梁改麗，王琰華，王瀟健，張 慶

呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus, RSV)和人鼻病毒(human rhinovirus, HRV)是導(dǎo)致5歲以下嬰幼兒呼吸道感染的最常見(jiàn)病毒病原體[1]。據(jù)研究顯示，超過(guò)60%的幼兒急性下呼吸道感染及80%的1歲以下嬰兒感染是由RSV引起[2]。盡管目前一些研究已經(jīng)探討了在RSV和HRV感染后的臨床表現(xiàn)，但很少有研究比較嬰幼兒中RSV和HRV感染導(dǎo)致的急性下呼吸道感染臨床特征及對(duì)遠(yuǎn)期呼吸道疾病影響[3,4]。嬰幼兒急性下呼吸道感染中RSV和HRV的合并感染比例較高，而兩者合并感染是否會(huì)加重疾病嚴(yán)重程度也未得到充足論證，并且嬰幼兒期這些病毒導(dǎo)致的急性下呼吸道感染是否對(duì)6～8歲期間兒童的喘息、哮喘的發(fā)生存在影響也尚不清楚[5,6]。基于此，本研究回顧性分析了嬰幼兒?jiǎn)渭僐SV感染、單純HRV感染和RSV與HRV合并感染引起的急性下呼吸道感染的臨床特征，并分析了上述情況對(duì)兒童6～8歲期間反復(fù)喘息、哮喘發(fā)生率的影響，以期對(duì)今后相關(guān)患兒的早期干預(yù)和治療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我中心2012-01至2017-12診斷為急性下呼吸道感染并住院治療的患兒的臨床資料。急性下呼吸道感染的定義為出現(xiàn)呼吸道感染的癥狀和體征(即發(fā)熱、咳嗽、呼吸急促、呼吸困難、喘息或肺部聽(tīng)診啰音)[7]?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)發(fā)生急性下呼吸道感染時(shí)年齡<36個(gè)月；(2)病毒學(xué)分析為單一RSV感染、單一HRV感染或兩者合并感染；(3)6～8歲時(shí)復(fù)診或隨訪資料完整，可以判斷是否發(fā)生哮喘、反復(fù)喘息。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在免疫缺陷；(2)先天性心臟??；(3)先天性氣道和肺部畸形或發(fā)育不良；(4)合并氣道異物；(5)合并有敗血癥、腫瘤或白血?。?6)肺部創(chuàng)傷病史。

1.2 臨床資料收集 收集患兒年齡、性別、癥狀、體征、診斷、并發(fā)癥、吸氧需求(包括經(jīng)鼻導(dǎo)管吸氧和經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure, NCPAP)，哮喘家族史、胸部X線片廣泛性肺浸潤(rùn)情況等。收集嬰幼兒住院后24 h內(nèi)鼻咽分泌物或咽拭子樣本標(biāo)本并測(cè)得病毒核酸分型情況。

1.3 研究相關(guān)定義 呼吸衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)：存在缺氧和二氧化碳潴留的表現(xiàn)，血?dú)夥治觯簞?dòng)脈血氧分壓(PaO2)<60 mmHg伴或不伴PaCO2>50 mmHg。心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，滿足以下6項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的4項(xiàng)：(1) 呼吸困難，呼吸頻率突然加快(>60次/min)；(2)心率升高(安靜時(shí)>180次/min)；(3)煩躁和發(fā)紺；(4)奔馬律、頸靜脈擴(kuò)張、心音低沉；(5)肝大(>肋下3 cm)；(6)少尿或無(wú)尿、水腫。心肌損傷定義：肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzymes-MB, CK-MB)升高>25 U/L或心電圖中ST段異常改變。肝功能異常定義：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>40 U/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>40 U/L。反復(fù)喘息定義：1年中患兒累計(jì)喘息發(fā)生的次數(shù)≥4次；或連續(xù)2～3年平均每年喘息≥2次；且上述中至少1次進(jìn)行了急診、住院、吸氧或全身使用糖皮質(zhì)激素治療。

1.4 患兒分組及隨訪資料收集 根據(jù)患兒呼吸道感染病原體核酸檢測(cè)情況分為單純RSV感染組、單純HRV感染組、RSV與HRV合并感染組(簡(jiǎn)稱“合并感染組”)[7,8]。收集患兒首次急性下呼吸道感染出院后的復(fù)診或隨訪記錄結(jié)果。根據(jù)納入研究患兒6～8歲至我院末次復(fù)查或電話隨訪的結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，區(qū)分是否存在反復(fù)喘息、哮喘的診斷。末次隨訪截止時(shí)間為2022-03-31。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 共納入138例患兒，其中84例單純RSV感染、20例單純HRV感染和34例合并感染。單純RSV感染組患兒的平均年齡小于單純HRV感染組(P=0.021)。單純RSV感染組呼吸衰竭比例最高(P<0.001)，更多接受氧療(P=0.024)和NCPAP(P=0.030)比例。而三組患者在性別構(gòu)成、體溫、喘息、胸片肺浸潤(rùn)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝功能損傷、心肌損傷及心力衰竭比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組間毛細(xì)支氣管炎、肺炎和支氣管炎的臨床診斷比例無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。

表1 三組嬰幼兒急性下呼吸道感染的臨床特點(diǎn)比較

2.2 不同哮喘家族史患者的亞組分析 對(duì)全部患兒按照是否存在哮喘家族史進(jìn)行分層研究，結(jié)果可見(jiàn)無(wú)論患兒是否存在哮喘家族史，單純RSV感染組、單純HRV感染組和合并感染組患兒的基線主要臨床診斷差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表2 有無(wú)哮喘家族史患者主要臨床診斷對(duì)比 (n；%)

2.3 RSV和HRV感染與患者隨訪結(jié)果關(guān)系 單純RSV感染組、單純HRV感染組和合并感染組末次隨訪時(shí)反復(fù)喘息的發(fā)生率依次為39.29%、20.00%和35.29%(χ2=2.625，P=0.269)，哮喘發(fā)生率依次為7.14%，10.00%，11.76%(χ2=0.701，P=0.704)。對(duì)患者是否存在哮喘家族史進(jìn)行不同病毒感染的亞組分析可見(jiàn)，有無(wú)哮喘家族史患者的末次隨訪時(shí)反復(fù)喘息、哮喘發(fā)生情況差異與幼兒期RSV、HRV病毒感染關(guān)系無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。對(duì)不同病毒感染分組患者根據(jù)是否存在哮喘病家族史亞組分析可見(jiàn)，僅在單純RSV感染患者中，有哮喘家族史者6～8歲期間反復(fù)喘息發(fā)生率顯著高于無(wú)家族史亞組(P<0.001)。其他分組及亞組中，反復(fù)喘息和哮喘的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表4)。

表3 有無(wú)哮喘家族史患者的RSV、HRV感染與反復(fù)喘息、哮喘發(fā)生的關(guān)系 (n；%)

表4 不同RSV、HRV感染患兒的哮喘家族史與反復(fù)喘息、哮喘的發(fā)生情況 (n；%)

3 討 論

RSV和HRV是引起嬰幼兒急性下呼吸道感染最常見(jiàn)呼吸道病毒[8,9]。目前有研究表明，感染RSV比HRV更容易引起咳嗽、喘息和呼吸急促癥狀[10]。本研究可見(jiàn)，單純RSV感染患兒的生化指標(biāo)和相關(guān)參數(shù)較差，這與多數(shù)報(bào)道一致。多種病毒合并感染在急性下呼吸道感染較為常見(jiàn)，其中RSV與HRV合并感染所占比例超過(guò)了50%[11,12]。本研究主要探討了3歲以下嬰幼兒?jiǎn)渭僐SV、HRV感染及合并感染的臨床表現(xiàn)及對(duì)6～8歲時(shí)哮喘、反復(fù)喘息發(fā)生的影響。

目前，關(guān)于多種病毒合并感染與嬰幼兒ICU住院時(shí)間、呼吸衰竭發(fā)生比例等反應(yīng)呼吸系統(tǒng)疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系仍在爭(zhēng)議。如Martin等[13]發(fā)現(xiàn)，與感染單一病毒的兒童相比，多種病毒合并感染兒童住院或進(jìn)入ICU病房比例更低，且即使住院的患者其吸氧需求或住院時(shí)間也更少。多種病毒合并感染與嬰幼兒呼吸道疾病嚴(yán)重程度并不相關(guān)[14,15]。本研究發(fā)現(xiàn)，單純RSV感染組呼吸衰竭發(fā)生率為25.00%，而合并感染組的呼吸衰竭發(fā)生率為5.88% (P<0.05)，這提示急性下呼吸道感染中的多種病毒合并感染不會(huì)加重疾病進(jìn)程。這可能與合并感染患兒的炎癥反應(yīng)較低有關(guān)[16]，也可能與合并感染病毒刺激的非特異性先天免疫反應(yīng)引起的拮抗作用可能相關(guān)。但也有部分研究證明，與單獨(dú)感染RSV的患兒相比，病毒合并感染的患者發(fā)熱更頻繁，住院時(shí)間更長(zhǎng)，抗生素使用也更多。多種病毒合并感染甚至是導(dǎo)致患兒出現(xiàn)低氧血癥、進(jìn)入PICU的危險(xiǎn)因素[10,17]。病毒合并感染對(duì)患兒呼吸道疾病嚴(yán)重程度的不同結(jié)果可能與不同報(bào)告的研究人群、研究設(shè)計(jì)、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等多種原因有關(guān)，因此這仍需要進(jìn)一步探討。

本研究發(fā)現(xiàn)，3歲以下感染RSV和HRV的患兒與6～8歲期間反復(fù)喘息、哮喘的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加存在一定關(guān)系。既往研究表明，RSV感染后患兒發(fā)生反復(fù)喘息的風(fēng)險(xiǎn)約增加30%，導(dǎo)致遠(yuǎn)期哮喘的發(fā)生率為30%～38.4%[8]。而對(duì)于HRV感染的兒童，6歲時(shí)發(fā)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn)是未感染HRV病例的4倍以上[18]。本研究中三組不同病毒感染的6～8歲患兒的反復(fù)喘息發(fā)生率為39.29%、20.00%和35.29%，而哮喘的發(fā)生率為7.14%，10.00%，11.76%。結(jié)果與以往報(bào)道有一定差異，考慮與本研究受到回顧性研究資料完整性影響，納入患者數(shù)量有限，尤其單純HRV感染和合并感染患兒數(shù)量相對(duì)較少有關(guān)。

本研究是國(guó)內(nèi)首個(gè)針對(duì)RSV、HRV感染患兒是否存在哮喘家族史進(jìn)行的分層研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是否存在哮喘家族史，三組患兒6～8歲哮喘發(fā)生率并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但值得注意的是，研究結(jié)果提示存在哮喘家族史的患兒?jiǎn)渭僐SV感染之后更容易出現(xiàn)反復(fù)喘息。國(guó)外研究報(bào)道，患兒1歲之內(nèi)發(fā)生RSV、HRV感染與5歲時(shí)的喘息、哮喘無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系[19]。但仍有一些研究支持兒童早期RSV、HRV感染與慢性氣道疾病有關(guān)，特別對(duì)隨后兒童成長(zhǎng)過(guò)程中反復(fù)喘息和哮喘的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)。有研究證實(shí)，患兒RSV感染與細(xì)支氣管炎及喘息、哮喘相關(guān)，尤其對(duì)于存在哮喘家族的兒童中這一現(xiàn)象更為明顯[8]。甚至有研究表明，嬰幼兒時(shí)HRV感染是6歲時(shí)出現(xiàn)哮喘的最重要危險(xiǎn)因素[4,6]。導(dǎo)致這一結(jié)果原因可能與RSV、HRV誘導(dǎo)產(chǎn)生的不同免疫反應(yīng)有關(guān)。如RSV感染導(dǎo)致的急性下呼吸道感染患兒的鼻腔分泌物中的IL-8水平、缺氧程度、通氣需求均高于HRV感染者[4,6]。此外，Selvaggi等[20]發(fā)現(xiàn)，RSV感染所致細(xì)支氣管炎患兒的鼻腔干擾素-λ水平高于HRV感染者，且干擾素-λ水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。當(dāng)然對(duì)于嬰幼兒RSV、HRV感染與導(dǎo)致哮喘發(fā)生之間的不同免疫反應(yīng)機(jī)制目前仍未完全明確，這也是今后值得探討的問(wèn)題。

存在不足：(1)本研究為單中心回顧性研究，受限于研究設(shè)計(jì)可能造成部分患者篩選偏倚，尤其存在大部分隨訪數(shù)據(jù)不全的住院患兒未被納入研究，因此所得結(jié)論并不一定真實(shí)代表全部患兒水平；(2)并未分析不同RSV、HRV亞型對(duì)研究結(jié)果影響；(3)對(duì)于RSV、HRV感染與哮喘關(guān)系僅隨訪到8歲，缺少更長(zhǎng)時(shí)間隨訪結(jié)果。筆者將繼續(xù)進(jìn)行大樣本、多中心研究，進(jìn)一步證實(shí)我們的研究結(jié)論。

總之，我們發(fā)現(xiàn)單純RSV感染的患兒下呼吸道感染疾病嚴(yán)重程度相對(duì)更高，具有更高的呼吸衰竭風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)吸氧和NCPAP的需求更高。哮喘家族史與患兒RSV、HRV感染后的哮喘的發(fā)生無(wú)顯著相關(guān)性。存在哮喘家族史的RSV感染患兒在6～8歲期間更易出現(xiàn)反復(fù)喘息。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)今后RSV、HRV感染患兒的治療和早期預(yù)后判斷可能具有臨床指導(dǎo)意義。