牛明慧，何飛

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

原發(fā)性高血壓(essential hypertension，EH)是多種心腦血管疾病的病因及危險(xiǎn)因素，影響著心、腦、腎等多個(gè)器官結(jié)構(gòu)及功能，是心腦血管死亡的主要原因之一。收縮壓(systolic blood pressure，SBP)每升高20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)每升高10 mmHg，心、腦血管病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)就倍增[1]。心臟和血管是高血壓主要損害的靶器官，長(zhǎng)期高血壓可引起左室心肌肥厚和擴(kuò)張，誘發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，導(dǎo)致靶器官缺血，最終可引起心力衰竭或主動(dòng)脈夾層等危急并發(fā)癥。

左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)是EH的常見并發(fā)癥，是由于長(zhǎng)期高血壓引起了心肌細(xì)胞肥大及心肌纖維化。作為心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，LVH已被列為高血壓防治指南中靶器官損害的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)[1-2]。生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白(growth stimulation expressed gene 2，ST2)屬于白介素-1受體家族，主要有2種亞型：跨膜型ST2及可溶性ST2(soluble ST2，sST2)，在心臟和主動(dòng)脈中的血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞中均有表達(dá)?？缒ば蚐T2是白介素-33(interleukin 33，IL-33)的受體，IL-33是一種白介素-1樣細(xì)胞因子，由心臟成纖維細(xì)胞在細(xì)胞損傷情況下分泌。IL-33與跨膜型ST2結(jié)合可減少心肌纖維化、心肌細(xì)胞肥大和凋亡，起到保護(hù)心臟的作用。但是在有心臟疾病的情況下sST2水平可升高，并且sST2作為一種誘騙受體與跨膜型ST2競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL-33，從而阻斷IL-33/ST2途徑的心臟保護(hù)作用[3]。

N末端B型利鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)是在心室壁張力增加的情況下，由心室肌細(xì)胞分泌的利鈉肽前體經(jīng)蛋白酶分解后產(chǎn)生的肽段，是反映左心收縮功能受損及心室容量負(fù)荷過重的重要指標(biāo)[4]。有研究顯示血清NT-proBNP水平可以作為高血壓患者治療后LVH是否逆轉(zhuǎn)的指標(biāo)[5]。

目前，關(guān)于sST2及NT-proBNP的研究多在冠心病、心力衰竭及心血管疾病預(yù)后等方面[6-8]，兩者是否參與EH患者左室病理性重構(gòu)的相關(guān)研究報(bào)道較少。本研究擬通過探討EH患者血清sST2及NT-proBNP水平與LVH關(guān)系，為EH LVH的診斷提供新的臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象選取2020年4月至2021年6月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的EH患者，其中男133例，女95例，選取同期健康體檢者107例作為對(duì)照組。EH組根據(jù)是否合并LVH進(jìn)一步分為L(zhǎng)VH組(76例)和非LVH組(152例)。LVH的診斷參照《2018年中國(guó)高血壓防治指南》及《高血壓合并左心室肥厚診治專家共識(shí)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，即LVH診斷標(biāo)準(zhǔn)為：左心室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index，LVMI)>115 g·m-2(男性)及LVMI>95 g·m-2(女性)。(1)入選標(biāo)準(zhǔn)：①EH診斷符合《2018年中國(guó)高血壓防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡為20～85歲。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓；②急性冠脈綜合征；③急慢性心力衰竭；④心肌炎；⑤自身免疫性疾??；⑥惡性腫瘤；⑦合并急慢性感染；⑧合并嚴(yán)重肝、腎功能不全。

1.2 臨床資料收集

1.2.1基本資料 詳細(xì)收集患者基本資料如年齡、性別、血壓水平、高血壓病程及用藥史，肝功能、腎功能、血脂、NT-proBNP水平等。

1.2.2血清sST2水平的檢測(cè) 所有入選患者均于入院后第2天清晨抽取空腹靜脈血3～5 mL置于肝素鋰管中，然后以3 000 r·min-1離心10 min，提取上層血清標(biāo)本，及時(shí)送至鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)實(shí)驗(yàn)室用ELISA法測(cè)定sST2水平。

1.2.3超聲心動(dòng)圖檢查 由鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟彩超室經(jīng)驗(yàn)豐富的同一名超聲醫(yī)生測(cè)量完成，測(cè)量指標(biāo)如下：左心房?jī)?nèi)徑(left atrial diameter，LAD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension，LVDd)、室間隔厚度(interventricular septal thickness，IVST)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、左心室質(zhì)量(left ventricular mass，LVM)及LVMI。計(jì)算公式如下：

S1= 0.005 7L+0.012 1m+0.088 2；

S2= 0.007 3L+0.012 7m-0.210 6；

mLVM= 0.8×1.04×[(LIVST+LPWT+LLVDd)3-

LLVDd3]+0.6；

I=mLVM/S。

S1為男性體表面積(m2)，S2為女性體表面積(m2)，L為身高(cm)，m為體質(zhì)量(kg2)，mLVM為左心室質(zhì)量(g)，LIVST為室間隔厚度(mm)，LPWT為室后壁厚度(mm)，LLVDd為左心室舒張末期內(nèi)徑(mm)，I為左心室質(zhì)量指數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 臨床基線資料的比較對(duì)照組、LVH組及非LVH組患者在性別、年齡、ALT、AST、LDL、HDL方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。LVH組及非LVH組患者在高血壓病程、用藥情況、BMI、左房?jī)?nèi)徑、左室內(nèi)徑方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。LVH組肌酐水平高于對(duì)照組，(P<0.05)，LVH組與非LVH組、非LVH組與對(duì)照組肌酐水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；LVH組及非LVH組在BMI、收縮壓、舒張壓、左房?jī)?nèi)徑、左室內(nèi)徑、LVMI方面均高于對(duì)照組(P<0.05)，LVH組收縮壓、舒張壓、LVMI、sST2、NT-proBNP水平高于非LVH組及對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 各組入院基線資料比較

2.2 sST2、NT-proBNP與LVMI相關(guān)性分析相關(guān)性分析顯示，EH組中sST2與LVMI為正相關(guān)(Pearson相關(guān)性分析，r=0.361，P<0.05)，NT-proBNP與LVMI呈正相關(guān)(Spearman秩相關(guān)分析，r=0.195，P<0.05)。

2.3 sST2和NT-proBNP預(yù)測(cè)EH患者發(fā)生LVH的ROC曲線用ROC曲線及曲線下面積(area under the curve，AUC)對(duì)血漿sST2及NT-proBNP診斷LVH患者的效能進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中sST2預(yù)測(cè)EH患者發(fā)生LVH的診斷臨界值為17.6 ng·L-1，ROC曲線下最大面積為0.731，95% CI為0.665～0.797(P<0.05)；NT-proBNP預(yù)測(cè)EH患者發(fā)生LVH的診斷臨界值為197.1 pg·L-1，ROC曲線下最大面積為0.618，95% CI為0.542～0.694(P<0.05)，sST2對(duì)LVH的診斷效能優(yōu)于NT-proBNP。見圖1。

圖1 sST2、NT-proBNP的ROC曲線

2.4 EH患者發(fā)生LVH相關(guān)危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析將單變量分析中篩選出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量收縮壓、舒張壓、sST2(二分類變量，sST2≥17.6 ng·L-1賦值為1 ，sST2<17.6 ng·L-1賦值為0)、NT-proBNP(二分類變量，NT-proBNP≥197.1 pg·L-1賦值為1，NT-proBNP<197.1 pg·L-1賦值為0)作為自變量，以EH患者有無(wú)合并LVH作為因變量，建立二元logistic回歸模型，結(jié)果顯示sST2≥17.6 ng·L-1、NT-proBNP≥197.1 pg·L-1是EH患者發(fā)生LVH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 logistic回歸分析HP患者發(fā)生LVH的危險(xiǎn)因素

3 討論

LVH是心肌細(xì)胞肥大、細(xì)胞外膠原基質(zhì)沉積增多引起心室壁增厚的心肌病變現(xiàn)象。高血壓患者中約有30%合并LVH，發(fā)生率與血壓水平呈正相關(guān)[9]。高血壓與LVH均是心腦血管疾病如冠心病、心力衰竭、腦梗死等的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7-10]。有研究顯示，高血壓合并LVH發(fā)生各類心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍[11]，冠狀動(dòng)脈缺血及心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加[12-13]。目前，診斷LVH的方法主要包括心電圖、超聲心動(dòng)圖及心臟核磁共振成像，其中心電圖診斷LVH的敏感性低，易受其他因素如肥胖、慢性阻塞性肺疾病等疾病影響，超聲心動(dòng)圖的檢查準(zhǔn)確度與操作者的經(jīng)驗(yàn)有關(guān)，心臟核磁共振成像檢查成本較高，故在臨床上尋找簡(jiǎn)單可行能夠預(yù)測(cè)、診斷LVH的指標(biāo)具有重要臨床意義。

ST2作為IL-1受體家族成員，在心肌缺血及機(jī)械牽張力作用下表達(dá)上調(diào)，通過IL-33/ST2信號(hào)通路發(fā)揮抗心肌細(xì)胞肥大及心肌纖維化等抑制心肌重構(gòu)作用[14-15]。sST2則作為誘騙受體存在，可阻斷IL-33/ST2系統(tǒng)信號(hào)傳導(dǎo)，由此認(rèn)為sST2與左室心肌重構(gòu)有關(guān)。有動(dòng)物研究顯示，IL-33可以拮抗血管緊張素Ⅱ和去氧腎上腺素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大，而sST2可以阻斷該作用；在橫向主動(dòng)脈縮窄引起左室肥厚的小鼠模型中，ST2-/-的小鼠發(fā)生左心室肥厚、心肌纖維化的概率較野生型更多，存活率更低[16]。邢瑞星等[17]發(fā)現(xiàn)，合并心肌肥厚的大鼠經(jīng)螺內(nèi)酯干預(yù)后，其心肌細(xì)胞直徑、心肌組織中sST2蛋白、ST2 mRNA表達(dá)均低于對(duì)照組，提示螺內(nèi)酯可能通過下調(diào)IL-33/ST2通路中sST2的表達(dá)，抑制心肌肥厚。本研究發(fā)現(xiàn)EH合并LVH組患者血清sST2水平高于非LVH組，ROC曲線分析結(jié)果提示sST2對(duì)EH患者是否發(fā)生LVH有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。Ojji等[18]的研究也發(fā)現(xiàn)，sST2可能作為EH患者合并向心性肥厚的鑒別指標(biāo)。在logistic回歸分析中發(fā)現(xiàn)，sST2對(duì)預(yù)測(cè)LVH貢獻(xiàn)最大，其次是NT-proBNP，提示sST2可能是LVH的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，這與國(guó)內(nèi)楊樹涵等[19]及王正輝[20]的研究結(jié)果一致。

NT-proBNP是由BNP前體經(jīng)蛋白酶分解后產(chǎn)生的無(wú)活性肽段，當(dāng)室壁壓力負(fù)荷增加時(shí)其水平明顯升高，臨床上多用于心力衰竭的鑒別診斷。國(guó)內(nèi)外多個(gè)研究探討了NT-proBNP與EH患者發(fā)生LVH的關(guān)系，但結(jié)果存在爭(zhēng)議。張娜等[21]研究了180例EH患者，發(fā)現(xiàn)LVH組的NT-proBNP顯著高于非LVH組及對(duì)照組，且LVH組患者血清NT-proBNP水平與LVMI呈正相關(guān)。Nishikimi等[22]的研究表明EH患者血清BNP水平在應(yīng)用降壓藥物治療后明顯降低，提示其可能作為治療后LVH是否逆轉(zhuǎn)的指標(biāo)。Olsen等[23]對(duì)945名高血壓患者隨訪55個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的心血管病危險(xiǎn)因素相比，NT-proBNP可顯著提高高血壓合并LVH患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力。但Ojji等[18]研究了133例高血壓患者后，未發(fā)現(xiàn)NT-proBNP水平與LVH相關(guān)。本研究顯示LVH組NT-proBNP水平高于非LVH組，將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的多個(gè)變量納入logistic回歸分析后，NT-proBNP是EH患者發(fā)生LVH的預(yù)測(cè)指標(biāo)，這可能與LVH患者心肌細(xì)胞外基質(zhì)過多、心肌間質(zhì)纖維化、心肌僵硬度增加引起早期舒張功能不全，導(dǎo)致NT-proBNP的釋放增加有關(guān)，在臨床工作中，通過檢測(cè) NT-proBNP有助于識(shí)別發(fā)生左室肥厚的EH患者，及時(shí)干預(yù)左室重構(gòu)，改善患者病情。

綜上所述，EH患者血清sST2及NT-proBNP水平與EH患者發(fā)生LVH相關(guān)，可能成為預(yù)測(cè)EH患者發(fā)生LVH的重要臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)。但本研究是單中心回顧性研究，樣本量較小，因此仍然需要將來(lái)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。