雷 翔，袁利超，王 勇，徐志偉，許東風(fēng)，武 蕾，黃 燕，梁 丹，翟付明，張洪春*

（1.北京岐黃科技有限公司，北京100055；2.中日友好醫(yī)院，北京 100029；3.華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司，廣東 深圳518110；4.河南省人民醫(yī)院，河南 鄭州450003；5.南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院，河南 南陽(yáng) 473007；6.河北省中醫(yī)院，河北石家莊 050013；7.內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，內(nèi)蒙古自治區(qū)，呼和浩特 010021；8.保定市第一中醫(yī)院，河北 保定 071066）

普通感冒是最常見的急性呼吸道感染性疾病，具有季節(jié)性，通常在季節(jié)交替時(shí)期多發(fā)，無(wú)并發(fā)癥者一般5～7 d 后即可痊愈。 雖然感冒多具有自限性，但因上呼吸道和全身癥狀引起不適，患者的工作和生活狀態(tài)還是會(huì)受到負(fù)面影響。 已上市的治療感冒的藥物種類繁多，包括中成藥、化學(xué)藥復(fù)方制劑和中西醫(yī)復(fù)方制劑等，有文獻(xiàn)報(bào)道，僅用于“上呼吸道感染”和“感冒”的中成藥有455 種之多[1]。 雖然治療感冒的藥物品種較多，但鮮有品種開展大樣本臨床研究評(píng)價(jià)其在廣泛人群中的有效性和安全性，以及不同藥物之間的作用特點(diǎn)。 近年關(guān)于中西藥復(fù)方制劑的不良反應(yīng)報(bào)道日益增多，對(duì)于中西醫(yī)藥復(fù)方制劑的再評(píng)價(jià)也是醫(yī)藥領(lǐng)域關(guān)心的問(wèn)題之一[2-4]。

華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)的999 感冒靈顆粒（國(guó)藥準(zhǔn)字：Z44021940）是由三叉苦、金盞銀盤、野菊花、崗梅、咖啡因、對(duì)乙酰氨基酚、馬來(lái)酸氯苯那敏、薄荷油組成的中西藥復(fù)方制劑，功能主治是解熱鎮(zhèn)痛。 用于感冒引起的頭痛、發(fā)熱、鼻塞、流涕、咽痛。本研究通過(guò)真實(shí)世界研究，評(píng)估感冒靈顆粒在廣泛人群中治療普通感冒的有效性和安全性，了解感冒靈顆粒在臨床中實(shí)際使用情況，包括療程、用法用量和聯(lián)合用藥等，與其他抗感冒藥比較，分析感冒靈顆粒的作用特點(diǎn)，為促進(jìn)臨床合理用藥、藥物綜合評(píng)價(jià)等提供決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)

本研究采用前瞻性、多中心、醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的設(shè)計(jì)方法，通過(guò)中國(guó)注冊(cè)臨床試驗(yàn)倫理審查委員會(huì)審查（倫理審查文號(hào)：CHiECRCT20190266），并在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)進(jìn)行注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR2000029753）。研究設(shè)計(jì)參照《中成藥上市后安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)技術(shù)規(guī)范》《基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)治療結(jié)局的觀察性研究設(shè)計(jì)技術(shù)規(guī)范》和《患者登記研究的策劃與患者登記數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建：基于觀察性設(shè)計(jì)的真實(shí)世界研究》等指導(dǎo)原則或?qū)＜夜沧R(shí)[5-7]。

1.2 研究對(duì)象

1.2.1 病例來(lái)源 考慮醫(yī)院類型、醫(yī)院級(jí)別和地域分布等，在保定市第一中醫(yī)院、南陽(yáng)醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院、河北省中醫(yī)院、內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院、河南省人民醫(yī)院、中鐵三局集團(tuán)中心醫(yī)院、灤平縣醫(yī)院等31 家研究中心開展臨床試驗(yàn)，研究起止時(shí)間為2020 年4 月9 日至2021 年2 月7 日。 本研究入組患者共8007 人，其中單用感冒靈顆粒的患者6987 人，年齡17～99（40.92±14.48）歲，其中男性患者3074 例（44.00%）；單用其他抗感冒藥的患者1020人，年齡18～96（42.34±15.08）歲，其中男性患者481例（47.16%）。 單用其他抗感冒藥的1020 例患者中，有1007 例獲得服藥后的有效性和安全性數(shù)據(jù)， 設(shè)為對(duì)照組。 因此，在單用感冒靈顆粒的患者中，匹配1007 例，設(shè)為試驗(yàn)組。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)全科醫(yī)學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組等發(fā)布的《急性上呼吸道感染基層診療指南》[8]制定。以鼻咽部卡他癥狀為主要臨床表現(xiàn)，起病較急，發(fā)病同時(shí)或數(shù)小時(shí)后可有噴嚏、鼻塞、流清水樣鼻涕等癥狀。初期也可有咽部不適或咽干、咽癢或燒灼感。2～3 d 后鼻涕變?yōu)槌硖?，常伴咽痛、流淚、味覺減退、呼吸不暢、聲嘶等。一般無(wú)發(fā)熱及全身癥狀，或僅有低熱、不適、輕度畏寒、四肢酸痛和頭痛及食欲不振等全身癥狀。體檢可見鼻腔黏膜充血、水腫、有分泌物，咽部輕度充血。 無(wú)并發(fā)癥的普通感冒一般5～7 d 可痊愈。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床診斷為普通感冒；（2）年齡≥18 周歲；（3）本次處方含感冒靈顆粒或其他抗感冒復(fù)方制劑（不含中藥制劑）；（4）自愿參加本項(xiàng)研究，并簽署知情同意書。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）不能配合完成信息收集；（2）研究者認(rèn)為不適合參加本研究；（3）使用抗感冒中藥制劑。

1.3 干預(yù)措施

本研究方案不對(duì)患者治療感冒的方案進(jìn)行規(guī)定，患者接受的治療措施由臨床醫(yī)生和（或）患者決定，當(dāng)治療方案符合本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，患者納入研究人群，服用的999 感冒靈顆粒由華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)。本研究試驗(yàn)組患者最少服用1 袋感冒靈顆粒，最多服用30 袋，服用藥量為（8.10±2.18）袋；用藥時(shí)間為（3.16±0.73） d。 對(duì)照組患者服用感冒藥主要包括復(fù)方氨酚烷胺膠囊682 人，氨咖黃敏膠囊123 人， 復(fù)方氨酚烷胺片198 人等， 服藥（6.28±2.00） d。

1.4 數(shù)據(jù)收集及評(píng)價(jià)方法

1.4.1 信息收集方法 本研究采用電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)（electronic data capture system, EDC）和子化患者報(bào)告結(jié)局（electronic patient-reported outcome, e-PRO）系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)收集和管理?；颊咴卺t(yī)院就診產(chǎn)出的診療數(shù)據(jù)（處方、實(shí)驗(yàn)室檢查等）由研究人員錄入EDC 系統(tǒng)，患者在院外產(chǎn)生的數(shù)據(jù)（使用藥物、不良事件等）由患者填寫ePRO。 患者入組后觀察至感冒痊愈或用藥結(jié)束。

1.4.2 有效性數(shù)據(jù)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 患者在入組時(shí)評(píng)價(jià)感冒癥狀的嚴(yán)重程度，在入組后每天晚上（18:00 到22:00 之間）對(duì)過(guò)去1 d 內(nèi)發(fā)熱、頭痛、咽痛、四肢酸痛、鼻塞、流涕、噴嚏、咳嗽等感冒癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià)。 各項(xiàng)癥狀根據(jù)嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)為0、1、2、3 分，評(píng)分越高癥狀越嚴(yán)重，評(píng)分為0 分則癥狀消失。比較兩組治療后總體臨床療效和單項(xiàng)癥狀評(píng)分變化情況。 總體臨床療效：比較治療后每天癥狀總評(píng)分與初診首次癥狀總評(píng)分的變化。 根據(jù)總評(píng)分的變化情況，將臨床療效分為：臨床控制，總評(píng)分下降≥95%；顯效，總評(píng)分下降≥70%；有效，總評(píng)分下降≥30%；無(wú)效，總評(píng)分下降＜30%，或癥狀反而加重。 總評(píng)分下降（%）=（治療前總評(píng)分-治療后總評(píng)分）/治療前總評(píng)分×100%。 以臨床控制數(shù)加顯效數(shù)計(jì)算總有效率，總有效率=（臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%[9]。

1.4.3 安全性數(shù)據(jù) 收集研究期間所有不良事件、患者診療時(shí)完成的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用SAS 9.4 統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。 本研究屬于前瞻性研究，統(tǒng)計(jì)分析以描述為主。 對(duì)于連續(xù)型變量，將列出例數(shù)、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值、最大值。對(duì)于分類變量，將以頻數(shù)表的形式（頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)）列出。基線定義為首次用藥前的最后一次非缺失觀測(cè)數(shù)據(jù)。 考慮非隨機(jī)化的問(wèn)題，使用傾向性匹配法（propensity score match, PSM） 對(duì)服用不同藥物的分組進(jìn)行組間匹配，以保證服用不同藥物的組別之間基線均衡均有可比性。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療后第2 天和第3 天， 試驗(yàn)組總有效率均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。治療后第5 天，試驗(yàn)組總有效率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。 詳見表1。

表1 兩組治療后各評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)臨床療效比較[例（%），n=1007]

2.1.1 臨床癥狀總評(píng)分 兩組患者臨床癥狀總評(píng)分基線比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。 治療后第2 天和第3 天，試驗(yàn)組臨床癥狀總評(píng)分較基線變化值均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。 詳見表2。

表2 兩組治療后各時(shí)間點(diǎn)臨床癥狀總評(píng)分較基線變化值比較（±s，n=1007）

表2 兩組治療后各時(shí)間點(diǎn)臨床癥狀總評(píng)分較基線變化值比較（±s，n=1007）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

組別試驗(yàn)組對(duì)照組基線5.09±2.83 5.00±2.50第1 天0.54±1.94 0.51±1.49第2 天2.22±2.37*1.87±2.02第3 天4.28±2.96*4.01±2.47第4 天4.73±2.93 4.68±2.54第5 天4.76±2.92 4.83±2.52

2.1.2 單項(xiàng)癥狀療效 治療后第2 天，試驗(yàn)組發(fā)熱、鼻塞、咳嗽癥狀消失率均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。治療后第3 天，試驗(yàn)組流涕、鼻塞癥狀消失率均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。 詳見表3。

表3 兩組治療后各時(shí)間點(diǎn)單項(xiàng)癥狀消失率比較（%，n=1007）

2.2 不良反應(yīng)分析

試驗(yàn)組9 例患者發(fā)生相關(guān)不良事件10 例次，發(fā)生率0.13%，其中嗜睡、頭暈和消化不良分別有2 例次，惡心、反酸、困乏和眼睛酸痛分別有1 例次。 對(duì)照組3 例患者發(fā)生相關(guān)不良事件3 例次， 嗜睡、頭暈和困乏各1 例次。 所有不良事件嚴(yán)重程度均較輕，轉(zhuǎn)歸為痊愈。

3 討論

目前，我國(guó)已形成中醫(yī)、西醫(yī)兩大醫(yī)療體系并存的狀況。中藥與西藥聯(lián)用在臨床非常普遍，可以達(dá)到揚(yáng)長(zhǎng)避短、增強(qiáng)療效、降低不良反應(yīng)的目的[10]。 中西藥復(fù)方制劑是中藥和西藥聯(lián)用的一種特殊形式。 經(jīng)過(guò)配伍研究并經(jīng)正式審批的含西藥成分中成藥，可以方便患者用藥，但如果忽略其中所含的西藥成分，盲目加大用藥劑量或同時(shí)服用含有相同或相似成分的西藥，可能導(dǎo)致療效過(guò)強(qiáng)而出現(xiàn)不良反應(yīng)[11]。感冒靈顆粒作為中西藥復(fù)方制劑的典型代表，臨床應(yīng)用廣泛，但缺乏大樣本、前瞻性、安全性和有效性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)。 除感冒靈顆粒外，其他中西藥復(fù)方感冒藥臨床應(yīng)用較廣，蘇珊等[12]調(diào)研某部隊(duì)醫(yī)院有感冒藥17個(gè)品種，其中純中藥制劑8 種（47.1%）；純西藥制劑3 種（17.6%）；中西藥復(fù)方制劑6 種（35.3%），在308 張?zhí)幏街校瑔为?dú)使用中西藥復(fù)方制劑達(dá)32.8%。

通過(guò)對(duì)臨床癥狀積分變化、臨床總有效率和單項(xiàng)癥狀評(píng)分變化可以看出，感冒靈顆粒與其他抗感冒藥復(fù)方制劑相比，用藥后能夠更快改善感冒癥狀，在咽痛、鼻塞、發(fā)熱和咳嗽等癥狀緩解方面均更有優(yōu)勢(shì)。 治療后第5 天，試驗(yàn)組總有效率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），可能與試驗(yàn)組用藥時(shí)間明顯短于對(duì)照組有關(guān)。 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所團(tuán)隊(duì)對(duì)感冒靈顆粒進(jìn)行藥效學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，感冒靈全方具有明顯的抗炎和解熱作用，感冒靈化學(xué)藥組分和中藥組分在抗炎和抑制成熟肺炎克雷伯菌細(xì)菌生物被膜內(nèi)活菌量方面顯示明顯的協(xié)同作用[13]。

有學(xué)者從《中華人民共和國(guó)藥典》（2020 年版）中篩選出治療感冒的中成藥204 種，合并組方相同的藥物后得到處方130 首，涉及中藥250 味，與純中藥復(fù)方制劑相比，感冒靈顆粒中含有的三叉苦、金盞銀盤、野菊花、崗梅具有特色[14]。藥理研究顯示，崗梅提取物具有抗炎、抗病毒等活性[15]，三叉苦有抑菌、抗炎、鎮(zhèn)痛等作用[16]，金盞銀盤有抗氧化、抗炎、護(hù)肝作用[17]，野菊花具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗病原微生物等藥理活性[18]，與咖啡因、對(duì)乙酰氨基酚、馬來(lái)酸氯苯那敏、薄荷油合方，確能起到協(xié)同作用增強(qiáng)療效，通過(guò)臨床數(shù)據(jù)和感冒靈顆粒合方藥理學(xué)研究可獲得驗(yàn)證[13]。在安全性方面，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，與其他抗感冒藥相比感冒靈顆粒的不良事件發(fā)生率沒有增高，安全性良好。

綜上所述，感冒靈顆粒具有較好的有效性和安全性，用于治療感冒具有一定臨床優(yōu)勢(shì)。