羅舉語，林艷，張占會(huì)，林舜娜 ，李冰肖

(1.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 a.神經(jīng)內(nèi)科；b.兒科， 廣東 廣州 510630；2.天河區(qū)婦幼保健院 兒科，廣東 廣州 510610)

Phelan-McDermid綜合征(PMS)也稱22q13.3缺失綜合征，是22號(hào)染色體長臂末端缺失導(dǎo)致的罕見遺傳性疾病，顯性遺傳，發(fā)病率無明顯性別差異[1]。PMS是神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，其臨床特征為新生兒肌張力低下、全面性發(fā)育遲緩、中重度的智力障礙嚴(yán)重的語言延遲或無語言、孤獨(dú)癥譜系障礙和輕微的面部畸形，其他特征包括肥大的手、發(fā)育不良的趾甲、淋巴水腫和疼痛感降低，部分患者還會(huì)出現(xiàn)斜視、聽力損傷、腎功能障礙、癲癇、蛛網(wǎng)膜囊腫等[2]。

PMS主要是由缺失區(qū)內(nèi)SHANK3功能喪失(或單倍體功能不全)或點(diǎn)突變引起[3-4]。引起PMS 的22q13.3缺失片段大小長短不一，短缺失可小于100 kb，最長可延伸至大于9 Mb[5]。染色體片段缺失包括簡單缺失、不平衡易位、環(huán)狀染色體形成或涉及其他22號(hào)染色體結(jié)構(gòu)重排等[6]。幾乎所有的缺失片段都涉及SHANK3基因[7]。SHANK3也被稱為ProSAP2，在大腦中的許多區(qū)域均有表達(dá)。SHANK3基因編碼谷氨酸能突觸后致密區(qū)的支架蛋白，該支架蛋白通過調(diào)節(jié)樹突的形成在突觸功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用[8]。

本例患兒染色體全基因組高通量測序結(jié)果顯示，染色體chr22:4 65194 80-51304 566上存在4.79 Mb的新發(fā)缺失突變，缺失區(qū)間包含了完整的SHANK3基因；臨床表現(xiàn)全面發(fā)育遲緩，語言發(fā)育落后，肌張力低下，耳大，大而肥的手，發(fā)育不良的趾甲，因此診斷為PMS，現(xiàn)將其診療過程和診斷依據(jù)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象患兒，女，2歲，因“全面性發(fā)育落后”從8月齡開始在暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院行康復(fù)訓(xùn)練1年余，仍存在肌張力低下，語言及運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，嚴(yán)重精神發(fā)育遲緩及孤獨(dú)癥樣表現(xiàn)。高度疑似遺傳性疾病。患兒父母對(duì)本研究內(nèi)容知情同意。本研究通過廣州市天河區(qū)婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 全基因組高通量測序抽取患兒及其父母外周靜脈血各2 mL，經(jīng)乙二胺四乙酸抗凝，送往北京智因東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心進(jìn)行家系3人全基因組測序。

1.3 文獻(xiàn)檢索以“Phelan-McDermid綜合征” “22q13.3缺失綜合征”“SHANK3基因”為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫檢索自建庫截至2021年12月于國內(nèi)發(fā)表的基因確診的病例報(bào)道；以“Phelan-McDermid syndrome”“22q13 deletion syndrome”“SHANK3gene”為關(guān)鍵詞，在PubMed檢索自建庫截至2021年12月于國外發(fā)表的文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料完整；(2)與SHANK3基因相關(guān)的PMS且經(jīng)基因診斷確診；(3)中國人。排除產(chǎn)前診斷為PMS的患者。系統(tǒng)總結(jié)所有檢索到的病例的臨床特點(diǎn)及其發(fā)病率。

2 結(jié)果

2.1 臨床發(fā)現(xiàn)患兒系第2胎第2產(chǎn)，足月剖宮產(chǎn)，出生體質(zhì)量3.75 kg，出生時(shí)無窒息史，父母非近親結(jié)婚，否認(rèn)遺傳病家族史。8月齡時(shí)因“肌張力低下，不會(huì)坐”就診，診斷為全面性發(fā)育遲緩。從9月齡開始在暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受神經(jīng)肌肉電刺激及運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練。1歲半時(shí)能獨(dú)坐及腹爬，2歲時(shí)會(huì)手膝爬，會(huì)扶站。雙手抓握力量弱，抓到玩具即刻丟掉，不會(huì)講話，理解差，目光對(duì)視差，無應(yīng)名反應(yīng)。有刻板行為，表現(xiàn)為拿到食物咬一口馬上丟掉，再撿起來咬一口再丟掉。2歲體格檢查：身高89.3 cm(第97百分位數(shù))，體質(zhì)量12.5 kg(第99百分位數(shù))，頭圍49.7 cm(第97百分位數(shù))，耳大，手足肥大，骶骨酒窩，見圖1。心、肺、腹部查體無異常，四肢肌張力降低，痛感下降，肌力4級(jí)，腱反射正常，病理反射未引出。

A.耳大、寬鼻梁；B.大而肥的手；C.發(fā)育不良的趾甲；D.骶骨酒窩

2.2 輔助檢查2歲齡時(shí)0～6歲小兒神經(jīng)心理發(fā)育評(píng)估結(jié)果：大運(yùn)動(dòng)9.5個(gè)月，精細(xì)動(dòng)作9個(gè)月，適應(yīng)能力8.5個(gè)月，語言8個(gè)月，社交行為9個(gè)月，發(fā)育商36分。頭顱MRI提示雙側(cè)半卵圓中心白質(zhì)發(fā)育較少。腦電圖、聽力腦干反應(yīng)結(jié)果均正常。胸部、髖關(guān)節(jié)、足部X檢查均未見異常。血常規(guī)、生化、電解質(zhì)、肝腎功能、25-羥基總維生素D、甲狀腺功能均正常。血尿遺傳代謝篩查未見異常。

2.3 全基因組高通量測序結(jié)果高通量測序檢測結(jié)果顯示患者存在拷貝數(shù)變異常，為新發(fā)雜合缺失；缺失在染色體上的位置為chr22:46 519 480-51 304 566，大小為4.79 Mb，見圖2。未發(fā)現(xiàn)患兒父母有該缺失變異。患兒缺失片段內(nèi)包含TYMP、CELSR1、SBF1、ARSA、TUBGCP6、MLC1、TRMU、SCO2、ALG12、SHANK3、CHKB基因。

圖2 先證者(女，患兒)在chr22染色體拷貝數(shù)分布圖

2.4 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)結(jié)果以“Phelan-McDermid綜合征”“22q13.3缺失綜合征”和“SHANK3基因”為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫檢索到6例中國患者；以“Phelan-McDermid syndrome”“22q13 deletion syndrome”“SHANK3 gene”為檢索詞，檢索到34例中國患者，共涉及國內(nèi)外文獻(xiàn)9篇[9-17]，加上本例患兒共41例PMS患者。PMS患兒發(fā)育、行為特征見表1；PMS患兒畸形特征見表2；PMS患兒基因變異特點(diǎn)見表3。

表1 PMS患兒發(fā)育、行為特征

表2 PMS患者畸形特征

表3 患兒基因變異特點(diǎn)

表3(續(xù))

3 討論

1985年，Watt等[18]首次報(bào)道了1名14歲PMS男患兒，其臨床表現(xiàn)為語言缺失、輕微畸形特征，嚴(yán)重智力殘疾，被認(rèn)為是母源22號(hào)染色體臂間倒位使得減數(shù)分裂重組，導(dǎo)致22q12至22q末端缺失。PMS又被稱為22q13.3缺失綜合征，因?yàn)榇蠖鄶?shù)PMS病例主要是由22q13.3缺失引起，但也有許多基因缺失，其中，SHANK3基因與PMS神經(jīng)學(xué)特征關(guān)系最為密切。SHANK3單倍劑量不足是導(dǎo)致PMS的主要原因[3,9-10,19]，即22q13.3區(qū)域的缺失導(dǎo)致PMS患者的每個(gè)細(xì)胞SHANK只有1個(gè)拷貝數(shù)，而不是正常的2個(gè)拷貝數(shù)[20]。PMS臨床表現(xiàn)廣泛，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)包括發(fā)育遲緩、智力障礙、言語缺失或發(fā)育落后、癲癇、皮膚過熱或變紅、出汗減少、對(duì)觸摸過度敏感、痛覺減退、蛛網(wǎng)膜囊腫、低肌張力減退、步態(tài)異常、孤獨(dú)癥譜系障礙、睡眠障礙、發(fā)育倒退等；畸形特征主要有小頭癥(頭小畸形)、巨頭癥、稀疏眉毛、長睫毛、眼距過寬、寬鼻梁、蒜頭鼻、耳畸形(耳大)等；其他表現(xiàn)為胃食管反流、腹瀉或便秘、生殖器異常、濕疹、免疫缺陷、反復(fù)上呼吸道感染、聽力損失、先天性心臟缺陷、腎功能障礙、哮喘等[21]。本研究患兒染色體chr22:46 519 480-51 304 566上存在4.79 Mb的新發(fā)缺失突變，缺失區(qū)間包含完整的SHANK3基因及其他11個(gè)致病基因，其中SHANK3關(guān)聯(lián)PMS和精神分裂癥15型，SCO2基因關(guān)聯(lián)近視6型，CELSR1基因關(guān)聯(lián)淋巴管畸形9型，這3個(gè)關(guān)聯(lián)疾病均是常染色體顯性遺傳。本例患兒具有典型PMS的臨床表現(xiàn)，如發(fā)育遲緩、智力障礙、語言缺乏、肌張力降低、輕微面部畸形特征(耳大，長睫毛、寬鼻梁)、痛覺減退、孤獨(dú)癥樣行為、大而肥的手、發(fā)育異常的趾甲、骶骨酒窩、身材高大和痛覺減退，但患兒無妄想、幻覺，近視，淋巴水腫的臨床表現(xiàn)，因此排除精神分裂癥15型、近視6型和淋巴管畸形9型。綜上所述，結(jié)合臨床表現(xiàn)及分子遺傳學(xué)檢測結(jié)果，該患兒可確診為PMS。

基因型與表型研究表明，染色體片段缺失的大小與臨床表現(xiàn)多樣性和/或嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[5,22-25]，如與新生兒低肌張力[25]、發(fā)育遲緩[26]、畸形特征[25]、言語能力[5]、孤獨(dú)癥相關(guān)的社交障礙[2]以及其他臨床表現(xiàn)[2]。此外，末端缺失較小的患者可能比缺失較大的患者發(fā)育更好[27]。有研究還表明，缺失所包含的額外基因也有助于表型表達(dá)[27]。但是，不同文獻(xiàn)之間基因型與表型研究結(jié)果仍未達(dá)成共識(shí)[4,22,28-29]。近年來，隨著大規(guī)模的測序技術(shù)的發(fā)展及應(yīng)用，SHANK3基因點(diǎn)突變引起的PMS患者不斷被檢測出來，有研究發(fā)現(xiàn)[4]，由點(diǎn)突變引起的SHANK3單倍劑量不足以導(dǎo)致一系列與PMS相關(guān)的癥狀，且與片段缺失的患兒相比，點(diǎn)突變患兒言語障礙和運(yùn)動(dòng)障礙更輕，提示其他基因缺失也參與了PMS的病因?qū)W。

目前，PMS的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未完全建立，主要基于典型臨床表現(xiàn)和分子遺傳學(xué)檢測[30]。分子遺傳學(xué)檢測主要包括染色體微陣列、單基因檢測、全基因組高通量測序等。本例患兒出生時(shí)體質(zhì)量、身長、頭圍均正常，生長速度高于平均水平。2歲時(shí)身長、體質(zhì)量、頭圍均超過同性別同年齡兒童95百分位數(shù)。嬰兒期存在肌張力及肌力低下，運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，語言理解及表達(dá)障礙，刻板行為及輕微面部畸形。由于出生時(shí)無窒息史，無顱內(nèi)感染史，頭顱MRI僅表現(xiàn)為腦白質(zhì)髓鞘發(fā)育延遲，腦電圖及遺傳代謝篩查均無異常。經(jīng)過 1 a多康復(fù)訓(xùn)練，孩子運(yùn)動(dòng)發(fā)展非常緩慢，而認(rèn)知水平則停止在8月齡水平。而患者輕微的面部畸形極易被臨床醫(yī)生忽略。這說明PMS的臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，容易誤診為腦癱、精神發(fā)育遲緩、孤獨(dú)癥譜系障礙。因此，及時(shí)的分子遺傳學(xué)檢查對(duì)PMS確診非常重要。

本例患兒經(jīng)過康復(fù)訓(xùn)練后在2歲時(shí)復(fù)診時(shí)會(huì)扶站及移動(dòng)數(shù)步，肌張力降低，步態(tài)異常，會(huì)發(fā)“mama”音，肌力4級(jí)，但也有文獻(xiàn)報(bào)道，未經(jīng)任何康復(fù)訓(xùn)練的多數(shù)患兒在3歲以后也能獨(dú)立行走[9,31]。因此，PMS患者是否必須經(jīng)過康復(fù)訓(xùn)練才能獨(dú)立行走是一個(gè)值得商榷的問題。已有文獻(xiàn)報(bào)道，淋巴水腫只存在于大于10歲且缺失大于4.3 Mb的患者中，提示淋巴水腫可能與年齡相關(guān)[5]。本研究患兒缺失片段為4.79 Mb，目前尚無淋巴水腫的表現(xiàn)，但醫(yī)生一直警惕發(fā)生淋巴水腫的可能。缺失大于1.3 Mb的患者常伴有腎功能障礙[24]，UPK3A，ZBED4，CELSR1和FBLN1被認(rèn)為是導(dǎo)致腎臟異常的候選基因[29,31]。本研究該患兒雖然缺失片段也涉及CELSR1基因，但目前并未出現(xiàn)腎功能障礙。

綜上所述，本研究通過臨床表現(xiàn)和分子遺傳學(xué)的檢測確診了1例PMS患兒。雖然基因型與表型關(guān)聯(lián)研究結(jié)果不一致，但缺失的大小與臨床表現(xiàn)多樣性和/或嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，同時(shí)缺失片段中包含的其他基因缺失也參與PMS的病因?qū)W。