg/L組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=15.438，P＜0.001）；兩個亞組間的靈敏度和特異度比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.814、0.519，P＞0.05），見表3。

表3 LI-RADS LR-5類對OBI患者HCC的診斷性能

2.4 OBI患者CEUS影像圖 AFP＞25 μg/L OBI患者超聲影像：CEUS顯示動脈期高強化，晚期輕度廓清，根據(jù)CEUS LI-RADS 2017版為LR-5類，直接采取手術，手術證實為HCC，見圖1。AFP≤25 μg/L的OBI患者超聲影像：CEUS動脈期高強化，晚期輕度廓清，根據(jù)CEUS LI-RADS 2017版為LR-5類，采取穿刺活檢措施，穿刺病理結果為HCC，見圖2。

圖1 男，67歲，OBI患者，AFP 427.13 μg/L，手術證實為HCC，根據(jù)CEUS LI-RADS 2017版為LR-5類

圖2 男，45歲，OBI患者，AFP 2.18 μg/L，穿刺病理為HCC，根據(jù)CEUS LI-RADS 2017版為LR-5類

3 討論

據(jù)報道，先前HBV感染可導致HBV或HCV血清結果陰性患者有HCC發(fā)病的風險[8-10]。目前國內外文獻中很少有關于OBI患者的HCC診斷。本研究首先探索CEUS LI-RADS系統(tǒng)在OBI患者中預測HCC風險的診斷性能。發(fā)現(xiàn)LR-5類對OBI患者診斷HCC的靈敏度、特異度和PPV不夠高；但在AFP＞25 μg/L的OBI患者中，LR-5類診斷HCC的PPV比較高。

本研究結果表明，OBI患者的HCC發(fā)生率遠低于HCC高危風險患者。TERZI等[5]和ZHENG等[11]的研究顯示高?；颊逪CC病變發(fā)生率為75%～81%，本研究OBI患者的HCC發(fā)生率為38.3%。歐洲研究協(xié)會[12]提出了肝細胞癌中度風險的概念，但沒有具體確切的定義；基于本研究HCC的實際患病率，認為OBI患者為中度風險。除HCC外，其他惡性腫瘤也占較大比例，其中ICC占19.8%，轉移癌占10.2%。因此，OBI患者HCC的診斷較為困難，隨著近年來OBI發(fā)病率的增加，HCC的診斷標準對患者的治療至關重要。

本研究OBI患者LR-5類的比例也低于HCC高危風險患者。TERZI等[5]和ZHENG等[11]既往研究報道高危患者中LR-5類結節(jié)占52%～57%，但本研究LR-5類結節(jié)并不多見（占28.1%），OBI患者HCC發(fā)病率低可能是其主要原因[13]。本研究LR-5類結節(jié)中HCC比例（74.5%）也低于高危風險患者HCC的比例（97%～99%）[5，11]。本研究結果顯示，OBI患者中許多非HCC結節(jié)造影表現(xiàn)與HCC難區(qū)分，其原因可能是部分非HCC惡性腫瘤CEUS表現(xiàn)類似典型的HCC造影特征，即動脈期高增強后伴有晚期輕度廓清[14]；另外的原因可能是OBI患者中一些不典型良性結節(jié)，部分FNH和炎性結節(jié)被分配到LR-5類，在OBI患者中較難區(qū)分HCC和這些非典型良性結節(jié)的圖像特征。因此，OBI患者用LR-5類作為HCC診斷標準的特異度不夠高。此外由于HCC的總體發(fā)生率低（35.9%），LR-5類在OBI患者中作為HCC預測因子的PPV較低，表明CEUS LI-RADS系統(tǒng)對OBI人群的非侵入性診斷HCC性能未令人滿意。

血清AFP至今仍被廣泛用作HCC的篩查[15]。本研究50.8%的HCC患者AFP＞25 μg/L，并且探討CEUS LI-RADS在這些OBI患者中的診斷性能如何。本研究發(fā)現(xiàn)在AFP＞25 μg/L的情況下進行HCC診斷時，大多數(shù)非HCC惡性腫瘤和所有良性結節(jié)都被排除在外；應用LR-5類診斷HCC的PPV明顯提高，但靈敏度幾乎沒有增加?；诟逷PV，本研究提出LR-5類可能是AFP＞25 μg/LOBI人群中HCC可靠的診斷算法，有13.0% OBI患者診斷為HCC。對AFP≤25 μg/L的OBI患者，19.2%患者為LR-1/2/3類。對于這些良性（LR-1和LR-2）或LR-3患者不需要進行活檢，臨床定期隨訪即可。對于剩余67.9%的患者包括AFP＞25 μg/L的LR-M類和AFP≤25 μg/的LR-4/5/M類，則還需要進行活檢。

本研究有一些局限性：首先，回顧性研究可能會導致選擇偏差，影響普遍性，并非所有常規(guī)超聲檢測到的肝結節(jié)都需要接受CEUS檢查，許多良性病變如囊腫和血管瘤通過常規(guī)超聲可以得到明確診斷；本研究不同類型結節(jié)的發(fā)生率不能反映其在OBI患者中的真實發(fā)病率。其次，一些良性病變缺乏病理標準和確切隨訪信息而無法確診，也沒有被納入分析，這導致不同LR類別結節(jié)的分布有可能不同。