曹鄧晗，馮玉霞，王志宏

(鄭州市第一人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450000)

血尿酸是人體內(nèi)嘌呤核苷酸的分解代謝產(chǎn)物，嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少會導(dǎo)致高尿酸血癥發(fā)生。根據(jù)《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南(2019)》[1]，無論男性還是女性，非同日2次血尿酸水平超過420 μmol·L-1，稱之為高尿酸血癥。有研究認(rèn)為高尿酸血癥與2型糖尿病的發(fā)生獨立相關(guān)[2]。血尿酸水平的升高能夠?qū)е?型糖尿病、高血壓、冠心病等多種疾病的發(fā)生[3]。尿酸屬于嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，能夠增加 2型糖尿病的發(fā)病率。有研究認(rèn)為血尿酸水平能夠作為預(yù)測2型糖尿病危險因素的一個重要指標(biāo)，但同時也存在爭議[4]。目前高尿酸血癥已成為僅次于糖尿病的另一種嚴(yán)重的代謝性疾病，該病起病隱匿，與多種代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，受到學(xué)者們的廣泛關(guān)注。本研究通過對來院就診及體檢患者進行為期1 a的隊列研究，探討高尿酸血癥患者血尿酸水平與2型糖尿病發(fā)病的相關(guān)性，分析2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險增加時血尿酸水平的切點值，旨在為2型糖尿病的預(yù)防提供新的理論依據(jù)，以降低2型糖尿病發(fā)生率。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2020年9月至2021年5月于鄭州市第一人民醫(yī)院南院區(qū)體檢中心進行健康體檢及內(nèi)分泌科門診就診的156例患者，其中男100例，女56例，年齡(35.63±8.13)歲。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往無糖尿病病史，化驗空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)及口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)后2 h血糖均正常；②依從性好，并能完成隨訪；③符合《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南(2019)》[1]中關(guān)于高尿酸血癥的診斷。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎疾病等；②合并內(nèi)分泌系統(tǒng)或其他可能影響血尿酸水平的疾病，或近期使用影響尿酸代謝的藥物，如利尿劑、促血尿酸排泄藥物及抑制尿酸合成藥物等；③近期發(fā)生痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，存在炎癥、感染或其他可能導(dǎo)致感染的疾??；④血尿酸水平>680 μmol·L-1，或540 μmol·L-1<血尿酸水平≤680 μmol·L-1，給予生活方式干預(yù)3個月后復(fù)查血尿酸仍>540 μmol·L-1；⑤FBG≥6.1 mmol·L-1或OGTT后2 h血糖≥7.8 mmol·L-1或糖化血紅蛋白≥6.2%；⑥合并認(rèn)知障礙不能配合研究。2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)WHO(1999年)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨訪時首次出現(xiàn)典型糖尿病癥狀(煩渴多飲、多尿、多食、不明原因的體質(zhì)量下降)，伴隨機血糖≥11.1 mmol·L-1或FBG≥7.0 mmol·L-1或OGTT后2 h血糖≥11.1 mmol·L-1；無典型糖尿病癥狀者，需改日復(fù)查確認(rèn)。本研究經(jīng)鄭州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法記錄符合條件患者的性別、年齡等資料，測量收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)，記錄入組日期，并進行實驗室化驗，檢測項目包括血尿酸水平、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-pyruvic transaminase，GPT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、FBG、OGTT后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2 h PBG)等，所采集標(biāo)本送至鄭州市第一人民醫(yī)院南院區(qū)檢驗科化驗。所有符合條件者于入組后的第3、6、12個月各隨訪1次，檢測血糖并記錄，隨訪時具體血糖檢測條件及方法如下。(1)如FBG≥7.0 mmol·L-1，同時合并糖尿病典型癥狀，可確診2型糖尿??；如無糖尿病典型癥狀，次日復(fù)查FBG仍≥7.0 mmol·L-1，可確診2型糖尿??；如無糖尿病典型癥狀，次日復(fù)查FBG<7.0 mmol·L-1，2 h PBG≥11.1 mmol·L-1確診2型糖尿病，<11.1 mmol·L-1則繼續(xù)隨訪觀察，直至第12個月隨訪結(jié)束。(2)如6.1 mmol·L-1≤FBG<7.0 mmol·L-1，同時合并糖尿病典型癥狀，行OGTT試驗，2 h PBG≥11.1 mmol·L-1可確診2型糖尿病，<11.1 mmol·L-1繼續(xù)隨訪觀察，直至第12個月隨訪結(jié)束；如6.1 mmol·L-1≤FBG<7.0 mmol·L-1，無糖尿病典型癥狀，不同日2次行OGTT，2次2 h PBG均≥11.1 mmol·L-1即可確診2型糖尿病，<11.1 mmol·L-1繼續(xù)隨訪觀察，直至第12個月隨訪結(jié)束。(3)如FBG<6.1 mmol·L-1，繼續(xù)隨訪觀察直至第12個月隨訪結(jié)束。分組：按照血尿酸水平四分位數(shù)將研究對象分成4組，分別為Q1組<467 μmol·L-1，467 μmol·L-1≤Q2組≤492 μmol·L-1，492 μmol·L-1522 μmol·L-1。

2 結(jié)果

2.1 一般資料4組年齡、性別等一般資料及實驗室資料比較見表1。

表1 4組一般資料及生化指標(biāo)比較

2.2 不同血尿酸水平患者的2型糖尿病發(fā)病率156例觀察對象中，隨訪結(jié)束時有37例發(fā)生2型糖尿病，發(fā)病率為23.71%；其中男23例，女14例，發(fā)病率分別為14.74%、8.97%。4組2型糖尿病發(fā)病例數(shù)分別為5、4、13、15例，發(fā)病率分別為13.51%、10.81%、35.14%、40.54%，提示高水平血尿酸組2型糖尿病發(fā)病率高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=15.112，P=0.002)。

2.3 高尿酸血癥患者2型糖尿病發(fā)病的影響因素以是否發(fā)生2型糖尿病為因變量，以年齡、性別、血尿酸水平、高血壓、血脂異常、腎功能異常、肝功能異常、BMI異常為自變量進行單因素非條件logistic回歸分析。結(jié)果顯示，血尿酸水平、BMI異常、血脂異常為高尿酸血癥患者中2型糖尿病發(fā)病的危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 高尿酸血癥患者2型糖尿病發(fā)病影響因素的logistic回歸分析

2.4 不同血尿酸水平對2型糖尿病發(fā)生的非條件logistic回歸分析以是否發(fā)生2型糖尿病為因變量，以不同水平血尿酸的四分組為自變量，控制的混雜因素分別按照模型1、模型2、模型3、模型4中變量的順序先后納入回歸模型。結(jié)果顯示，以Q1為參照組，在模型1、3、4中，Q4是2型糖尿病發(fā)病的危險因素(P<0.05)；在模型3中，Q3、Q4是2型糖尿病的危險因素(P<0.05)。逐步納入新的混雜因素后，模型4中最高位Q4組P<0.05，其余3組P>0.05，提示高水平血尿酸是高尿酸血癥患者2型糖尿病發(fā)病的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 血尿酸水平與2型糖尿病發(fā)病的非條件logistic回歸分析

2.5 高尿酸血癥患者中血尿酸水平確診2型糖尿病的ROC曲線分析ROC曲線結(jié)果顯示，血尿酸水平切點為508.5 μmol·L-1，敏感度和特異度分別為58.1%和66.4%；當(dāng)血尿酸水平高于508.5 μmol·L-1時，高尿酸血癥患者發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險增加。見圖1。

圖1 血尿酸水平篩查2型糖尿病發(fā)生的ROC曲線

3 討論

血尿酸是人體嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，如空腹?fàn)顟B(tài)下非同日血尿酸鹽水平高于正常值可稱之為高尿酸血癥，提示機體內(nèi)尿酸的生成和(或)排泄出現(xiàn)了異常。越來越多研究表明，血尿酸與高血壓、血脂異常、心血管疾病等具有相關(guān)性[5-6]，是2型糖尿病發(fā)生的獨立危險因素，且血尿酸水平升高與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險增加相關(guān)[7]。而一項鹿特丹研究發(fā)現(xiàn)，較高水平的血尿酸與糖尿病前期發(fā)病相關(guān)，但血尿酸與糖尿病前期患者發(fā)生2型糖尿病之間無顯著相關(guān)性[8]。血尿酸水平與2型糖尿病的發(fā)病關(guān)系日益受到關(guān)注。

本研究對納入的156例高尿酸血癥患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與2型糖尿病的發(fā)生具有相關(guān)性，高尿酸血癥患者中2型糖尿病發(fā)病率占23.71%，且血尿酸水平越高2型糖尿病發(fā)生率越高，不同血尿酸組別2型糖尿病的發(fā)病率不同。logistic回歸分析顯示血脂異常、BMI值的升高均為2型糖尿病發(fā)病的影響因素，隨著尿酸水平升高，血脂水平也有升高趨勢，通過校正可能影響結(jié)果的混雜因素，發(fā)現(xiàn)高水平血尿酸是2型糖尿病發(fā)病的危險因素。有文獻(xiàn)報道，高尿酸血癥是2型糖尿病的誘發(fā)因素之一，且早于胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)生[9]，血尿酸水平高者糖尿病發(fā)病風(fēng)險高[10]，與本研究結(jié)果相似。研究表明，在無代謝綜合征且體質(zhì)量正常或偏瘦的人群中，高尿酸血癥為糖尿病發(fā)病的重要危險因素[11]。于同芳等[12]研究發(fā)現(xiàn)血尿酸水平與血糖相互影響，且血糖控制差會增加高尿酸血癥的發(fā)生風(fēng)險[13]。李華青等[14]研究認(rèn)為高尿酸血癥可能參與了早期糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。Keerman等[15]研究認(rèn)為盡管血清尿酸水平與糖尿病發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，但研究結(jié)果并未為二者之間的因果關(guān)系提供證據(jù)。一項前瞻性隊列研究認(rèn)為血尿酸水平與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險無相關(guān)性[16]。高尿酸血癥引起2型糖尿病發(fā)生的作用機制尚不完全清楚，研究認(rèn)為高血尿酸可能會增加與2型糖尿病發(fā)病密切相關(guān)的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激的風(fēng)險，尿酸過量會導(dǎo)致活性氧產(chǎn)生增加，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞損傷，胰島素合成減少及胰島素抵抗加重，受體的敏感性降低等，進一步促使血糖水平升高；高尿酸可降低一氧化氮的生物利用率，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，抑制一氧化氮分泌，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞失效和胰島素抵抗，誘導(dǎo)血管炎癥，增加糖尿病等代謝性疾病的發(fā)病風(fēng)險[17]。血尿酸可導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展，高尿酸血癥與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險之間的潛在生物學(xué)機制仍有待進一步研究；血尿酸水平與2型糖尿病發(fā)病之間的相關(guān)性以及是否能通過控制高尿酸水平來改善2型糖尿病的發(fā)病率尚需進一步探討。

本研究結(jié)果顯示，血尿酸水平不僅與2型糖尿病發(fā)生具有相關(guān)性，而且當(dāng)血尿酸水平高于508.5 μmol·L-1時，高尿酸血癥患者2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險增加。研究表明，在敏感性分析中，當(dāng)血尿酸水平大于6.8 mg·dL-1時，高尿酸血癥和糖尿病發(fā)病具有相關(guān)性，為預(yù)測糖尿病提供了前瞻性依據(jù)，有助于識別糖尿病高危人群，且認(rèn)為持續(xù)性高尿酸血癥的變化比單一基線血尿酸水平值更能反映糖尿病的風(fēng)險，但其相關(guān)性的生物學(xué)機制尚未完全明確[18]，與本研究理念相似。本研究通過對不同高尿酸水平患者進行分層以了解2型糖尿病的發(fā)病趨勢，同時對2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險增高時血尿酸切點值進行研究，使二者的相關(guān)性更為具體化，也有助于高尿酸血癥患者的臨床管理，增加患者的重視程度，降低糖尿病發(fā)病率。

本研究不足之處在于本研究樣本量偏小，隨訪周期短，可能對研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響；本研究未納入高尿酸血癥患者生活方式、家族史等因素對2型糖尿病發(fā)生的影響，也可能影響研究結(jié)果。尚需大樣本、多中心、周期長的前瞻性研究，以進一步探討二者的相關(guān)性。

綜上所述，本研究結(jié)果示高水平血尿酸是2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險因素之一，當(dāng)血尿酸水平高于508.5 μmol·L-1時，可能增加高尿酸血癥患者2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險，加強血尿酸水平監(jiān)測，積極降尿酸治療，及時監(jiān)測血糖，調(diào)整生活方式，有助于降低2型糖尿病發(fā)生率。